Síndrome de insensibilidad a los andrógenos - Androgen insensitivity syndrome

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
Receptor de andrógenos modelo 3-d.jpg
El AIS se produce cuando se altera la función del receptor de andrógenos (AR). La proteína AR (en la foto) media los efectos de los andrógenos en el cuerpo humano.
Especialidad Endocrinología

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos ( AIS ) es un trastorno del desarrollo sexual que involucra resistencia hormonal debido a la disfunción del receptor de andrógenos .

Afecta a 1 de cada 20.000 a 64.000 nacimientos XY (cariotípicamente masculinos). La condición resulta en la incapacidad parcial o completa de las células para responder a los andrógenos . Esta falta de respuesta puede afectar o prevenir el desarrollo de los genitales masculinos , así como afectar o prevenir el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas en la pubertad . No afecta significativamente el desarrollo genital o sexual femenino. Por tanto, la insensibilidad a los andrógenos es clínicamente significativa sólo cuando se produce en varones genéticos (es decir, individuos con un cromosoma Y , o más específicamente, un gen SRY ). Los fenotipos clínicos en estos individuos varían desde un hábito masculino típico con defecto espermatogénico leve o cabello terminal secundario reducido , hasta un hábito femenino completo , a pesar de la presencia de un cromosoma Y.

El AIS se divide en tres categorías que se diferencian por el grado de masculinización genital : el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS) está indicado cuando los genitales externos son los de una mujer típica; El síndrome de insensibilidad androgénica leve (MAIS) está indicado cuando los genitales externos son los de un hombre típico, y el síndrome de insensibilidad androgénica parcial (PAIS) está indicado cuando los genitales externos están parcialmente masculinizados, pero no completamente. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es la entidad individual más grande que conduce a genitales submasculinizados 46, XY .

El tratamiento del AIS se limita actualmente al tratamiento sintomático ; Actualmente no se dispone de ningún método para corregir el mal funcionamiento de las proteínas receptoras de andrógenos producidas por mutaciones del gen AR . Las áreas de manejo incluyen asignación de sexo , genitoplastia , gonadectomía para reducir el riesgo de tumor , terapia de reemplazo hormonal , asesoramiento genético y asesoramiento psicológico .

Genética

Ubicación y estructura del receptor de andrógenos humano: Arriba , el gen AR se encuentra en el brazo largo proximal del cromosoma X. En medio , los ocho exones están separados por intrones de varias longitudes. Abajo , ilustración de la proteína AR, con dominios funcionales primarios marcados (no representativos de la estructura real en 3D).

El receptor de andrógenos (AR) humano es una proteína codificada por un gen ubicado en el brazo largo proximal del cromosoma X ( locus Xq11-Xq12). La región codificante de la proteína consta de aproximadamente 2.757 nucleótidos (919 codones ) que abarcan ocho exones , designados 1-8 o AH. Los intrones varían en tamaño entre 0,7 y 26 kb . Al igual que otros receptores nucleares, la proteína AR consta de varios dominios funcionales : el dominio de transactivación (también llamado dominio de regulación de la transcripción o dominio terminal amino / NH2 ), el dominio de unión al ADN , la región bisagra y el dominio de unión a esteroides. dominio (también llamado dominio de unión al ligando carboxilo terminal ). El dominio de transactivación está codificado por el exón 1 y constituye más de la mitad de la proteína AR. Los exones 2 y 3 codifican el dominio de unión al ADN, mientras que la porción 5 ' del exón 4 codifica la región bisagra. El resto de los exones 4 a 8 codifica el dominio de unión al ligando.

