Desarrollo mamario - Breast development

El desarrollo de los senos , también conocido como mamogénesis , es un proceso biológico complejo en los primates que tiene lugar a lo largo de la vida de la mujer .

Ocurre en varias fases, incluido el desarrollo prenatal , la pubertad y el embarazo . En la menopausia , el desarrollo de los senos cesa y los senos se atrofian. El desarrollo de las mamas da como resultado estructuras prominentes y desarrolladas en el pecho conocidas como mamas en los primates, que sirven principalmente como glándulas mamarias . El proceso está mediado por una variedad de hormonas (y factores de crecimiento ), los más importantes de los cuales incluyen estrógeno , progesterona , prolactina y hormona del crecimiento .

Bioquímica

La mama: esquema de sección transversal de la glándula mamaria .

Hormonas

Los reguladores maestros del desarrollo de los senos son las hormonas esteroides , el estrógeno y la progesterona , la hormona del crecimiento (GH), principalmente a través de su producto secretor, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y la prolactina . Estos reguladores inducen la expresión de factores de crecimiento , como anfirregulina , factor de crecimiento epidérmico (EGF), IGF-1 y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), que a su vez tienen funciones específicas en el crecimiento y maduración de las mamas.

En la pubertad , la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) se secreta de forma pulsátil desde el hipotálamo . La GnRH induce la secreción de gonadotropinas , hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), de la glándula pituitaria . Las gonadotropinas secretadas viajan a través del torrente sanguíneo hasta los ovarios y desencadenan la secreción de estrógeno y progesterona en cantidades fluctuantes durante cada ciclo menstrual . La hormona del crecimiento (GH), que es secretada por la glándula pituitaria, y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que se produce en el cuerpo en respuesta a la GH, son hormonas mediadoras del crecimiento. Durante el desarrollo prenatal , la infancia y la niñez, los niveles de GH e IGF-1 son bajos, pero aumentan progresivamente y alcanzan un pico en la pubertad, con un aumento de 1,5 a 3 veces en la secreción pulsátil de GH y un aumento de 3 veces o más en siendo capaces de producirse niveles séricos de IGF-1 en este momento. Al final de la adolescencia y principios de la edad adulta, los niveles de GH e IGF-1 disminuyen significativamente y continúan disminuyendo durante el resto de la vida. Se ha descubierto que tanto el estrógeno como la GH son esenciales para el desarrollo de los senos en la pubertad; en ausencia de ambos, no se producirá ningún desarrollo. Además, se ha descubierto que la mayor parte del papel de la GH en el desarrollo de las mamas está mediada por su inducción de la producción y secreción de IGF-1, ya que la administración de IGF-1 rescata el desarrollo de las mamas en ausencia de GH. La inducción de GH de la producción y secreción de IGF-1 ocurre en casi todos los tipos de tejido del cuerpo, pero especialmente en el hígado , que es la fuente de aproximadamente el 80% del IGF-1 circulante, así como localmente en las mamas. Aunque el IGF-1 es responsable de la mayor parte del papel de la GH en la mediación del desarrollo mamario, se ha descubierto que la GH en sí misma también juega un papel directo y de aumento, ya que aumenta la expresión del receptor de estrógeno (ER) en el tejido estromal (conectivo) de la mama . mientras que IGF-1, por el contrario, se ha encontrado que no hace esto. Además de que el estrógeno y el GH / IGF-1 son esenciales para el desarrollo de los senos puberales, son sinérgicos para lograrlo.

Sin embargo, a pesar de la aparente necesidad de señalización de GH / IGF-1 en el desarrollo mamario puberal, las mujeres con síndrome de Laron , en las que el receptor de la hormona del crecimiento (GHR) es defectuoso e insensible a la GH y los niveles séricos de IGF-1 son muy bajos, la pubertad, incluyendo el desarrollo de los senos se retrasa, aunque siempre se alcanza la plena madurez sexual. Además, el desarrollo y el tamaño de los senos son normales (aunque retrasados) a pesar de la insuficiencia del eje GH / IGF-1, y en algunos los senos pueden ser realmente grandes en relación con el tamaño corporal. Se ha sugerido que los senos relativamente grandes en mujeres con síndrome de Laron se deben a una mayor secreción de prolactina (que se sabe que produce agrandamiento de las mamas) causada por un fenómeno de deriva de las células somatomammotróficas en la glándula pituitaria con una alta secreción de GH. Un modelo animal del síndrome de Laron, el ratón knockout GHR , muestra una excrecencia ductal gravemente alterada a las 11 semanas de edad. Sin embargo, a las 15 semanas, el desarrollo de los conductos ha alcanzado el de los ratones normales y los conductos se han distribuido completamente por toda la almohadilla de grasa mamaria, aunque los conductos siguen siendo más estrechos que los de los ratones de tipo salvaje. En cualquier caso, las hembras de ratón con inactivación de GHR pueden lactar normalmente. Como tal, se ha dicho que los fenotipos de mujeres con síndrome de Laron y ratones knockout para GHR son idénticos, con tamaño corporal disminuido y maduración sexual retrasada acompañada de lactancia normal. Estos datos indican que niveles circulantes muy bajos de IGF-1 pueden, no obstante, permitir el desarrollo completo de los senos puberales.

