Distribución (farmacología) - Distribution (pharmacology)
La distribución en farmacología es una rama de la farmacocinética que describe la transferencia reversible de un fármaco de un lugar a otro dentro del cuerpo.
Una vez que un fármaco entra en la circulación sistémica por absorción o administración directa, debe distribuirse en líquidos intersticiales e intracelulares. Cada órgano o tejido puede recibir diferentes dosis del fármaco y el fármaco puede permanecer en los distintos órganos o tejidos durante un período de tiempo variable. La distribución de un fármaco entre tejidos depende de la permeabilidad vascular , el flujo sanguíneo regional, el gasto cardíaco y la tasa de perfusión del tejido y la capacidad del fármaco para unirse a proteínas plasmáticas y tisulares y su solubilidad en lípidos. La partición del pH también juega un papel importante. El fármaco se distribuye fácilmente en órganos muy perfundidos como el hígado, el corazón y el riñón. Se distribuye en pequeñas cantidades a través de tejidos menos perfundidos como músculos, grasa y órganos periféricos. El fármaco se puede mover del plasma al tejido hasta que se establezca el equilibrio (para el fármaco libre presente en el plasma).
El concepto de compartimentación de un organismo debe considerarse cuando se habla de la distribución de un fármaco. Este concepto se utiliza en modelos farmacocinéticos.
Factores que afectan la distribución
Son muchos los factores que afectan la distribución de un fármaco en un organismo, pero Pascuzzo considera que los más importantes son los siguientes: el volumen físico de un organismo, la velocidad de eliminación y el grado en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas y / o tejidos.
Volumen físico de un organismo
Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Cualquier fármaco dentro de un organismo actuará como un soluto y los tejidos del organismo actuarán como disolventes . Las diferentes especificidades de los diferentes tejidos darán lugar a diferentes concentraciones del fármaco dentro de cada grupo. Por tanto, las características químicas de un fármaco determinarán su distribución dentro de un organismo. Por ejemplo, un fármaco liposoluble tenderá a acumularse en la grasa corporal y los fármacos solubles en agua tenderán a acumularse en los fluidos extracelulares. El volumen de distribución (V D ) de un fármaco es una propiedad que cuantifica el alcance de su distribución. Puede definirse como el volumen teórico que tendría que ocupar un fármaco (si se distribuyera uniformemente), para proporcionar la misma concentración que tiene actualmente en el plasma sanguíneo. Se puede determinar a partir de la siguiente fórmula: Donde: es la cantidad total del fármaco en el cuerpo y es la concentración plasmática del fármaco.
Como el valor de para es equivalente a la dosis del fármaco que se ha administrado, la fórmula nos muestra que existe una relación inversamente proporcional entre y . Es decir, que cuanto mayor sea, menor será y viceversa. Por tanto, se deduce que los factores que aumentan disminuirán . Esto da una indicación de la importancia del conocimiento relacionado con la concentración plasmática del fármaco y los factores que la modifican.
Si esta fórmula se aplica a los conceptos relacionados con la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para obtener la concentración requerida del fármaco en el organismo (' dosis de carga ):
Este concepto es de interés clínico ya que a veces es necesario alcanzar una cierta concentración de un fármaco que se sabe que es óptima para que tenga los efectos requeridos en el organismo (como ocurre si se va a escanear a un paciente).
Tasa de eliminación
La tasa de eliminación de un fármaco estará determinada por la proporción del fármaco que se elimina de la circulación por cada órgano una vez que el fármaco ha sido administrado al órgano por el suministro de sangre circulante. Este nuevo concepto se basa en ideas anteriores y depende de varios factores distintos:
- Las características de los fármacos, incluido su pKa.
- Redistribución a través de los tejidos de un organismo: algunos fármacos se distribuyen rápidamente en algunos tejidos hasta que alcanzan el equilibrio con la concentración plasmática. Sin embargo, otros tejidos con una velocidad de distribución más lenta continuarán absorbiendo el fármaco del plasma durante un período más largo. Esto significará que la concentración de fármaco en el primer tejido será mayor que la concentración plasmática y el fármaco pasará del tejido de nuevo al plasma. Este fenómeno continuará hasta que el fármaco haya alcanzado el equilibrio en todo el organismo. Por lo tanto, el tejido más sensible experimentará dos concentraciones de fármaco diferentes: una concentración inicial más alta y una concentración más baja posterior como consecuencia de la redistribución del tejido.
