Bicalutamida - Bicalutamide

Bicalutamida

Datos clinicos
Pronunciación	La bicalutamida: • / b aɪ k ə l U t ə m aɪ d / • bye-kə- LOO -tə-MYDE
Nombres comerciales	Casodex, Calutex, otros
Otros nombres	ICI-176,334; ZD-176,334
AHFS / Drugs.com	Monografía
MedlinePlus	a697047
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administración	Oral
Clase de droga	Antiandrógeno no esteroideo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Bien absorbido; biodisponibilidad absoluta desconocida
Enlace proteico	Racemato : 96,1% ( R ) -Isómero : 99,6% (principalmente a albúmina )
Metabolismo	Hígado (extensamente): • Hidroxilación ( CYP3A4 ) • Glucuronidación ( UGT1A9 )
Metabolitos	• Glucurónido de bicalutamida • Hidroxibicalutamida • Hidroxibicalutamida gluc. (Todos inactivos)
Vida media de eliminación	Dosis única: 5,8 días Continua: 7 a 10 días
Excreción	Heces : 43% Orina : 34%
Identificadores
Nombre IUPAC ( RS ) - N - [4-ciano-3- (trifluorometil) fenil] -3 - [(4-fluorofenil) sulfonil] -2-hidroxi-2-metilpropanamida
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA	100.126.100
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 18 H 14 F 4 N 2 O 4 S
Masa molar	430,37  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Quiralidad	Mezcla racémica (de enantiómeros ( R ) y ( S ) )
Punto de fusion	191 a 193 ° C (376 a 379 ° F) (experimental)
Punto de ebullición	650 ° C (1,202 ° F) (previsto)
solubilidad en agua	0,005
Sonrisas CC (CS (= O) (= O) C1 = CC = C (C = C1) F) (C (= O) NC2 = CC (= C (C = C2) C # N) C (F) (F ) F) O
InChI EnChI = 1S / C18H14F4N2O4S / c1-17 (26,10-29 (27,28) 14-6-3-12 (19) 4-7-14) 16 (25) 24-13-5-2-11 ( 9-23) 15 (8-13) 18 (20,21) 22 / h2-8,26H, 10H2,1H3, (H, 24,25) Y Clave: LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N Y
(verificar)

La bicalutamida , vendida bajo la marca Casodex entre otros, es un medicamento antiandrógeno que se usa principalmente para tratar el cáncer de próstata . Se utiliza típicamente junto con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la extirpación quirúrgica de los testículos para tratar avanzado cáncer de próstata. En menor medida, se usa para el cáncer de próstata temprano en una dosis más alta como monoterapia (es decir, en hombres gonadalmente intactos sin castración). La bicalutamida también se usa para tratar el crecimiento excesivo del cabello en las mujeres, como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero , para tratar la pubertad temprana en los niños y para prevenir erecciones demasiado duraderas en los hombres. Se toma por vía oral .

Los efectos secundarios comunes en los hombres incluyen la ampliación del pecho , dolor en los senos , y los sofocos . Otros efectos secundarios en los hombres incluyen feminización y disfunción sexual . Algunos efectos secundarios como los cambios en los senos y la feminización son mínimos cuando se combinan con la castración. Si bien el medicamento parece producir pocos efectos secundarios en las mujeres, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no recomienda su uso en mujeres en este momento. El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. La bicalutamida provoca un aumento de las enzimas hepáticas en alrededor del 1% de las personas. En raras ocasiones, se ha asociado con casos de daño hepático , toxicidad pulmonar y sensibilidad a la luz . Aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos es pequeño, se recomienda la monitorización de la función hepática durante el tratamiento.

La bicalutamida es un miembro del grupo de medicamentos antiandrógenos no esteroides (NSAA). Actúa bloqueando el receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de las hormonas sexuales andrógenas testosterona y dihidrotestosterona (DHT). No reduce los niveles de andrógenos. El medicamento puede tener algunos efectos similares al estrógeno en los hombres cuando se usa como monoterapia debido al aumento de los niveles de estradiol . La bicalutamida se absorbe bien y su absorción no se ve afectada por los alimentos. La vida media de eliminación del medicamento es de alrededor de una semana. Se cree que atraviesa la barrera hematoencefálica y afecta tanto al cuerpo como al cerebro.

La bicalutamida fue patentada en 1982 y aprobada para uso médico en 1995. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . La bicalutamida está disponible como medicamento genérico . El medicamento se vende en más de 80 países, incluida la mayoría de los países desarrollados . Es el antiandrógeno más utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata y se ha recetado a millones de hombres con la enfermedad.

Usos médicos

La bicalutamida está aprobada y se utiliza principalmente en las siguientes indicaciones:

• Cáncer de próstata metastásico (mPC) en hombres en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o castración quirúrgica a 50 mg / día
• Cáncer de próstata localmente avanzado (LAPC) en hombres como monoterapia a 150 mg / día (no aprobado para este uso en los Estados Unidos )

En Japón , la bicalutamida se usa de manera única en una dosis de 80 mg / día tanto en combinación con la castración como como monoterapia en el tratamiento del cáncer de próstata.

La bicalutamida también se emplea para las siguientes indicaciones no aprobadas (no aprobadas):

• Para reducir los efectos del brote de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres.
• Afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos como acné , seborrea , crecimiento excesivo de cabello y pérdida de cabello en el cuero cabelludo en mujeres, así como niveles altos de testosterona debido al síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres, en dosis de 25 a 50 mg / día generalmente en combinación con una pastilla anticonceptiva
• Terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero en combinación con un estrógeno generalmente a 50 mg / día
• Pubertad precoz periférica en niños de 12,5 a 100 mg / día en combinación con un inhibidor de la aromatasa como anastrozol , especialmente para la pubertad precoz familiar limitada por varones (testotoxicosis)
• Erecciones demasiado duraderas en hombres de 50 mg por semana a 50 mg en días alternos

Se ha sugerido el medicamento, pero su eficacia es incierta en la siguiente indicación:

• Hipersexualidad y parafilias , particularmente en combinación con castración química.