Etapas de bronceado del desarrollo de los senos.

El desarrollo de los senos durante la etapa prenatal de la vida es independiente del sexo biológico y de las hormonas sexuales . Durante el desarrollo embrionario , las yemas mamarias, en las que se forman redes de túbulos , se generan a partir del ectodermo . Estos túbulos rudimentarios eventualmente se convertirán en los conductos lactíferos maduros (leche) , que conectan los lóbulos ("recipientes" de leche) de la mama, racimos de alvéolos en forma de uva , con los pezones. Hasta la pubertad, las redes de túbulos de las yemas mamarias permanecen rudimentarias e inactivas, y las mamas masculinas y femeninas no muestran diferencias. Durante la pubertad en las mujeres, el estrógeno, junto con GH / IGF-1, a través de la activación de ERα específicamente (y notablemente no ERβ o GPER ), provoca el crecimiento y la transformación de los túbulos en el sistema ductal maduro de las mamas. Bajo la influencia de los estrógenos, los conductos brotan y se alargan, y las yemas terminales terminales (TEB), estructuras bulbosas en las puntas de los conductos, penetran en la almohadilla de grasa y se ramifican a medida que los conductos se alargan. Esto continúa hasta que se forma una red en forma de árbol de conductos ramificados que están incrustados y llenan toda la almohadilla de grasa del seno. Además de su papel en la mediación del desarrollo ductal, el estrógeno hace que el tejido estromal crezca y se acumule tejido adiposo (grasa) , así como que el complejo areolar-pezón aumente de tamaño.

La progesterona, junto con GH / IGF-1 de manera similar al estrógeno, afecta el desarrollo de los senos durante la pubertad y también posteriormente. En menor medida que el estrógeno, la progesterona contribuye al desarrollo ductal en este momento, como lo demuestran los hallazgos de que los ratones knockout para el receptor de progesterona (PR) o los ratones tratados con el antagonista de PR mifepristona muestran retraso (aunque eventualmente normal, debido a que el estrógeno actúa sobre su cuerpo). propio) crecimiento ductal durante la pubertad y por el hecho de que se ha descubierto que la progesterona induce el crecimiento ductal por sí sola en la glándula mamaria del ratón principalmente a través de la inducción de la expresión de anfirregulina, el mismo factor de crecimiento que induce principalmente el estrógeno para mediar sus acciones en desarrollo ductal. Además, la progesterona produce un desarrollo lobuloalveolar modesto (formación de yema alveolar o ramificación lateral ductal) a partir de la pubertad, específicamente a través de la activación de PRB (y notablemente no PRA ), con crecimiento y regresión de los alvéolos que ocurren en cierto grado con cada ciclo menstrual. Sin embargo, solo se desarrollan alvéolos rudimentarios en respuesta a los niveles de progesterona y estrógeno previos al embarazo, y el desarrollo lobuloalveolar permanecerá en esta etapa hasta que ocurra el embarazo, si es que ocurre. Además de GH / IGF-1, se requiere estrógeno para que la progesterona afecte las mamas, ya que el estrógeno prepara las mamas al inducir la expresión del receptor de progesterona (PR) en el tejido epitelial de la mama . A diferencia del caso de la RP, la expresión de RE en la mama es estable y difiere relativamente poco en los contextos del estado reproductivo, la etapa del ciclo menstrual o la terapia hormonal exógena .