- Diferencial de concentración entre tejidos.
- Superficie de intercambio.
- Presencia de barreras naturales. Estos son obstáculos para la difusión de un fármaco similares a los que se encuentran durante su absorción. Los mas interesantes son:
- Permeabilidad del lecho capilar, que varía entre tejidos.
- Barrera hematoencefálica: se encuentra entre el plasma sanguíneo en los vasos sanguíneos cerebrales y el espacio extracelular del cerebro. La presencia de esta barrera dificulta que un fármaco llegue al cerebro.
- Barrera placentaria: evita que altas concentraciones de un fármaco potencialmente tóxico lleguen al feto.
Unión a proteínas plasmáticas
Algunos medicamentos tienen la capacidad de unirse a ciertos tipos de proteínas que se transportan en el plasma sanguíneo. Esto es importante ya que solo los fármacos que están presentes en el plasma en su forma libre pueden transportarse a los tejidos. Por tanto, los fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas actúan como un depósito del fármaco dentro del organismo y esta unión reduce la concentración final del fármaco en los tejidos. La unión entre un fármaco y una proteína plasmática rara vez es específica y suele ser lábil y reversible. La unión generalmente implica enlaces iónicos , enlaces de hidrógeno , fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes . Esto significa que el vínculo entre un fármaco y una proteína puede romperse y el fármaco puede ser reemplazado por otra sustancia (u otro fármaco) y que, independientemente de esto, la unión a la proteína está sujeta a saturación . También existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma sanguíneo y el que se une a las proteínas, lo que significa que la proporción del fármaco unido a las proteínas plasmáticas será estable, independientemente de su concentración total en el plasma.
Los estudios in vitro llevados a cabo en condiciones óptimas han demostrado que el equilibrio entre la concentración plasmática de un fármaco y su concentración tisular solo se altera significativamente a tasas de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90%. Por encima de estos niveles, el fármaco es "secuestrado", lo que disminuye su presencia en los tejidos hasta en un 50%. Esto es importante al considerar las interacciones farmacológicas: la concentración tisular de un fármaco con una tasa de unión a proteínas plasmáticas de menos del 90% no aumentará significativamente si ese fármaco es desplazado de su unión con una proteína por otra sustancia. Por otro lado, a tasas de unión superiores al 95%, pequeños cambios pueden provocar modificaciones importantes en la concentración tisular de un fármaco. Esto, a su vez, aumentará el riesgo de que el fármaco tenga un efecto tóxico en los tejidos.
Quizás las proteínas plasmáticas más importantes son las albúminas, ya que están presentes en concentraciones relativamente altas y se unen fácilmente a otras sustancias. Otras proteínas importantes son las glicoproteínas , las lipoproteínas y en menor grado las globulinas .
Por lo tanto, es fácil ver que las condiciones clínicas que modifican los niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo, hipoalbuminemias provocadas por disfunción renal) pueden afectar el efecto y la toxicidad de un fármaco que tiene una tasa de unión con proteínas plasmáticas superior al 90%.
Redistribución
Los fármacos altamente liposolubles administrados por vía intravenosa o por inhalación se distribuyen inicialmente a los órganos con alto flujo sanguíneo. Más tarde, los tejidos menos vasculares pero más voluminosos (como los músculos y la grasa) absorben el fármaco; la concentración plasmática cae y el fármaco se retira de estos sitios. Si el sitio de acción del fármaco estaba en uno de los órganos altamente perfundidos, la redistribución da como resultado la terminación de la acción del fármaco. Cuanto mayor sea la solubilidad en lípidos del fármaco, más rápida será su redistribución. Por ejemplo, la acción anestésica de la tiopental finaliza en unos minutos debido a la redistribución. Sin embargo, cuando el mismo fármaco se administra de forma repetida o continua durante períodos prolongados, los sitios de baja perfusión y alta capacidad se llenan progresivamente y el fármaco adquiere una acción más prolongada.