Para obtener más información sobre estos usos, consulte el artículo sobre usos médicos de la bicalutamida .

Formas disponibles

La bicalutamida está disponible para el tratamiento del cáncer de próstata en la mayoría de los países desarrollados, incluidos más de 80 países en todo el mundo. Está disponible en tabletas de 50 mg, 80 mg (en Japón) y 150 mg para administración oral . El medicamento está registrado para su uso como monoterapia de 150 mg / día para el tratamiento de LAPC en al menos 55 países, siendo los EE. UU. Una excepción notable donde está registrado solo para su uso en una dosis de 50 mg / día en combinación con la castración. . No se encuentran disponibles ni se utilizan otras formulaciones o vías de administración . Todas las formulaciones de bicalutamida están específicamente indicadas para el tratamiento del cáncer de próstata solo o en combinación con la castración quirúrgica o con medicamentos. Una formulación combinada de bicalutamida y el agonista de GnRH goserelina en la que la goserelina se proporciona como un implante subcutáneo para inyección y la bicalutamida se incluye en forma de comprimidos de 50 mg para ingestión oral se comercializa en Australia y Nueva Zelanda con el nombre comercial ZolaCos CP (combinación Zoladex-Cosudex Paquete).

Contraindicaciones

La bicalutamida está en la categoría de embarazo X , o "contraindicada durante el embarazo", en los EE . UU. , Y la categoría de embarazo D , la segunda clasificación más restringida, en Australia. Como tal, está contraindicado en mujeres durante el embarazo, y se recomienda encarecidamente a las mujeres que son sexualmente activas y que pueden quedar embarazadas que tomen bicalutamida solo en combinación con un método anticonceptivo adecuado . Se desconoce si la bicalutamida se excreta en la leche materna , pero muchos fármacos se excretan en la leche materna y, por esta razón, tampoco se recomienda el tratamiento con bicalutamida durante la lactancia .

En individuos con insuficiencia hepática grave, aunque no leve a moderada , existe evidencia de que la eliminación de bicalutamida se ralentiza y, por lo tanto, se puede justificar la precaución en estos pacientes, ya que los niveles circulantes de bicalutamida pueden aumentar. En insuficiencia hepática grave, la semivida de eliminación del enantiómero activo ( R ) de bicalutamida aumenta aproximadamente 1,75 veces (aumento del 76%; semivida de eliminación de 5,9 y 10,4 días para pacientes normales y con insuficiencia, respectivamente). La vida media de eliminación de bicalutamida no se modifica en caso de insuficiencia renal .

Efectos secundarios

El perfil de efectos secundarios de la bicalutamida depende en gran medida del sexo; es decir, si la persona es hombre o mujer. En los hombres, debido a la privación de andrógenos , pueden ocurrir una variedad de efectos secundarios de diversa gravedad durante el tratamiento con bicalutamida, siendo los más comunes el dolor / sensibilidad en los senos y la ginecomastia ( desarrollo / agrandamiento de los senos ). La ginecomastia ocurre en hasta el 80% de los hombres tratados con bicalutamida en monoterapia, aunque es de gravedad leve a moderada en más del 90% de los hombres afectados. Además de los cambios en los senos, la feminización física y la desmasculinización en general, incluida la reducción del crecimiento del vello corporal , la disminución de la masa y la fuerza muscular , los cambios femeninos en la masa y distribución de la grasa , la reducción de la longitud del pene y la disminución del volumen de semen / eyaculación , pueden ocurrir en los hombres. Otros efectos secundarios que se han observado en hombres y que están relacionados de manera similar con la privación de andrógenos incluyen sofocos , disfunción sexual (p. Ej., Pérdida de la libido , disfunción eréctil ), depresión , fatiga , debilidad y anemia . Sin embargo, la mayoría de los hombres han conservado la función sexual con la monoterapia con bicalutamida. En las mujeres, debido a la mínima importancia biológica de los andrógenos en este sexo, los efectos secundarios de los antiandrógenos puros o AINE son pocos y se ha encontrado que la bicalutamida se tolera muy bien. Los efectos secundarios generales de la bicalutamida que pueden ocurrir en ambos sexos incluyen diarrea , estreñimiento , dolor abdominal , náuseas , piel seca , picazón y sarpullido . El fármaco se tolera bien en dosis más altas que la dosis de 50 mg / día, con efectos secundarios adicionales raros.

La monoterapia con bicalutamida se ha asociado con pruebas de función hepática anormales , como enzimas hepáticas elevadas, en el 3,4% de los hombres en comparación con el 1,9% de la atención estándar. Se han producido cambios hepáticos como aumentos marcados de las enzimas hepáticas o hepatitis que requirieron la interrupción de la bicalutamida en aproximadamente el 0,3 al 1% de los hombres en los ensayos clínicos. Se recomienda la monitorización de la función hepática durante el tratamiento, especialmente en los primeros meses. En hombres de edad avanzada con cáncer de próstata, la monoterapia con bicalutamida se ha asociado con un aumento de la mortalidad por cáncer no prostático , en parte debido a un aumento en la tasa de insuficiencia cardíaca. Se cree que estos efectos relacionados con la mortalidad son una consecuencia de la privación de andrógenos, más que una toxicidad específica relacionada con el fármaco de la bicalutamida.