Durante el embarazo , se produce un crecimiento y una maduración pronunciados de los senos en preparación para la lactancia y la lactancia . Los niveles de estrógeno y progesterona aumentan drásticamente, alcanzando niveles al final del embarazo que son varios cientos de veces más altos que los niveles habituales del ciclo menstrual. El estrógeno y la progesterona causan la secreción de altos niveles de prolactina de la pituitaria anterior , que alcanzan niveles hasta 20 veces mayores que los niveles normales del ciclo menstrual. Los niveles de IGF-1 e IGF-2 también aumentan drásticamente durante el embarazo, debido a la secreción de la hormona del crecimiento placentario (PGH). Durante el embarazo se produce un desarrollo ductal adicional, por parte de los estrógenos, de nuevo junto con GH / IGF-1. Además, el concierto de estrógeno, progesterona (nuevamente específicamente a través de PRB), prolactina y otros lactógenos como el lactógeno placentario humano (hPL) y PGH, junto con GH / IGF-1, así como factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), actuando en conjunto, median la finalización del desarrollo lobuloalveolar de las mamas durante el embarazo. Los ratones knockout para el receptor de prolactina y PR no muestran desarrollo lobuloalveolar, y se ha descubierto que la progesterona y la prolactina son sinérgicas en la mediación del crecimiento de los alvéolos, lo que demuestra el papel esencial de ambas hormonas en este aspecto del desarrollo mamario. Los ratones con inactivación del receptor de la hormona del crecimiento (GHR) también muestran un desarrollo lobuloalveolar muy deteriorado. Además de su papel en el crecimiento lobuloalveolar, la prolactina y el hPL actúan para aumentar el tamaño del complejo areolar-pezón durante el embarazo. Al final del cuarto mes de embarazo, momento en el que se completa la maduración lobuloalveolar, los senos están completamente preparados para la lactancia y la lactancia.

La insulina , los glucocorticoides como el cortisol (y por extensión la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)) y las hormonas tiroideas como la tiroxina (y, por extensión, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la hormona liberadora de tirotropina (TRH)) también actúan de forma permisiva pero menos eficaz. roles comprendidos / mal caracterizados en el desarrollo de los senos durante la pubertad y el embarazo, y son necesarios para el desarrollo funcional completo. También se ha descubierto que la leptina es un factor importante en el desarrollo de las glándulas mamarias y se ha descubierto que promueve la proliferación de células epiteliales mamarias.

A diferencia de las hormonas sexuales asociadas a la mujer, el estrógeno y la progesterona, las hormonas sexuales asociadas al hombre, los andrógenos , como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), suprimen poderosamente la acción del estrógeno en los senos. Al menos una forma de hacerlo es reduciendo la expresión del receptor de estrógeno en el tejido mamario. En ausencia de actividad androgénica, como en las mujeres con síndrome de insensibilidad total a los andrógenos (CAIS), niveles modestos de estrógeno (50 pg / ml) son capaces de mediar el desarrollo significativo de los senos, y las mujeres con CAIS muestran volúmenes mamarios que están incluso por encima del promedio. . La combinación de niveles mucho más altos de andrógenos (aproximadamente 10 veces más altos) y niveles mucho más bajos de estrógenos (aproximadamente 10 veces menos), debido a que los ovarios en las mujeres producen altas cantidades de estrógenos pero bajas cantidades de andrógenos y los testículos en los hombres. la producción de altas cantidades de andrógenos pero bajas cantidades de estrógenos, es la razón por la que los hombres generalmente no desarrollan senos prominentes o bien desarrollados en comparación con las mujeres.

Se ha informado que el calcitriol , la forma hormonalmente activa de la vitamina D , que actúa a través del receptor de vitamina D (VDR), al igual que los andrógenos, es un regulador negativo del desarrollo de las glándulas mamarias en ratones, por ejemplo, durante la pubertad. Los ratones knockout para VDR muestran un desarrollo ductal más extenso en comparación con los ratones de tipo salvaje, así como un desarrollo precoz de las glándulas mamarias. Además, también se ha demostrado que la desactivación de VDR da como resultado una mayor capacidad de respuesta del tejido de la glándula mamaria del ratón al estrógeno y la progesterona, lo que estuvo representado por un mayor crecimiento celular en respuesta a estas hormonas. Sin embargo, a la inversa, se ha encontrado que los ratones knockout para VDR muestran una diferenciación ductal reducida, representada por un mayor número de TEB indiferenciados, y este hallazgo se ha interpretado como indicativo de que la vitamina D puede ser esencial para el desarrollo lobuloalveolar. Como tal, el calcitriol, a través del VDR, puede ser un regulador negativo del desarrollo ductal pero un regulador positivo del desarrollo lobuloalveolar en la glándula mamaria.

