Receptor de estrógeno - Estrogen receptor
receptor de estrógeno 1 (ER-alfa) | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | ESR1 | ||||||
Alt. simbolos | ER-α, NR3A1 | ||||||
Gen NCBI | 2099 | ||||||
HGNC | 3467 | ||||||
OMIM | 133430 | ||||||
PDB | 1AQUÍ | ||||||
RefSeq | NM_000125 | ||||||
UniProt | P03372 | ||||||
Otros datos | |||||||
Lugar | Chr. 6 q24-q27 | ||||||
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receptor de estrógeno 2 (ER-beta) | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | ESR2 | ||||||
Alt. simbolos | ER-β, NR3A2 | ||||||
Gen NCBI | 2100 | ||||||
HGNC | 3468 | ||||||
OMIM | 601663 | ||||||
PDB | 1QKM | ||||||
RefSeq | NM_001040275 | ||||||
UniProt | Q92731 | ||||||
Otros datos | |||||||
Lugar | Chr. 14 q21-q22 | ||||||
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Los receptores de estrógeno ( RE ) son un grupo de proteínas que se encuentran dentro de las células . Son receptores que son activados por la hormona estrógeno ( 17β-estradiol ). Existen dos clases de ER: receptores de estrógeno nucleares ( ERα y ERβ ), que son miembros de la familia de receptores nucleares de receptores intracelulares , y receptores de estrógenos de membrana (mER) ( GPER (GPR30), ER-X y G q -mER ) , que son en su mayoría receptores acoplados a proteína G . Este artículo se refiere al primero (ER).
Una vez activado por el estrógeno, el RE puede translocarse al núcleo y unirse al ADN para regular la actividad de diferentes genes (es decir, es un factor de transcripción que se une al ADN ). Sin embargo, también tiene funciones adicionales independientes de la unión al ADN.
Como receptores hormonales para los esteroides sexuales ( receptores de hormonas esteroides ), los RE, los receptores de andrógenos (AR) y los receptores de progesterona (PR) son importantes en la maduración sexual y la gestación .
Proteómica
Hay dos formas diferentes de receptor de estrógeno, generalmente denominadas α y β , cada una codificada por un gen separado ( ESR1 y ESR2 , respectivamente). Los receptores de estrógenos activados por hormonas forman dímeros y, dado que las dos formas se coexpresan en muchos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros ERα (αα) o ERβ (ββ) o heterodímeros ERαβ (αβ). Los receptores de estrógeno alfa y beta muestran una homología de secuencia global significativa, y ambos están compuestos por cinco dominios designados de A / B a F (enumerados desde el extremo N- al C-terminal; los números de secuencia de aminoácidos se refieren al ER humano).
El dominio A / B N-terminal es capaz de transactivar la transcripción génica en ausencia de ligando unido (p. Ej., La hormona estrógeno). Si bien esta región es capaz de activar la transcripción de genes sin ligando, esta activación es débil y más selectiva en comparación con la activación proporcionada por el dominio E. El dominio C, también conocido como dominio de unión al ADN , se une a los elementos de respuesta a los estrógenos en el ADN. El dominio D es una región de bisagra que conecta los dominios C y E. El dominio E contiene la cavidad de unión del ligando, así como los sitios de unión para las proteínas coactivadoras y correpresoras . El dominio E en presencia de ligando unido es capaz de activar la transcripción génica. La función del dominio F C-terminal no está del todo clara y es de longitud variable.
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Debido al empalme alternativo de ARN, se sabe que existen varias isoformas de ER. Se han identificado al menos tres isoformas ERα y cinco ERβ. Los subtipos de receptores de isoformas ERβ pueden transactivar la transcripción solo cuando se forma un heterodímero con el receptor ERβ1 funcional de 59 kDa. El receptor ERß3 se detectó en niveles elevados en los testículos. Las otras dos isoformas ERα son 36 y 46 kDa.
Solo en peces, pero no en humanos, se ha descrito un receptor ERγ.