Hay 10 informes de casos publicados de toxicidad hepática asociada con bicalutamida a partir de 2021. Se produjo la muerte en 2 de estos casos. Los síntomas que pueden indicar disfunción hepática incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia , síntomas "parecidos a la gripe" , orina oscura e ictericia . También hay informes de casos publicados de neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar eosinofílica asociada con bicalutamida. La neumonitis intersticial puede progresar potencialmente a fibrosis pulmonar y puede ser fatal. Los síntomas que pueden indicar disfunción pulmonar incluyen disnea (dificultad para respirar o falta de aliento), tos y faringitis ( inflamación de la faringe que provoca dolor de garganta ). Se dice que tanto la hepatotoxicidad como la neumonitis intersticial son eventos extremadamente raros con bicalutamida. Se han notificado algunos casos de fotosensibilidad con bicalutamida. También se han notificado con poca frecuencia reacciones de hipersensibilidad ( alergia a fármacos ) como angioedema y urticaria en asociación con bicalutamida. Debido a que es un antiandrógeno, la bicalutamida tiene un riesgo teórico de defectos de nacimiento como genitales ambiguos y feminización del cerebro en fetos masculinos .

Comparación

El perfil de efectos secundarios de bicalutamida en hombres y mujeres difiere del de otros antiandrógenos y se considera favorable en comparación. En relación con los análogos de GnRH y el antiandrógeno esteroide (SAA) acetato de ciproterona (CPA), la monoterapia con bicalutamida tiene una incidencia y gravedad mucho menor de sofocos y disfunción sexual. Además, a diferencia de los análogos de GnRH y CPA , la monoterapia con bicalutamida no se asocia con una disminución de la densidad mineral ósea ni con osteoporosis . Por el contrario, la monoterapia con bicalutamida se asocia con tasas mucho más altas de sensibilidad mamaria, ginecomastia y feminización en los hombres que los análogos de GnRH y CPA . Sin embargo, la ginecomastia con bicalutamida rara vez es grave y las tasas de interrupción debido a este efecto secundario son bastante bajas. Estas diferencias en los efectos secundarios entre la monoterapia con bicalutamida, los análogos de GnRH y el CPA se atribuyen al hecho de que mientras que los análogos de GnRH y el CPA suprimen la producción de estrógenos, la monoterapia con bicalutamida no reduce los niveles de estrógeno y, de hecho, los aumenta.

La bicalutamida no comparte el riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos como depresión y fatiga , así como efectos secundarios cardiovasculares como cambios en la coagulación , coágulos sanguíneos , retención de líquidos , miocardiopatía isquémica y cambios adversos en los lípidos séricos con los que se ha asociado el CPA . Tiene un riesgo mucho menor de hepatotoxicidad que la flutamida y el CPA y de neumonitis intersticial que la nilutamida . El medicamento tampoco comparte los riesgos únicos de diarrea con flutamida y náuseas, vómitos, alteraciones visuales e intolerancia al alcohol con nilutamida. A diferencia de la enzalutamida , la bicalutamida no se asocia con convulsiones o efectos secundarios centrales relacionados como ansiedad e insomnio . Sin embargo, aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos con bicalutamida es bajo, la enzalutamida se diferencia de la bicalutamida en que no tiene riesgo conocido de aumento de las enzimas hepáticas o hepatotoxicidad. A diferencia de la espironolactona SAA , la bicalutamida no tiene efectos antimineralocorticoides y, por lo tanto, no se asocia con hiperpotasemia , frecuencia urinaria , deshidratación , hipotensión u otros efectos secundarios relacionados. En las mujeres, a diferencia de la CPA y la espironolactona, la bicalutamida no produce irregularidades menstruales ni amenorrea y no interfiere con la ovulación o la fertilidad .

Sobredosis

No se ha establecido una dosis oral única de bicalutamida en humanos que produzca síntomas de sobredosis o que se considere potencialmente mortal. Las dosis de hasta 600 mg / día han sido bien toleradas en los ensayos clínicos, y es notable que existe una saturación de absorción con bicalutamida tal que los niveles circulantes de su enantiómero activo ( R ) no aumentan más por encima de una dosis de 300 mg / día. mg / día. Se considera poco probable que una sobredosis sea potencialmente mortal con bicalutamida u otros AINE de primera generación (es decir, flutamida y nilutamida). Una sobredosis masiva de nilutamida (13 gramos, o 43 veces la dosis clínica máxima normal de 300 mg / día) en un hombre de 79 años transcurrió sin incidentes y no produjo signos clínicos, síntomas ni toxicidad. No existe un antídoto específico para la sobredosis de bicalutamida o NSAA , y el tratamiento debe basarse en los síntomas, si los hay.

Interacciones

La bicalutamida es metabolizada casi exclusivamente por CYP3A4 . Como tal, sus niveles en el cuerpo pueden verse alterados por inhibidores e inductores de CYP3A4. (Para obtener una lista de inhibidores e inductores de CYP3A4, consulte aquí .) Sin embargo, a pesar de que la bicalutamida es metabolizada por CYP3A4, no hay evidencia de interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando la bicalutamida a una dosis de 150 mg / día o menos es co -administrado con fármacos que inhiben o inducen la actividad enzimática del citocromo P450 .

Debido a que la bicalutamida circula en concentraciones relativamente altas y se une en gran medida a proteínas, tiene el potencial de desplazar a otros fármacos que se unen a proteínas como warfarina , fenitoína , teofilina y aspirina de las proteínas de unión al plasma . Esto, a su vez, podría dar como resultado un aumento de las concentraciones libres de dichos fármacos y un aumento de los efectos y / o efectos secundarios, lo que podría requerir ajustes de dosis. Se ha encontrado específicamente que la bicalutamida desplaza a los anticoagulantes cumarínicos como la warfarina de sus proteínas de unión al plasma (es decir, la albúmina ) in vitro , lo que puede dar lugar a un aumento del efecto anticoagulante y, por esta razón, se recomienda una estrecha monitorización del tiempo de protrombina y el ajuste de la dosis según sea necesario cuando se administra bicalutamida. se utiliza en combinación con estos fármacos. Sin embargo, a pesar de esto, no se encontró evidencia concluyente de una interacción entre bicalutamida y otros medicamentos en los ensayos clínicos de casi 3.000 pacientes.