Un posible mecanismo de los efectos reguladores negativos del VDR en el desarrollo de las mamas puede estar indicado por un estudio de la suplementación con vitamina D 3 en mujeres que encontró que la vitamina D 3 suprime la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la mama, y ​​al hacer por tanto, reduce y aumenta, respectivamente, los niveles de prostaglandina E 2 (PGE 2 ) y del factor de crecimiento transformante β2 (TGF-β2), un conocido factor inhibidor del desarrollo mamario. Además, la supresión de PGE 2 en el tejido mamario es relevante porque, a través de la activación de los receptores de prostaglandina EP , la PGE 2 induce de forma potente la expresión de anfirregulina en el tejido mamario, y la activación del EGFR por anfirregulina aumenta la expresión de COX-2 en el tejido mamario, lo que a su vez da como resultado más PGE 2 , y por lo tanto, un ciclo sinérgico auto-perpetuado de amplificación del crecimiento debido a COX-2 parece estar potencialmente presente en el tejido mamario normal. En consecuencia, la sobreexpresión de COX-2 en el tejido de la glándula mamaria produce hiperplasia de la glándula mamaria, así como un desarrollo precoz de la glándula mamaria en ratones hembra, reflejando el fenotipo de los ratones knockout para VDR y demostrando un fuerte efecto estimulante de COX-2, que está regulado a la baja por VDR. activación, sobre el crecimiento de las glándulas mamarias. También de acuerdo, se ha encontrado que la actividad de la COX-2 en los senos está asociada positivamente con el volumen de los senos en las mujeres.

Factores de crecimiento

El estrógeno, la progesterona y la prolactina, así como GH / IGF-1, producen sus efectos sobre el desarrollo mamario al modular la expresión local en el tejido mamario de una variedad de factores de crecimiento autocrinos y paracrinos , incluidos IGF-1, IGF-2, anfirregulina , EGF, FGF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), factor de necrosis tumoral β (TNF-β), factor de crecimiento transformante α (TGF-α), factor de crecimiento transformante β (TGF-β) ), heregulina , Wnt , RANKL y factor inhibidor de la leucemia (LIF). Estos factores regulan el crecimiento , la proliferación y la diferenciación celular mediante la activación de cascadas de señalización intracelular que controlan la función celular , como Erk , Akt , JNK y Jak / Stat .

Basado en la investigación con ratones knockout del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , el EGFR, que es el objetivo molecular de EGF, TGF-α, anfirregulina y herregulina, tiene, de manera similar al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF- 1R), es esencial para el desarrollo de las glándulas mamarias. El estrógeno y la progesterona median el desarrollo ductal principalmente a través de la inducción de la expresión de anfirregulina y, por tanto, la activación de EGFR aguas abajo. En consecuencia, los ratones knockout ERα, anfirregulina y EGFR se copian entre sí fenotípicamente en lo que respecta a sus efectos sobre el desarrollo ductal. También de acuerdo, el tratamiento de ratones con anfirregulina u otros ligandos de EGFR como TGF-α o herregulina induce el desarrollo ductal y lobuloalveolar en la glándula mamaria del ratón, acciones que ocurren incluso en ausencia de estrógeno y progesterona. Como tanto el IGF-1R como el EGFR son independientemente esenciales para el desarrollo de la glándula mamaria, y como se ha descubierto que la aplicación combinada de IGF-1 y EGF, a través de sus respectivos receptores, estimula sinérgicamente el crecimiento de las células epiteliales mamarias humanas, estos factores de crecimiento los sistemas parecen trabajar juntos para mediar en el desarrollo de los senos.

En la macromastia , se han encontrado niveles elevados de HGF y, en menor grado, IGF-1 (en 5,4 y 1,8 veces, respectivamente), en el tejido del estroma de la mama , una afección muy rara de tamaño de mama extremadamente grande y excesivamente grande. Se descubrió que la exposición del tejido del estroma macromástico de la mama al tejido epitelial de la mama no macromástico provoca un aumento de la morfogénesis alveolar y la proliferación epitelial en este último. Se encontró que un anticuerpo neutralizante para HGF, pero no para IGF-1 o EGF, atenúa la proliferación de tejido epitelial mamario causada por la exposición a células macromásticas del estroma mamario, lo que potencialmente implica directamente al HGF en el crecimiento y agrandamiento de la mama que se observa en la macromastia . Además, un estudio de asociación de todo el genoma ha implicado en gran medida al HGF y su receptor, c-Met , en la agresividad del cáncer de mama.