Genética
En los seres humanos, las dos formas del receptor de estrógeno están codificadas por genes diferentes , ESR1 y ESR2 en el sexto y decimocuarto cromosoma (6q25.1 y 14q23.2), respectivamente.
Distribución
Ambos RE se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos, sin embargo, existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión:
- El ERα se encuentra en el endometrio , las células del cáncer de mama , las células del estroma ovárico y el hipotálamo . En los machos, la proteína ERα se encuentra en el epitelio de los conductos eferentes .
- La expresión de la proteína ERβ se ha documentado en células de la granulosa ovárica , riñón , cerebro , hueso , corazón , pulmones , mucosa intestinal , próstata y células endoteliales .
Se considera que los RE son receptores citoplasmáticos en su estado no ligado, pero la investigación de la visualización ha demostrado que solo una pequeña fracción de los RE reside en el citoplasma, con la mayoría de los RE constitutivamente en el núcleo. La transcripción primaria "ERα" da lugar a varias variantes empalmadas alternativamente de función desconocida.
Ligandos
Agonistas
- Estrógenos endógenos (p. Ej., Estradiol , estrona , estriol , estetrol )
- Estrógenos naturales (p. Ej., Estrógenos conjugados )
- Estrógenos sintéticos (p. Ej., Etinilestradiol , dietilestilbestrol )
Mixto (modo de acción agonista y antagonista)
- Fitoestrógenos (p. Ej., Coumestrol , daidzeína , genisteína , miroestrol )
- Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (p. Ej., Tamoxifeno , clomifeno , raloxifeno )
Antagonistas
- Antiestrógenos (p. Ej., Fulvestrant , ICI-164384 , etamoxitriphetol )
Afinidades
Ligando | Otros nombres | Afinidades de unión relativas (RBA,%) a | Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una | Acción | ||
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ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
Estradiol | E2; 17β-estradiol | 100 | 100 | 0,115 (0,04-0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Estrógeno |
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3-1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Estrógeno |
Estriol | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63-0,7) | Estrógeno |
Estetrol | E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 | 4.0 | 3,0 | 4.9 | 19 | Estrógeno |
Alfatradiol | 17α-estradiol | 20,5 (7–80,1) | 8.195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43-1,2 | Metabolito |
16-Epiestriol | 16β-hidroxi-17β-estradiol | 7.795 (4.94–63) | 50 | ? | ? | Metabolito |
17-Epiestriol | 16α-hidroxi-17α-estradiol | 55,45 (29-103) | 79–80 | ? | ? | Metabolito |
16,17-Epiestriol | 16β-hidroxi-17α-estradiol | 1.0 | 13 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestradiol | 2-OH-E2 | 22 (7-81) | 11–35 | 2.5 | 1.3 | Metabolito |
2-metoxiestradiol | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestradiol | 4-OH-E2 | 13 (8–70) | 7-56 | 1.0 | 1,9 | Metabolito |
4-metoxiestradiol | 4-MeO-E2 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestrona | 2-OH-E1 | 2.0–4.0 | 0,2-0,4 | ? | ? | Metabolito |
2-metoxiestrona | 2-MeO-E1 | <0,001– <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestrona | 4-OH-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestrona | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
16α-hidroxiestrona | 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol | 2.0–6.5 | 35 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestriol | 2-OH-E3 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestriol | 4-MeO-E3 | 1.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estradiol | E2S; 3-sulfato de estradiol | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
Disulfato de estradiol | 3,17β-disulfato de estradiol | 0,0004 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | <1 | <1 | > 10 | > 10 | Metabolito |
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | ? | ? | ? | Estrógeno |
17β-benzoato de estradiol | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Estrógeno |
Éter metílico de estrona | Estrona 3-metil éter | 0,145 | ? | ? | ? | Estrógeno |
ent -Estradiol | 1-estradiol | 1,31-12,34 | 9.44–80.07 | ? | ? | Estrógeno |
Equilin | 7-deshidroestrona | 13 (4,0-28,9) | 13.0–49 | 0,79 | 0,36 | Estrógeno |