Longitudes de los satélites de trinucleótidos y actividad transcripcional de AR

El gen AR contiene dos microsatélites de trinucleótidos polimórficos en el exón 1. El primer microsatélite (más cercano al extremo 5 ' ) contiene de 8 a 60 repeticiones del codón de glutamina "CAG" y, por tanto, se conoce como tracto de poliglutamina . El segundo microsatélite contiene de 4 a 31 repeticiones del codón de glicina "GGC" y se conoce como el tracto de poliglicina . El número promedio de repeticiones varía según el origen étnico; los caucásicos muestran un promedio de 21 repeticiones de CAG y los negros 18. En los hombres, los estados patológicos se asocian con extremos en la longitud del tracto de poliglutamina; el cáncer de próstata , el carcinoma hepatocelular y la discapacidad intelectual se asocian con muy pocas repeticiones, mientras que la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) se asocia con una longitud de repetición CAG de 40 o más. Algunos estudios indican que la longitud del tracto de poliglutamina se correlaciona inversamente con la actividad transcripcional en la proteína AR, y que los tractos de poliglutamina más largos pueden estar asociados con la infertilidad masculina y los genitales submasculinizados en los hombres. Sin embargo, otros estudios han indicado que no existe tal correlación. Un metaanálisis exhaustivo del tema publicado en 2007 respalda la existencia de la correlación y concluyó que estas discrepancias podrían resolverse si se tienen en cuenta el tamaño de la muestra y el diseño del estudio. Algunos estudios sugieren que los tractos de poliglicina más largos también están asociados con defectos de masculinización genital en los hombres. Otros estudios no encuentran tal asociación.

Mutaciones AR

A partir de 2010, se han informado más de 400 mutaciones AR en la base de datos de mutaciones AR , y el número sigue creciendo. La herencia es típicamente materna y sigue un patrón recesivo ligado al cromosoma X ; los individuos con un cariotipo 46, XY siempre expresan el gen mutante ya que solo tienen un cromosoma X , mientras que los portadores 46, XX se ven mínimamente afectados. Aproximadamente el 30% de las veces, la mutación AR es un resultado espontáneo y no se hereda. Tales mutaciones de novo son el resultado de una mutación de células germinales o mosaicismo de células germinales en las gónadas de uno de los padres, o una mutación en el propio óvulo fertilizado . En un estudio, tres de las ocho mutaciones de novo ocurrieron en la etapa poscigótica, lo que llevó a la estimación de que hasta un tercio de las mutaciones de novo resultan en mosaicismo somático. No todas las mutaciones del gen AR producen insensibilidad a los andrógenos; una mutación particular ocurre en el 8 al 14% de los machos genéticos y se cree que afecta de manera adversa solo a un pequeño número de individuos cuando otros factores genéticos están presentes.

Otras causas

Algunas personas con CAIS o PAIS no tienen ninguna mutación AR a pesar de las características clínicas, hormonales e histológicas suficientes para justificar un diagnóstico de AIS; hasta el 5% de las mujeres con CAIS no tienen una mutación AR , así como entre el 27 y el 72% de las personas con PAIS.

En un paciente, la causa subyacente del presunto PAIS fue una proteína mutante del factor 1 esteroidogénico (SF-1) . En otro paciente, CAIS fue el resultado de un déficit en la transmisión de una señal transactivante desde la región N-terminal del receptor de andrógenos a la maquinaria de transcripción basal de la célula. Una proteína coactivadora que interactúa con el dominio de transactivación de la función de activación 1 (AF-1) del receptor de andrógenos puede haber sido deficiente en este paciente. La interrupción de la señal no pudo corregirse mediante la suplementación con ningún coactivador conocido en ese momento, ni se caracterizó la proteína coactivadora ausente, lo que dejó a algunos en el campo poco convencidos de que un coactivador mutante explicaría el mecanismo de resistencia a los andrógenos en pacientes con CAIS o PAIS con un gen AR típico .

Cariotipo XY

Dependiendo de la mutación, una persona con un cariotipo 46, XY y AIS puede tener un fenotipo masculino (MAIS) o femenino (CAIS), o puede tener genitales que están solo parcialmente masculinizados (PAIS). Las gónadas son testículos independientemente del fenotipo debido a la influencia del cromosoma Y. Una mujer 46, XY, por lo tanto, no tiene ovarios ni útero , y no puede contribuir con un óvulo para la concepción ni gestar un hijo.

Se han publicado varios estudios de casos de varones fértiles 46, XY con AIS, aunque se cree que este grupo es una minoría. Además, algunos varones infértiles con MAIS han podido concebir hijos después de aumentar su recuento de espermatozoides mediante el uso de testosterona suplementaria . Un varón genético concebido por un hombre con AIS no recibiría el cromosoma X de su padre , por lo que no heredaría ni sería portador del gen del síndrome. Una hembra genética concebida de esa manera recibiría el cromosoma X de su padre, por lo que se convertiría en portadora .