Farmacología

Farmacodinamia

Actividad antiandrogénica

La bicalutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo altamente selectivo del AR ( IC ₅₀ = 159–243 nM), el principal objetivo biológico de las hormonas sexuales andrógenas testosterona y DHT y, por tanto, es un antiandrógeno . La actividad de la bicalutamida se encuentra en el isómero ( R ). Debido a su selectividad por el AR , bicalutamida no interactúa de manera importante con otros receptores de hormonas esteroides y, por lo tanto, no tiene actividad hormonal fuera del objetivo clínicamente relevante (p. Ej., Progestágeno , estrogénico , glucocorticoide , antimineralocorticoide ). Sin embargo, se ha informado que la bicalutamida tiene una afinidad débil por el receptor de progesterona (PR), donde es un antagonista, y por lo tanto podría tener alguna actividad antiprogestágena . La bicalutamida no inhibe la 5α-reductasa ni se sabe que inhiba otras enzimas involucradas en la esteroidogénesis androgénica (p. Ej., CYP17A1 ). Aunque no se une a los receptores de estrógeno (RE), la bicalutamida puede aumentar los niveles de estrógeno de manera secundaria al bloqueo de AR cuando se usa como monoterapia en los hombres y, por lo tanto, puede tener algunos efectos estrogénicos indirectos en los hombres. La bicalutamida no suprime ni inhibe la producción de andrógenos en el organismo (es decir, no actúa como antigonadotropina o inhibidor de la esteroidogénesis de andrógenos ni niveles de andrógenos inferiores) y, por lo tanto, media exclusivamente sus efectos antiandrogénicos al antagonizar el RA . Además del AR nuclear clásico , se evaluó la bicalutamida en los receptores de andrógenos de membrana (mAR) y se encontró que actúa como un potente antagonista de ZIP9 ( IC ₅₀ = 66,3 nM), mientras que no parece interactuar con GPRC6A .

La afinidad de la bicalutamida por el AR es relativamente baja, ya que es aproximadamente de 30 a 100 veces menor que la de la DHT , que es de 2,5 a 10 veces más potente que un agonista del AR como la testosterona en los bioensayos y es el principal ligando endógeno de la receptor en la glándula prostática . Sin embargo, las dosis clínicas típicas de bicalutamida dan como resultado niveles circulantes del fármaco que son miles de veces más altos que los de testosterona y DHT , lo que le permite evitar poderosamente que se unan al receptor y lo activen. Esto es especialmente cierto en el caso de la castración quirúrgica o médica, en la que los niveles de testosterona en la circulación se reducen aproximadamente en un 95% y los niveles de DHT en la glándula prostática se reducen entre un 50 y un 60% aproximadamente. En las mujeres, los niveles de testosterona son sustancialmente más bajos (de 20 a 40 veces) que en los hombres, por lo que se necesitan dosis mucho más pequeñas de bicalutamida (p. Ej., 25 mg / día en los estudios de hirsutismo).

El bloqueo de la AR por bicalutamida en la glándula pituitaria y el hipotálamo da como resultado la prevención de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) en los hombres y la consiguiente desinhibición de la secreción de hormona luteinizante (LH) hipofisaria . Esto, a su vez, da como resultado un aumento en los niveles circulantes de LH y la activación de la producción gonadal de testosterona y, por extensión, la producción de estradiol . Se ha encontrado que los niveles de testosterona aumentan de 1,5 a 2 veces (aumento de 59 a 97%) y los niveles de estradiol de 1,5 a 2,5 veces (aumento de 65 a 146%) en hombres tratados con 150 mg / día de bicalutamida en monoterapia. Además de la testosterona y el estradiol, hay aumentos más pequeños en las concentraciones de DHT , globulina transportadora de hormonas sexuales y prolactina . Los niveles de estradiol con bicalutamida en monoterapia son similares a los del rango femenino premenopáusico bajo-normal , mientras que los niveles de testosterona generalmente permanecen en el rango alto del rango masculino normal. Las concentraciones de testosterona no suelen exceder el rango masculino normal debido a la retroalimentación negativa en el eje HPG por el aumento de las concentraciones de estradiol. La bicalutamida influye en el eje HPG y aumenta los niveles hormonales solo en hombres y no también en mujeres. Esto se debe a los niveles mucho más bajos de andrógenos en las mujeres y su falta de supresión basal del eje HPG en este sexo. Como lo demuestra su eficacia en el tratamiento del cáncer de próstata y otras afecciones dependientes de los andrógenos, las acciones antiandrogénicas de la bicalutamida superan considerablemente cualquier impacto de los niveles elevados de testosterona que produce. Sin embargo, los niveles elevados de estradiol no se oponen a la bicalutamida y son responsable de la ginecomastia y los efectos secundarios feminizantes que provoca en los hombres. Aunque la monoterapia con bicalutamida aumenta los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales en los hombres, esto no ocurrirá si la bicalutamida se combina con una antigonadotropina como un análogo de GnRH , estrógeno o progestágeno , ya que estos medicamentos mantienen una retroalimentación negativa en el eje HPG.

La monoterapia con NSAA , incluida la bicalutamida, muestra una serie de diferencias de tolerabilidad con respecto a los métodos de terapia de privación de andrógenos que incorporan la castración quirúrgica o médica. Por ejemplo, las tasas de sofocos, depresión, fatiga y disfunción sexual son mucho más altas con los análogos de GnRH que con la monoterapia con NSAA . Se cree que esto se debe a que los análogos de GnRH suprimen la producción de estrógenos además de la producción de andrógenos, lo que resulta en una deficiencia de estrógenos . Por el contrario, la monoterapia con NSAA no disminuye los niveles de estrógeno y de hecho los aumenta, lo que resulta en un exceso de estrógenos que compensa la deficiencia de andrógenos y permite la preservación del estado de ánimo, la energía y la función sexual. También pueden estar involucrados los neuroesteroides que se producen a partir de testosterona como el 3α-androstanodiol y el 3β-androstanodiol , que son agonistas de ERβ y el primero es un potente modulador alostérico positivo para el receptor GABA _A. En el caso específico de la disfunción sexual, una posibilidad adicional de la diferencia es que sin la supresión concomitante de la producción de andrógenos, el bloqueo del AR por la bicalutamida en el cerebro es incompleto e insuficiente para influir de manera notable en la función sexual.