Equilenin | 6,8-Didehidroestrona | 2.0-15 | 7.0-20 | 0,64 | 0,62 | Estrógeno |
17β-dihidroequilina | 7-deshidro-17β-estradiol | 7,9-113 | 7,9-108 | 0,09 | 0,17 | Estrógeno |
17α-dihidroequilina | 7-deshidro-17α-estradiol | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Estrógeno |
17β-dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17β-estradiol | 35–68 | 90-100 | 0,15 | 0,20 | Estrógeno |
17α-Dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17α-estradiol | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Estrógeno |
Δ 8 -estradiol | 8,9-Dehidro-17β-estradiol | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Estrógeno |
Δ 8 -estrona | 8,9-deshidroestrona | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Estrógeno |
Etinilestradiol | EE; 17α-Etinil-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0-144) | 0.02–0.05 | 0,29-0,81 | Estrógeno |
Mestranol | EE 3-metil éter | ? | 2.5 | ? | ? | Estrógeno |
Moxestrol | RU-2858; 11β-metoxi-EE | 35–43 | 5-20 | 0,5 | 2.6 | Estrógeno |
Metilestradiol | 17α-metil-17β-estradiol | 70 | 44 | ? | ? | Estrógeno |
Dietilestilbestrol | DES; Stilbestrol | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2-295) | 0,04 | 0,05 | Estrógeno |
Hexestrol | Dihidrodietilestilbestrol | 153,6 (31-302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Estrógeno |
Dienestrol | Deshidroestilbestrol | 37 (20,4-223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Estrógeno |
Benzestrol (B2) | - | 114 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Clorotrianiseno | TACE | 1,74 | ? | 15.30 | ? | Estrógeno |
Trifeniletileno | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Trifenilbromoetileno | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Tamoxifeno | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3.4–9.69 | 2.5 | SERM |
Afimoxifeno | 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT | 100,1 (1,7-257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
Toremifeno | 4-clorotamoxifeno; 4-CT | ? | ? | 7.14–20.3 | 15,4 | SERM |
Clomifeno | MRL-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1.2 | SERM |
Ciclofenil | F-6066; Sexovid | 151-152 | 243 | ? | ? | SERM |
Nafoxidina | U-11.000A | 30,9–44 | dieciséis | 0,3 | 0,8 | SERM |
Raloxifeno | - | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188-0,52 | 20,2 | SERM |
Arzoxifeno | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
Lasofoxifeno | CP-336,156 | 10.2-166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
Ormeloxifeno | Centchroman | ? | ? | 0.313 | ? | SERM |
Levormeloxifeno | 6720-CDRI; NNC-460 020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
Ospemifeno | Deaminohidroxitoremifeno | 0,82–2,63 | 0,59-1,22 | ? | ? | SERM |
Bazedoxifeno | - | ? | ? | 0.053 | ? | SERM |
Etacstil | GW-5638 | 4.30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
ICI-164,384 | - | 63,5 (3,70–97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Antiestrógeno |
Fulvestrant | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1.3 | Antiestrógeno |
Propilpirazoltriol | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Agonista ERα |
16α-LE2 | 16α-lactona-17β-estradiol | 14.6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Agonista ERα |
16α-Yodo-E2 | 16α-yodo-17β-estradiol | 30,2 | 2.30 | ? | ? | Agonista ERα |
Metilpiperidinopirazol | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Antagonista de ERα |
Diarilpropionitrilo | DPN | 0,12-0,25 | 6.6-18 | 32,4 | 1,7 | Agonista de ERβ |
8β-VE2 | 8β-vinil-17β-estradiol | 0,35 | 22.0–83 | 12,9 | 0,50 | Agonista de ERβ |
Prinaberel | ERB-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Agonista de ERβ |
ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Agonista de ERβ |
Erteberel | SERBA-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Agonista de ERβ |
SERBA-2 | - | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Agonista de ERβ |
Coumestrol | - | 9.225 (0.0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0.07–27.0 | Xenoestrógeno |
Genisteína | - | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2.6-126 | 0,3-12,8 | Xenoestrógeno |
Equol | - | 0,2-0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Daidzein | - | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04-17,1) | 2.0 | 85,3 | Xenoestrógeno |