Cariotipo XX

Las hembras genéticas (cariotipo 46, XX) tienen dos cromosomas X, por lo que tienen dos genes AR . Una mutación en uno (pero no en ambos) da como resultado una mujer portadora fértil y mínimamente afectada. Se ha observado que algunos portadores tienen vello corporal ligeramente reducido, pubertad retrasada y / o estatura alta, presumiblemente debido a una inactivación de X sesgada. Una mujer portadora transmitirá el gen AR afectado a sus hijos el 50% de las veces. Si el niño afectado es una mujer genética, ella también será portadora. Un niño afectado de 46, XY tendrá AIS.

Una mujer genética con mutaciones en ambos genes AR podría teóricamente resultar de la unión de un hombre fértil con AIS y una mujer portadora del gen, o de una mutación de novo . Sin embargo, dada la escasez de hombres AIS fértiles y la baja incidencia de mutación AR , las posibilidades de que esto ocurra son pequeñas. El fenotipo de tal individuo es una cuestión de especulación; a 2010, no se ha publicado ningún caso documentado.

Correlación de genotipo y fenotipo

Los individuos con AIS parcial, a diferencia de los que tienen las formas completa o leve, presentan al nacer con genitales ambiguos , y la decisión de criar al niño como hombre o mujer a menudo no es obvia. Desafortunadamente, se puede obtener poca información sobre el fenotipo a partir del conocimiento preciso de la mutación AR en sí; la misma mutación AR puede causar una variación significativa en el grado de masculinización en diferentes individuos, incluso entre miembros de la misma familia. No se comprende por completo qué causa esta variación, aunque los factores que contribuyen a ella podrían incluir las longitudes de los tractos de poliglutamina y poliglicina , sensibilidad y variaciones en el medio endocrino intrauterino , el efecto de las proteínas correguladoras activas en las células de Sertoli , mosaicismo somático, expresión del gen 5RD2 en fibroblastos de piel genital , transcripción reducida de AR y traducción de factores distintos de mutaciones en la región codificante de AR, una proteína coactivadora no identificada , deficiencias enzimáticas como la deficiencia de 21-hidroxilasa u otras variaciones genéticas como una proteína del factor 1 esteroidogénico mutante . Sin embargo, el grado de variación no parece ser constante en todas las mutaciones AR y es mucho más extremo en algunas. Se sabe que las mutaciones sin sentido que dan como resultado la sustitución de un solo aminoácido producen la mayor diversidad fenotípica.

Fisiopatología

Función normal del receptor de andrógenos: la testosterona (T) ingresa a la célula y, si está presente la 5-alfa-reductasa, se convierte en dihidrot caliza (DHT). Tras la unión de esteroides, el receptor de andrógenos (AR) sufre un cambio conformacional y libera proteínas de choque térmico (hsps). La fosforilación (P) ocurre antes o después de la unión de esteroides. El AR se traslada al núcleo donde se produce la dimerización, la unión del ADN y el reclutamiento de coactivadores. Los genes diana se transcriben (ARNm) y se traducen en proteínas.

Andrógenos y el receptor de andrógenos

Artículo principal: receptor de andrógenos

Los efectos que tienen los andrógenos en el cuerpo humano ( virilización , masculinización, anabolismo , etc.) no son provocados por los propios andrógenos, sino que son el resultado de los andrógenos unidos a los receptores de andrógenos; el receptor de andrógenos media los efectos de los andrógenos en el cuerpo humano. Del mismo modo, el receptor de andrógenos en sí mismo generalmente está inactivo en la célula hasta que se produce la unión de andrógenos.