En circunstancias normales, la bicalutamida no tiene capacidad para activar la RA . Sin embargo, en el cáncer de próstata, las mutaciones y la sobreexpresión del AR pueden acumularse en las células de la glándula prostática que pueden convertir bicalutamida de un antagonista del AR en un agonista . Esto puede resultar en una estimulación paradójica del crecimiento del cáncer de próstata con bicalutamida y es responsable del fenómeno del síndrome de abstinencia de antiandrógenos , donde la interrupción del antiandrógeno paradójicamente ralentiza la tasa de crecimiento del cáncer de próstata.

En las mujeres transgénero, el desarrollo de los senos es un efecto deseado del tratamiento con antiandrógenos o estrógenos. Se cree que el desarrollo mamario y la ginecomastia inducida por bicalutamida están mediados por una mayor activación del RE secundario al bloqueo del AR (que da como resultado la desinhibición del RE en el tejido mamario) y niveles aumentados de estradiol. Además del depósito de grasa , el crecimiento del tejido conectivo y el desarrollo de los conductos , se ha descubierto que la bicalutamida produce un desarrollo lobuloalveolar moderado de las mamas. Sin embargo, la maduración lobuloalveolar completa necesaria para la lactancia y la lactancia materna no se producirá sin el tratamiento con progestágenos.

Monoterapia con bicalutamida parece tener un efecto mínimo sobre testicular espermatogénesis , testicular ultraestructura , y ciertos aspectos de la fertilidad masculina . Esto parece deberse a que los niveles de testosterona en los testículos (donde se produce aproximadamente el 95% de la testosterona en los hombres) son extremadamente altos (hasta 200 veces más altos que los niveles circulantes) y solo una pequeña fracción (menos del 10%) de los niveles normales. Los niveles de testosterona en los testículos son realmente necesarios para mantener la espermatogénesis. Como resultado, la bicalutamida parece no ser capaz de competir con la testosterona en esta única parte del cuerpo en un grado suficiente como para interferir considerablemente con la señalización y función de los andrógenos. Sin embargo, si bien la bicalutamida no parece ser capaz de influir negativamente en la espermatogénesis testicular, puede interferir con la maduración y el transporte de espermatozoides dependientes de AR fuera de los testículos en los epidídimos y conductos deferentes donde los niveles de andrógenos son mucho más bajos y, por lo tanto, aún pueden para perjudicar la fertilidad masculina. Además, la combinación de bicalutamida con otros medicamentos, como estrógenos, progestágenos y análogos de GnRH , puede comprometer la espermatogénesis debido a sus propios efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Estos medicamentos pueden suprimir fuertemente la producción de andrógenos gonadales, lo que puede alterar o abolir gravemente la espermatogénesis testicular, y los estrógenos también parecen tener efectos citotóxicos directos y potencialmente duraderos en los testículos a concentraciones suficientemente altas.

Otras actividades

Se ha encontrado que la bicalutamida actúa como inhibidor o inductor de ciertas enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 en investigaciones preclínicas , pero no se ha encontrado evidencia de esto en humanos tratados con hasta 150 mg / día. También se ha identificado in vitro como un fuerte inhibidor de CYP27A1 (colesterol 27-hidroxilasa) y como un inhibidor de CYP46A1 (colesterol 24-hidroxilasa), pero esto aún no se ha evaluado o confirmado in vivo o en humanos y su importancia clínica. permanece desconocido. Se ha descubierto que la bicalutamida es un inhibidor de la glicoproteína P (ABCB1). Al igual que otros de primera generación NSAAs y Enzalutamida , se ha encontrado para actuar como un débil inhibidor no competitivo de GABA _A receptor mediada por corrientes in vitro ( IC ₅₀ = 5,2 m). Sin embargo, a diferencia de la enzalutamida, no se ha encontrado que la bicalutamida esté asociada con convulsiones u otros efectos centrales adversos relacionados , por lo que la relevancia clínica de este hallazgo es incierta.

Farmacocinética

Aunque se desconoce su biodisponibilidad absoluta en humanos, se sabe que la bicalutamida se absorbe bien y en forma extensa . Su absorción no se ve afectada por los alimentos . La absorción de bicalutamida es lineal a dosis de hasta 150 mg / día y es saturable a dosis superiores a esta, sin que se produzcan más aumentos en los niveles en estado estacionario de bicalutamida a dosis superiores a 300 mg / día. Mientras que la absorción de ( R ) -bicalutamida es lenta, con niveles máximos de 31 a 39 horas después de una dosis, la ( S ) -bicalutamida se absorbe mucho más rápidamente. Las concentraciones en estado estacionario del fármaco se alcanzan después de 4 a 12 semanas de tratamiento independientemente de la dosis, con una acumulación progresiva de 10 a 20 veces en los niveles de ( R ) -bicalutamida. El largo tiempo hasta los niveles de estado estacionario es el resultado de la muy larga vida media de eliminación de bicalutamida .

La distribución tisular de bicalutamida no está bien caracterizada. La cantidad de bicalutamida en el semen que potencialmente podría transferirse a una pareja femenina durante las relaciones sexuales es baja y no se cree que sea importante. Sobre la base de estudios en animales con ratas y perros, se pensó que la bicalutamida no podía atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no podía ingresar al cerebro. Como tal, inicialmente se pensó que era un antiandrógeno selectivo periféricamente . Sin embargo, estudios clínicos posteriores encontraron que este no era también el caso de los humanos, lo que indica diferencias entre especies; bicalutamida atraviesa el cerebro humano y, de acuerdo con ello, produce efectos y efectos secundarios consistentes con la acción antiandrogénica central. La bicalutamida se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (96,1% para la bicalutamida racémica, 99,6% para la ( R ) -bicalutamida) y se une principalmente a la albúmina , con una unión insignificante a la SHBG y a la globulina transportadora de corticosteroides .