Biochanina A | - | 0,04 (0,022-0,15) | 0,6225 (0,010-1,2) | 174 | 8,9 | Xenoestrógeno |
Kaempferol | - | 0,07 (0,029-0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Naringenin | - | 0,0054 (<0,001–0,01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Xenoestrógeno |
8-prenilnaringenina | 8-PN | 4.4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Quercetina | - | <0,001–0,01 | 0,002-0,040 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Ipriflavona | - | <0.01 | <0.01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Miroestrol | - | 0,39 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Desoximiroestrol | - | 2.0 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-sitosterol | - | <0,001–0,0875 | <0,001–0,016 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Resveratrol | - | <0,001–0,0032 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
α-zearalenol | - | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-zearalenol | - | 0,6 (0,032-13) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zeranol | α-zearalanol | 48-111 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Taleranol | β-zearalanol | 16 (13-17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Xenoestrógeno |
Zearalenona | ZEN | 7,68 (2,04-28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zearalanona | ZAN | 0,51 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
El bisfenol A | BPA | 0.0315 (0.008–1.0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Xenoestrógeno |
Endosulfán | EDS | <0,001– <0,01 | <0.01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Kepone | Clordecona | 0,0069-0,2 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
o, p ' -DDT | - | 0,0073-0,4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
p, p ' -DDT | - | 0,03 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Metoxicloro | p, p ' -Dimetoxi-DDT | 0.01 (<0.001–0.02) | 0.01–0.13 | ? | ? | Xenoestrógeno |
HPTE | Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT | 1.2–1.7 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Testosterona | T; 4-Androstenolona | <0,0001– <0,01 | <0,002–0,040 | > 5000 | > 5000 | Andrógino |
Dihidrotestosterona | DHT; 5α-Androstanolona | 0.01 (<0.001–0.05) | 0,0059-0,17 | 221–> 5000 | 73–1688 | Andrógino |
Nandrolona | 19-Nortestosterona; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Andrógino |
Dehidroepiandrosterona | DHEA; Prasterona | 0.038 (<0.001–0.04) | 0.019-0.07 | 245-1053 | 163–515 | Andrógino |
5-androstenediol | A5; Androstenediol | 6 | 17 | 3.6 | 0,9 | Andrógino |
4-androstenediol | - | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Andrógino |
4-androstenediona | A4; Androstenediona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
3α-androstanodiol | 3α-Adiol | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Andrógino |
3β-androstanodiol | 3β-adiol | 3 | 7 | 6 | 2 | Andrógino |
Androstanediona | 5α-androstanodiona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Etiocolanediona | 5β-androstanodiona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Metiltestosterona | 17α-metiltestosterona | <0,0001 | ? | ? | ? | Andrógino |
Etinil-3α-androstanodiol | 17α-etinil-3α-adiol | 4.0 | <0,07 | ? | ? | Estrógeno |
Etinil-3β-androstanodiol | 17α-etinil-3β-adiol | 50 | 5,6 | ? | ? | Estrógeno |
Progesterona | P4; 4-pregnenodiona | <0,001-0,6 | <0,001–0,010 | ? | ? | Progestágeno |
Noretisterona | NETO; 17α-Etinil-19-NT | 0,085 (0,0015– <0,1) | 0,1 (0,01-0,3) | 152 | 1084 | Progestágeno |
Noretinodrel | 5 (10) -Noretisterona | 0,5 (0,3-0,7) | <0,1-0,22 | 14 | 53 | Progestágeno |
Tibolona | 7α-metilnoretinodrel | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2-0,076 | ? | ? | Progestágeno |
Δ 4 -Tibolona | 7α-metilnoretisterona | 0,069– <0,1 | 0,027– <0,1 | ? | ? | Progestágeno |
3α-hidroxitibolona | - | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6-0,8 | ? | ? | Progestágeno |
3β-hidroxitibolona | - | 1,6 (0,75–1,9) | 0.070-0.1 | ? | ? | Progestágeno |
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Selectividad vinculante y funcional
El dominio de la hélice 12 del RE juega un papel crucial en la determinación de interacciones con coactivadores y correpresores y, por lo tanto, el respectivo efecto agonista o antagonista del ligando.