La siguiente serie de pasos ilustra cómo los andrógenos y el receptor de andrógenos trabajan juntos para producir efectos androgénicos:

  1. El andrógeno entra en la célula.
    1. Solo ciertos órganos del cuerpo, como las gónadas y las glándulas suprarrenales , producen el andrógeno testosterona .
    2. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona , un andrógeno químicamente similar, en las células que contienen la enzima 5-alfa reductasa .
    3. Ambos andrógenos ejercen su influencia al unirse al receptor de andrógenos.
  2. El andrógeno se une al receptor de andrógenos.
    1. El receptor de andrógenos se expresa de forma ubicua en todos los tejidos del cuerpo humano.
    2. Antes de unirse a un andrógeno, el receptor de andrógenos se une a las proteínas de choque térmico .
    3. Estas proteínas de choque térmico se liberan al unirse a los andrógenos.
    4. La unión de andrógenos induce un cambio conformacional estabilizador en el receptor de andrógenos.
    5. Los dos dedos de zinc del dominio de unión al ADN están expuestos como resultado de esta nueva conformación.
    6. Se cree que la estabilidad de AR se ve favorecida por correguladores de tipo II , que modulan el plegamiento de proteínas y la unión de andrógenos, o facilitan la interacción NH2 / carboxilo terminal.
  3. El receptor de andrógenos activado por hormonas está fosforilado .
    1. La fosforilación del receptor puede ocurrir antes de la unión de andrógenos, aunque la presencia de andrógenos promueve la hiperfosforilación.
    2. Se desconocen las ramificaciones biológicas de la fosforilación del receptor.
  4. El receptor de andrógenos activado por hormonas se traslada al núcleo.
    1. El transporte nucleocitoplasmático se ve facilitado en parte por una secuencia de aminoácidos en el AR llamada señal de localización nuclear .
    2. La señal de localización nuclear del AR se codifica principalmente en la región bisagra del gen AR.
  5. Se produce la homodimerización .
    1. La dimerización está mediada por el segundo dedo de zinc (más cercano al extremo 3 ') .
  6. Se produce la unión del ADN a elementos reguladores de respuesta de andrógenos .
    1. Los genes diana contienen (o están flanqueados por) secuencias de nucleótidos potenciadores de la transcripción que interactúan con el primer dedo de zinc.
    2. Estas áreas se denominan elementos de respuesta de andrógenos.
  7. Los coactivadores son reclutados por el AR.
    1. Se cree que los coactivadores de tipo I (es decir, correguladores) influyen en la actividad transcripcional de AR facilitando la ocupación del ADN, la remodelación de la cromatina o el reclutamiento de factores de transcripción generales asociados con el holocomplejo de la ARN polimerasa II .
  8. Se produce la transcripción del gen diana .

De esta forma, los andrógenos unidos a los receptores de andrógenos regulan la expresión de los genes diana, por lo que producen efectos androgénicos.

En teoría, ciertos receptores de andrógenos mutantes pueden funcionar sin andrógenos; Los estudios in vitro han demostrado que una proteína receptora de andrógenos mutante puede inducir la transcripción en ausencia de andrógenos si se elimina su dominio de unión a esteroides. Por el contrario, el dominio de unión a esteroides puede actuar para reprimir el dominio de transactivación de AR , quizás debido a la conformación sin ligando de AR .

Diferenciación sexual: El embrión humano tiene conductos accesorios sexuales indiferentes hasta la séptima semana de desarrollo.

Andrógenos en el desarrollo fetal

Los embriones humanos se desarrollan de manera similar durante las primeras seis semanas, independientemente del sexo genético (cariotipo 46, XX o 46, XY); la única forma de saber la diferencia entre embriones 46, XX o 46, XY durante este período de tiempo es buscar cuerpos de Barr o un cromosoma Y. Las gónadas comienzan como protuberancias de tejido llamadas crestas genitales en la parte posterior de la cavidad abdominal , cerca de la línea media. Hacia la quinta semana, las crestas genitales se diferencian en una corteza externa y una médula interna , y se denominan gónadas indiferentes . Hacia la sexta semana, las gónadas indiferentes comienzan a diferenciarse según el sexo genético. Si el cariotipo es 46, XY, los testículos se desarrollan debido a la influencia del cromosoma Y ‘s SRY gen. Este proceso no requiere la presencia de andrógenos ni un receptor de andrógenos funcional.