La bicalutamida se metaboliza en el hígado . La ( R ) -bicalutamida se metaboliza lenta y casi exclusivamente por hidroxilación por CYP3A4 en ( R ) -hidroxibicalutamida. Este metabolito luego es glucuronidado por UGT1A9 . A diferencia de la ( R ) -bicalutamida, la ( S ) -bicalutamida se metaboliza rápidamente y principalmente por glucuronidación (sin hidroxilación). Se sabe que ninguno de los metabolitos de bicalutamida es activo y los niveles de los metabolitos son bajos en plasma, donde predomina la biclautamida inalterada. Debido al metabolismo estereoselectivo de la bicalutamida, la ( R ) -bicalutamida tiene una vida media terminal mucho más larga que la ( S ) -bicalutamida y sus niveles son aproximadamente de 10 a 20 veces más altos en comparación con una dosis única y 100 veces más altos. en estado estacionario. La ( R ) -bicalutamida tiene una vida media de eliminación relativamente larga de 5,8 días con una dosis única y de 7 a 10 días después de la administración repetida.

La bicalutamida se elimina en proporciones similares en las heces (43%) y la orina (34%), mientras que sus metabolitos se eliminan aproximadamente por igual en la orina y la bilis . El fármaco se excreta en gran medida en forma no metabolizada, y tanto la bicalutamida como sus metabolitos se eliminan principalmente como conjugados de glucurónido . Los conjugados glucurónidos de bicalutamida y sus metabolitos se eliminan de la circulación rápidamente, a diferencia de la bicalutamida no conjugada.

La farmacocinética de bicalutamida no se ven afectados por el consumo de alimentos, de una persona de edad o peso corporal, insuficiencia renal , o de leve a moderada insuficiencia hepática . Sin embargo, los niveles de bicalutamida en el estado estacionario son más altos en los japoneses que en los blancos .

v t mi Metabolismo de bicalutamida en humanos Bicalutamida ( S ) -glucurónido de bicalutamida ( R ) -hidroxibicalutamida ( R ) -glucurónido de hidroxibicalutamida Glucuronidación a través de UGT1A9 Glucuronidación a través de UGT1A9 Hidroxilación vía CYP3A4 Este diagrama ilustra las principales vías metabólicas implicadas en el metabolismo de bicalutamida en humanos.

Química

La bicalutamida es una mezcla racémica que consta de proporciones iguales de enantiómeros ( R ) -bicalutamida ( dextrorrotatorio ) y ( S ) -bicalutamida ( levorrotatorio ). Su nombre sistemático ( IUPAC ) es ( RS ) - N - [4-ciano-3- (trifluorometil) fenil] -3 - [(4-fluorofenil) sulfonil] -2-hidroxi-2-metilpropanamida. El compuesto tiene una fórmula química de C ₁₈ H ₁₄ F ₄ N ₂ O ₄ S, un peso molecular de 430,373 g / mol, y es un polvo fino de color blanco a blanquecino.

La constante de disociación ácida (pKa ') de bicalutamida es aproximadamente 12. Es un compuesto altamente lipofílico ( log P = 2,92). A 37 ° C (98,6 ° F), o la temperatura normal del cuerpo humano , la bicalutamida es prácticamente insoluble en agua (4,6 mg / L), ácido (4,6 mg / L a pH 1) y álcali (3,7 mg / L a pH 8). ). En solventes orgánicos , es ligeramente soluble en cloroformo y etanol absoluto , escasamente soluble en metanol y libremente soluble en acetona y tetrahidrofurano .

La bicalutamida es un sintético y no esteroideo compuesto que se deriva de la flutamida . Es un compuesto bicíclico (tiene dos anillos ) y se puede clasificar como anilida ( N - fenil amida ) o anilina , una di aril propionamida y una toluidida y se le ha denominado de diversas formas .

Análogos

Los AINE de primera generación, que incluyen bicalutamida, flutamida y nilutamida, son todos derivados sintéticos de anilida no esteroideos y análogos estructurales entre sí. La bicalutamida es una diarilpropionamida, mientras que la flutamida es una monoarilpropionamida y la nilutamida es una hidantoína . La bicalutamida y la flutamida, aunque no la nilutamida, también se pueden clasificar como toluididas. Los tres compuestos comparten un resto común de 3 trifluorometil anilina . La bicalutamida es una modificación de flutamida en la que se ha añadido un resto 4- fluoro- fenil- sulfonilo y el grupo nitro en el anillo de fenilo original se ha reemplazado por un grupo ciano. La topilutamida , también conocida como fluridil, es otro AINE que está estrechamente relacionado estructuralmente con los AINE de primera generación , pero, a diferencia de ellos, no se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata y, en cambio, se utiliza exclusivamente como antiandrógeno tópico en el tratamiento. de patrón de caída del cabello.

La segunda generación NSAAs Enzalutamida y apalutamide se derivan de y son análogos de la primera generación NSAAs , mientras que otro de segunda generación NSAA , darolutamide , se dice que es estructuralmente distinto y no relacionado químicamente con los demás NSAAs . Enzalutamida es una modificación de bicalutamida en el que la vinculación entre anillos de la cadena ha sido alterado y se cicló en un 5,5-di metil -4- oxo -2- tioxo imidazolidina resto. En apalutamida, los grupos 5,5-dimetilo del anillo de imidazolidina de enzalutamida se ciclan para formar un anillo de ciclobutano accesorio y uno de sus anillos de fenilo se reemplaza por un anillo de piridina .