Lactancia

Artículo principal: Lactancia

Tras el parto (parto), el estrógeno y la progesterona descienden rápidamente a niveles muy bajos, y los niveles de progesterona son indetectables. Por el contrario, los niveles de prolactina permanecen elevados. Como el estrógeno y la progesterona bloquean la lactogénesis inducida por prolactina al suprimir la expresión del receptor de prolactina (PRLR) en el tejido mamario, su ausencia repentina da como resultado el comienzo de la producción de leche y la lactancia por la prolactina. La expresión del PRLR en el tejido mamario puede aumentar hasta 20 veces cuando los niveles de estrógeno y progesterona caen al dar a luz. Con la succión del lactante, la prolactina y la oxitocina se secretan y median la producción y bajada de leche , respectivamente. La prolactina suprime la secreción de LH y FSH, lo que a su vez da como resultado niveles bajos continuos de estrógeno y progesterona, y ocurre amenorrea temporal (ausencia de ciclos menstruales). En ausencia de la succión periódica y episódica, que mantiene altas las concentraciones de prolactina, los niveles de prolactina descenderán rápidamente, el ciclo menstrual se reanudará y, por lo tanto, los niveles normales de estrógeno y progesterona volverán y cesará la lactancia (es decir, hasta el próximo parto, o hasta que ocurre la lactancia inducida (es decir, con un galactogogo )).

Tamaño de los senos y riesgo de cáncer

Algunos factores de la morfología mamaria, incluida su densidad, están claramente implicados en el cáncer de mama . Si bien el tamaño de los senos es moderadamente hereditario, la relación entre el tamaño de los senos y el cáncer es incierta. No se han identificado las variantes genéticas que influyen en el tamaño de los senos.

A través de estudios de asociación de todo el genoma, se han relacionado una variedad de polimorfismos genéticos con el tamaño de los senos. Algunos de estos incluyen rs7816345 cerca de ZNF703 (proteína de dedo de zinc 703); rs4849887 y rs17625845 flanqueando INHBB (inhibina βB); rs12173570 cerca de ESR1 (ERα); rs7089814 en ZNF365 (proteína 365 con dedos de zinc); rs12371778 cerca de PTHLH (hormona similar a la hormona paratiroidea); rs62314947 cerca de AREG (anfirregulina); así como rs10086016 en 8p11.23 (que está en desequilibrio de ligamiento completo con rs7816345) y rs5995871 en 22q13 (contiene el gen MKL1 , que se ha encontrado que modula la actividad transcripcional de ERα). Muchos de estos polimorfismos también están asociados con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, lo que revela una posible asociación positiva entre el tamaño de la mama y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, a la inversa, algunos polimorfismos muestran una asociación negativa entre el tamaño de la mama y el riesgo de cáncer de mama. En cualquier caso, un metaanálisis concluyó que el tamaño de las mamas y el riesgo de cáncer de mama están realmente relacionados de manera importante.

Los niveles circulantes de IGF-1 se asocian positivamente con el volumen de los senos en las mujeres. Además, la ausencia del alelo común de 19 repeticiones en el gen IGF1 también se asocia positivamente con el volumen de los senos en las mujeres, así como con los niveles altos de IGF-1 durante el uso de anticonceptivos orales y con la disminución de la disminución normal asociada con la edad en las mujeres. concentraciones circulantes de IGF-1 en mujeres. Existe una gran variación en la prevalencia del alelo de 19 repeticiones de IGF1 entre grupos étnicos, y se ha informado que su ausencia es más alta entre las mujeres afroamericanas .

Las variaciones genéticas en el receptor de andrógenos (AR) se han relacionado tanto con el volumen mamario (así como con el índice de masa corporal ) como con la agresividad del cáncer de mama.

La expresión de COX-2 se ha asociado positivamente con el volumen mamario y la inflamación en el tejido mamario, así como con el riesgo y pronóstico de cáncer de mama.

Mutaciones raras

Las mujeres con CAIS, que son completamente insensibles a las acciones de los andrógenos mediadas por AR, tienen, como grupo, senos de tamaño superior al promedio. Esto es cierto a pesar del hecho de que simultáneamente tienen niveles relativamente bajos de estrógeno, lo que demuestra el poderoso efecto supresor de los andrógenos en el desarrollo de los senos mediado por estrógenos.

El síndrome de exceso de aromatasa , una condición extremadamente rara caracterizada por un hiperestrogenismo marcado , se asocia con el desarrollo precoz de los senos y macromastia en las mujeres y con ginecomastia precoz similar (senos de las mujeres) en los hombres. En el síndrome de insensibilidad total a los andrógenos, una afección en la que el RA es defectuoso e insensible a los andrógenos, hay un desarrollo mamario completo con volúmenes mamarios que de hecho están por encima del promedio a pesar de los niveles relativamente bajos de estrógeno (50 pg / ml de estradiol). En la deficiencia de aromatasa , una forma de hipoestrogenismo en la que la aromatasa es defectuosa y no puede sintetizar estrógenos, y en el síndrome de insensibilidad completa a los estrógenos , una afección en la que ERα es defectuoso e insensible a los estrógenos, el desarrollo de los senos está completamente ausente.

Ver también

Referencias

Otras lecturas