Los diferentes ligandos pueden diferir en su afinidad por las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno:
- El estradiol se une igualmente bien a ambos receptores.
- estrona y raloxifeno se unen preferentemente al receptor alfa
- estriol y genisteína al receptor beta
Subtipo de Receptor de Estrógeno Selectivo moduladores se unen preferentemente a cualquiera de los α- o el β-subtipo del receptor. Además, las diferentes combinaciones de receptores de estrógenos pueden responder de manera diferente a varios ligandos, lo que puede traducirse en efectos agonistas y antagonistas selectivos de tejido. Se ha propuesto que la relación entre la concentración de subtipos α y β desempeña un papel en ciertas enfermedades.
El concepto de moduladores selectivos del receptor de estrógenos se basa en la capacidad de promover interacciones ER con diferentes proteínas como coactivadores transcripcionales o correpresores . Además, la proporción de proteína coactivadora a correpresora varía en diferentes tejidos. Como consecuencia, el mismo ligando puede ser un agonista en algunos tejidos (donde predominan los coactivadores) mientras que es antagonista en otros tejidos (donde dominan los correpresores). El tamoxifeno, por ejemplo, es un antagonista en la mama y, por lo tanto, se usa como tratamiento del cáncer de mama, pero es un agonista ER en los huesos (evitando así la osteoporosis ) y un agonista parcial en el endometrio (aumentando el riesgo de cáncer de útero ).
Transducción de señales
Dado que el estrógeno es una hormona esteroidea , puede atravesar las membranas de fosfolípidos de la célula y, por lo tanto, los receptores no necesitan estar unidos a la membrana para unirse al estrógeno.
Genómico
En ausencia de hormona, los receptores de estrógenos se encuentran principalmente en el citosol. La unión de la hormona al receptor desencadena una serie de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citosol al núcleo, la dimerización del receptor y la posterior unión del dímero del receptor a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal . El complejo ADN / receptor luego recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm y finalmente proteína que da como resultado un cambio en la función celular. Los receptores de estrógenos también se encuentran dentro del núcleo celular , y ambos subtipos de receptores de estrógenos tienen un dominio de unión al ADN y pueden funcionar como factores de transcripción para regular la producción de proteínas .
El receptor también interactúa con la proteína activadora 1 y Sp-1 para promover la transcripción, a través de varios coactivadores como PELP-1 .
La acetilación directa del receptor de estrógeno alfa en los residuos de lisina en la región bisagra por p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal.
No genómico
Algunos receptores de estrógeno se asocian con la membrana de la superficie celular y pueden activarse rápidamente mediante la exposición de las células al estrógeno.
Además, algunos ER pueden asociarse con las membranas celulares mediante la unión a caveolina-1 y formar complejos con proteínas G , estriatina , tirosina quinasas receptoras (p. Ej., EGFR e IGF-1 ) y tirosina quinasas no receptoras (p. Ej., Src ). A través de la estriatina, parte de este RE unido a la membrana puede provocar un aumento de los niveles de Ca 2+ y óxido nítrico (NO). A través de las tirosina quinasas receptoras, las señales se envían al núcleo a través de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK / ERK) y la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa (Pl3K / AKT ). La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK) -3β inhibe la transcripción por el ER nuclear al inhibir la fosforilación de la serina 118 del ERα nuclear. La fosforilación de GSK-3β elimina su efecto inhibidor, y esto se puede lograr mediante la vía PI3K / AKT y la vía MAPK / ERK, vía rsk .
Se ha demostrado que el 17β-estradiol activa el receptor acoplado a proteína G GPR30 . Sin embargo, la localización subcelular y el papel de este receptor siguen siendo objeto de controversia.