Los primeros andrógenos no esteroides, las arilpropionamidas, se descubrieron mediante la modificación estructural de bicalutamida. A diferencia de la bicalutamida (que es puramente antiandrogénica), estos compuestos muestran efectos androgénicos selectivos de tejidos y se clasificaron como moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM). Los SARM principales de esta serie incluían acetotiolutamida , enobosarm (ostarina; S-22) y andarina (acetamidoxolutamida o androxolutamida; S-4). Están muy cerca de la bicalutamida estructuralmente, con las diferencias clave siendo que la sulfona enlazadora de la bicalutamida ha sido reemplazada por un grupo éter o tioéter para conferir agonismo del AR y el átomo de 4-fluoro del anillo de fenilo pertinente ha sido sustituido por un acetamido o grupo ciano para eliminar la reactividad en la posición.

Se han desarrollado algunos derivados radiomarcados de bicalutamida para su uso potencial como radiotrazadores en imágenes médicas . Incluyen [ ¹⁸ F] bicalutamida, 4- [ ⁷⁶ Br] bromobicalutamida y [ ⁷⁶ Br] bromotiobicalutamida. Se encontró que los dos últimos tenían una afinidad sustancialmente aumentada por el AR en relación con la de la bicautamida. Sin embargo, ninguno de estos agentes se ha evaluado en humanos.

La 5 N- bicalutamida , o 5-azabicalutamida, es una modificación estructural menor de bicalutamida que actúa como un antagonista covalente reversible del AR y tiene una afinidad aproximadamente 150 veces mayor por el AR y una inhibición funcional aproximadamente 20 veces mayor del AR relativo. a bicalutamida. Se encuentra entre los antagonistas de AR más potentes que se han desarrollado y se está investigando para su uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos.

Síntesis

En la bibliografía se han publicado varias síntesis químicas de bicalutamida. El procedimiento de la primera síntesis publicada de bicalutamida se puede ver a continuación.

Síntesis de bicalutamida Cuando el material de partida es 4-ciano-3- (trifluorometil) anilina (también conocido como 4-amino-2- (trifluorometil) benzonitrilo), DMA es dimetilacetamida , y m CPBA es meta ácido cloroperoxibenzoico .

Historia

La bicalutamida, así como todos los demás NSAA comercializados en la actualidad, se derivaron de la modificación estructural de la flutamida, que a su vez se sintetizó originalmente como agente bacteriostático en 1967 en Schering Plough Corporation y, posteriormente y de forma fortuita, se descubrió que poseía actividad antiandrogénica. La bicalutamida fue descubierta por Tucker y sus colegas en Imperial Chemical Industries (ICI) en la década de 1980 y fue seleccionada para su desarrollo a partir de un grupo de más de 2.000 compuestos sintetizados. Se patentó por primera vez en 1982 y se informó por primera vez en la literatura científica en junio de 1987.

La bicalutamida se estudió por primera vez en un ensayo clínico de fase I en 1987 y los resultados del primer ensayo clínico de fase II en cáncer de próstata se publicaron en 1990. La división farmacéutica de ICI se dividió en una empresa independiente llamada Zeneca en 1993 y en abril y mayo de 1995, Zeneca (ahora AstraZeneca , después de fusionarse con Astra AB en 1999) comenzó la comercialización previa a la aprobación de bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata en los EE . UU . Se lanzó por primera vez en el Reino Unido en mayo de 1995 y posteriormente fue aprobado por la FDA de los EE. UU. El 4 de octubre de 1995, para el tratamiento del cáncer de próstata a una dosis de 50 mg / día en combinación con un análogo de GnRH .

Tras su introducción para su uso en combinación con un análogo de GnRH , la bicalutamida se desarrolló como monoterapia a una dosis de 150 mg / día para el tratamiento del cáncer de próstata y fue aprobada para esta indicación en Europa, Canadá y varios otros países. a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. Esta aplicación de bicalutamida también fue revisada por la FDA en los EE. UU. En 2002, pero finalmente no fue aprobada en este país. En Japón, la bicalutamida está autorizada a una dosis de 80 mg / día sola o en combinación con un análogo de GnRH para el cáncer de próstata. La dosis única de 80 mg de bicalutamida utilizada en Japón se seleccionó para su desarrollo en este país sobre la base de las diferencias farmacocinéticas observadas con bicalutamida en hombres japoneses.

Tras los resultados negativos de la monoterapia con bicalutamida para LPC en el ensayo EPC , se retiró la aprobación de bicalutamida para su uso específicamente en el tratamiento de LPC en varios países, incluido el Reino Unido (en octubre o noviembre de 2003) y varios otros países europeos y Canadá ( en agosto de 2003). Además, EE. UU. Y Canadá recomendaron explícitamente no utilizar 150 mg / día de bicalutamida para esta indicación. El fármaco es eficaz, sigue estando aprobado y se sigue utilizando en el tratamiento de LAPC y mPC , por otro lado.

La protección de patente de bicalutamida expiró en los EE. UU. En marzo de 2009 y, posteriormente, el medicamento ha estado disponible como genérico, a un costo muy reducido.

La bicalutamida fue el cuarto antiandrógeno (y el tercer NSAA ) que se introdujo para el tratamiento del cáncer de próstata, después de la SAA CPA en 1973 y los NSAA flutamida en 1983 (1989 en los EE . UU. ) Y nilutamida en 1989 (1996 en los EE . UU .). Le siguieron el acetato de abiraterona en 2011, la enzalutamida en 2012, la apalutamida en 2018 y la darolutamida en 2019, y también pueden ser seguidos por fármacos en desarrollo como la proxalutamida y el seviteronel .

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Bicalutamida es el nombre genérico del medicamento en inglés y francés y su INN , USAN , USP , BAN , DCF , AAN y JAN . También se conoce como bicalutamidum en latín , bicalutamida en español y portugués , bicalutamid en alemán y bikalutamid en ruso y otros idiomas eslavos . El prefijo "bica-" corresponde al hecho de que la bicalutamida es un compuesto bicíclico , mientras que el sufijo "-lutamida" es el sufijo estándar para los NSAA . La bicalutamida también se conoce por su antiguo nombre de código de desarrollo ICI -176,334.

Nombres de marca

AstraZeneca comercializa bicalutamida en forma de tableta oral con las marcas Casodex, Cosudex, Calutide, Calumid y Kalumid en muchos países. También se comercializa bajo las marcas Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol y Ormandyl entre otras en varios países. El medicamento se vende bajo una gran cantidad de nombres comerciales genéricos como Apo-Bicalutamide, Bicalutamide Accord, Bicalutamide Actavis, Bicalutamide Bluefish, Bicalutamide Kabi, Bicalutamide Sandoz y Bicalutamide Teva también. AstraZeneca comercializa una formulación combinada de bicalutamida y goserelina en Australia y Nueva Zelanda con el nombre comercial ZolaCos-CP.

Costo y genéricos

La bicalutamida no tiene patente y está disponible como genérico. A diferencia de la bicalutamida, la nueva enzalutamida NSAA todavía está patentada y, por esta razón, es considerablemente más cara en comparación.

La protección por patente de los tres NSAA de primera generación ha expirado y tanto la flutamida como la bicalutamida están disponibles como genéricos de bajo costo . La nilutamida, por otro lado, siempre ha sido un mal tercer competidor de la flutamida y la bicalutamida y, en relación con este hecho, no se ha desarrollado como genérico y solo está disponible como marca Nilandron, al menos en los EE. UU.

La bicalutamida es considerablemente menos costosa que los análogos de GnRH , que, a pesar de que algunos han estado sin patente durante muchos años, se ha informado (en 2013) que cuestan típicamente entre 10.000 y 15.000 dólares EE.UU. por año (o alrededor de 1.000 dólares EE.UU. por mes) de tratamiento.

Ventas y uso

Las ventas de bicalutamida (como Casodex) en todo el mundo alcanzaron un máximo de 1.300 millones de dólares EE.UU. en 2007, y se ha descrito como un medicamento de "mil millones de dólares al año" antes de perder su protección de patente a partir de 2007. En 2014, a pesar de la introducción de acetato de abiraterona en 2011 y enzalutamida en 2012, la bicalutamida seguía siendo el fármaco más comúnmente recetado en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Además, a pesar de no tener patente, se decía que la bicalutamida todavía generaba unos cientos de millones de dólares en ventas por año para AstraZeneca. Las ventas mundiales totales de la marca Casodex fueron de aproximadamente US $ 13,4 mil millones a fines de 2018.

Entre enero de 2007 y diciembre de 2009 (un período de tres años), se dispensaron 1,232,143 recetas de bicalutamida en los EE . UU. , O alrededor de 400,000 recetas por año. Durante ese tiempo, la bicalutamida representó aproximadamente el 87,2% del mercado de NSAA , mientras que la flutamida representó el 10,5% y la nilutamida el 2,3%. Aproximadamente el 96% de las prescripciones de bicalutamida se escribieron para códigos de diagnóstico que indicaban claramente una neoplasia . Aproximadamente 1.200, o el 0,1% de las prescripciones de bicalutamida, se dispensaron a pacientes pediátricos (de 0 a 16 años de edad).

Regulación

La bicalutamida es un medicamento recetado . No es una sustancia específicamente controlada en ningún país y, por lo tanto, no es una droga ilegal . Sin embargo, la fabricación , venta , distribución y posesión de medicamentos recetados todavía están sujetos a regulaciones legales en todo el mundo.

Investigar

La bicalutamida se ha estudiado en combinación con los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida en el cáncer de próstata. También se ha estudiado en combinación con raloxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), para el tratamiento del cáncer de próstata. La bicalutamida se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado y metastásico AR- positivo ER / PR- negativo en mujeres en un estudio de fase II para esta indicación. La enzalutamida también se está investigando para este tipo de cáncer. La bicalutamida también se ha estudiado en un ensayo clínico de fase II para el cáncer de ovario en mujeres.

La bicalutamida se ha estudiado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en un ensayo de 24 semanas con 15 pacientes a una dosis de 50 mg / día. El volumen de la próstata disminuyó en un 26% en los pacientes que tomaban bicalutamida y la puntuación de los síntomas de irritación urinaria disminuyó significativamente. Por el contrario, los índices de flujo máximo de orina y los exámenes de flujo de presión urinaria no fueron significativamente diferentes entre bicalutamida y placebo. La disminución del volumen prostático lograda con bicalutamida fue comparable a la observada con el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida , que está aprobado para el tratamiento de la HPB. La sensibilidad de los senos (93%), la ginecomastia (54%) y la disfunción sexual (60%) se informaron como efectos secundarios de la bicalutamida en la dosis utilizada en el estudio, aunque no se produjeron interrupciones del tratamiento debido a efectos adversos y se mantuvo la función sexual. en el 75% de los pacientes.

En 2017, se completó en Italia un ensayo clínico de fase III de bicalutamida en combinación con un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol para el tratamiento del hirsutismo severo en mujeres con SOP, bajo la supervisión de la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA).

Se han sugerido antiandrógenos para el tratamiento de COVID-19 en hombres y, a partir de mayo de 2020, la bicalutamida en dosis altas se encuentra en un ensayo clínico de fase II con este fin.

Uso veterinario

La bicalutamida puede usarse para tratar el hiperandrogenismo y la hiperplasia prostática benigna asociada secundaria al hiperadrenocorticismo (causado por andrógenos suprarrenales excesivos) en hurones machos . Sin embargo, no se ha evaluado formalmente en estudios controlados para este propósito.

Ver también

• Comparación de bicalutamida con otros antiandrógenos

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• "Bicalutamida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.