Enfermedad
Cáncer
Los receptores de estrógeno se sobreexpresan en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama , lo que se conoce como "ER positivo", y se pueden demostrar en dichos tejidos mediante inmunohistoquímica . Se han propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorigénesis , y la evidencia disponible sugiere que ambos mecanismos contribuyen:
- En primer lugar, la unión del estrógeno al RE estimula la proliferación de células mamarias , con el consiguiente aumento de la división celular y la replicación del ADN , lo que conduce a mutaciones.
- En segundo lugar, el metabolismo de los estrógenos produce desechos genotóxicos .
El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular , la apoptosis y la reparación del ADN , lo que aumenta las posibilidades de formación de tumores. El ERα está ciertamente asociado con tumores más diferenciados, mientras que la evidencia de que el ERβ está involucrado es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismos de un solo nucleótido ) y se asocian con diferentes riesgos de desarrollar cáncer de mama.
El estrógeno y el RE también se han implicado en el cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de colon , cáncer de próstata y cáncer de endometrio . El cáncer de colon avanzado se asocia con una pérdida de ERβ, el ER predominante en el tejido del colon, y el cáncer de colon se trata con agonistas específicos de ERβ.
La terapia endocrina para el cáncer de mama implica moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMS), como el tamoxifeno , que se comportan como antagonistas del ER en el tejido mamario, o inhibidores de la aromatasa , como el anastrozol . El estado de ER se utiliza para determinar la sensibilidad de las lesiones del cáncer de mama al tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa. Otro SERM, el raloxifeno , se ha utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. Otro anti-estrógeno quimioterapéutico, ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista completo, también promueve la degradación del receptor de estrógeno.
Sin embargo, la resistencia de novo a la terapia endocrina socava la eficacia del uso de inhibidores competitivos como el tamoxifeno. La privación hormonal mediante el uso de inhibidores de la aromatasa también se vuelve inútil. La secuenciación masivamente paralela del genoma ha revelado la presencia común de mutaciones puntuales en ESR1 que son impulsoras de resistencia y promueven la conformación agonista de ERα sin el ligando unido . Dicha actividad constitutiva independiente de los estrógenos está impulsada por mutaciones específicas, como las mutaciones D538G o Y537S / C / N, en el dominio de unión al ligando de ESR1 y promueve la proliferación celular y la progresión tumoral sin estimulación hormonal.
Menopausia
Los efectos metabólicos del estrógeno en mujeres posmenopáusicas se han relacionado con el polimorfismo genético del receptor de estrógeno beta (ER-β) .
Envejecimiento
Los estudios en ratones hembras han demostrado que el receptor alfa de estrógeno disminuye en el hipotálamo preóptico a medida que envejecen. Las hembras que recibieron una dieta restringida en calorías durante la mayor parte de sus vidas mantuvieron niveles más altos de ERα en el hipotálamo preóptico que sus contrapartes no restringidas en calorías.
Obesidad
Una demostración espectacular de la importancia de los estrógenos en la regulación de la deposición de grasas proviene de ratones transgénicos que fueron modificados genéticamente para carecer de un gen de aromatasa funcional . Estos ratones tienen niveles muy bajos de estrógeno y son obesos. También se observó obesidad en ratones hembra deficientes en estrógenos que carecen del receptor de la hormona estimulante del folículo . El efecto de los niveles bajos de estrógeno sobre el aumento de la obesidad se ha relacionado con el receptor alfa de estrógeno.
Descubrimiento
Los receptores de estrógeno fueron identificados por primera vez por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en 1958, por lo que Jensen recibió el Premio Lasker . El gen para un segundo receptor de estrógeno (ERβ) fue identificado en 1996 por Kuiper et al. en la próstata y el ovario de rata utilizando cebadores ERalpha degenerados.
Ver también
- Receptor de estrógeno de membrana
- Síndrome de insensibilidad al estrógeno
- Deficiencia de aromatasa
- Síndrome de exceso de aromatasa
Referencias
enlaces externos
- Receptores de estrógeno en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- David S. Goodsell (1 de septiembre de 2003). "Receptor de estrógeno" . Protein Data Bank , Research Collaboratory for Structural Bioinformtics (RCSB) . Consultado el 15 de marzo de 2008 .