Hasta alrededor de la séptima semana de desarrollo, el embrión tiene conductos accesorios sexuales indiferentes , que constan de dos pares de conductos: los conductos de Müller y los conductos de Wolff . Las células de Sertoli dentro de los testículos secretan hormona antimülleriana en este momento para suprimir el desarrollo de los conductos de Müller y provocar su degeneración. Sin esta hormona antimülleriana, los conductos de Müller se convierten en los genitales internos femeninos ( útero , cuello uterino , trompas de Falopio y barril vaginal superior ). A diferencia de los conductos de Müller, los conductos de Wolffian no seguirán desarrollándose de forma predeterminada. En presencia de testosterona y receptores de andrógenos funcionales, los conductos de Wolff se convierten en epidídimos , conductos deferentes y vesículas seminales . Si los testículos no secretan testosterona o los receptores de andrógenos no funcionan correctamente, los conductos de Wolff se degeneran.

La masculinización de los genitales masculinos depende tanto de la testosterona como de la dihidrotestosterona.

La masculinización de los genitales externos masculinos ( pene , uretra peneana y escroto ), así como la próstata , dependen del andrógeno dihidrotestosterona . La testosterona se convierte en dihidrotestosterona por la enzima 5-alfa reductasa. Si esta enzima está ausente o es deficiente, entonces no se crea dihidrotestosterona y los genitales masculinos externos no se desarrollan adecuadamente. Como es el caso de los genitales masculinos internos , se necesita un receptor de andrógenos funcional para que la dihidrotestosterona regule la transcripción de genes diana involucrados en el desarrollo.

Patogenia de AIS

Las mutaciones en el gen del receptor de andrógenos pueden causar problemas con cualquiera de los pasos involucrados en la androgenización, desde la síntesis de la proteína receptora de andrógenos en sí, hasta la capacidad transcripcional del complejo andrógeno-AR dimerizado . El AIS puede resultar si incluso uno de estos pasos se interrumpe significativamente, ya que cada paso es necesario para que los andrógenos activen el AR con éxito y regulen la expresión génica . Se puede predecir exactamente qué pasos afectará una mutación en particular, hasta cierto punto, identificando el área del AR en la que reside la mutación. Esta capacidad predictiva es principalmente de origen retrospectivo; Los diferentes dominios funcionales del gen AR se han dilucidado analizando los efectos de mutaciones específicas en diferentes regiones del AR. Por ejemplo, se sabe que las mutaciones en el dominio de unión a esteroides afectan la afinidad o retención de la unión de andrógenos, se sabe que las mutaciones en la región bisagra afectan la translocación nuclear , se sabe que las mutaciones en el dominio de unión al ADN afectan la dimerización y la unión a la diana. Se sabe que el ADN y las mutaciones en el dominio de transactivación afectan la regulación de la transcripción del gen diana. Desafortunadamente, incluso cuando se conoce el dominio funcional afectado, es difícil predecir las consecuencias fenotípicas de una mutación en particular (ver Correlación de genotipo y fenotipo ).

Algunas mutaciones pueden afectar negativamente a más de un dominio funcional. Por ejemplo, una mutación en un dominio funcional puede tener efectos perjudiciales en otro al alterar la forma en que interactúan los dominios. Una sola mutación puede afectar a todos los dominios funcionales aguas abajo si se produce un codón de parada prematuro o un error de encuadre ; tal mutación puede resultar en una proteína receptora de andrógenos completamente inutilizable (o insintetizable). El dominio de unión a esteroides es particularmente vulnerable a los efectos de un codón de parada prematuro o error de encuadre, ya que ocurre al final del gen y, por lo tanto, es más probable que su información se trunque o malinterprete que otros dominios funcionales.

Se han observado otras relaciones más complejas como consecuencia de la AR mutada ; Algunas mutaciones asociadas con fenotipos masculinos se han relacionado con cáncer de mama masculino , cáncer de próstata o, en el caso de atrofia muscular espinal y bulbar , enfermedad del sistema nervioso central . La forma de cáncer de mama que se observa en algunos hombres con PAIS es causada por una mutación en el dominio de unión al ADN del AR. Se cree que esta mutación causa una alteración de la interacción del gen objetivo del AR que le permite actuar en ciertos objetivos adicionales, posiblemente junto con la proteína receptora de estrógeno , para causar un crecimiento canceroso . La patogenia de la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) demuestra que incluso la proteína AR mutante en sí misma puede resultar en patología . La expansión de repetición de trinucleótidos del tracto de poliglutamina del gen AR que está asociado con SBMA da como resultado la síntesis de una proteína AR mal plegada que la célula no logra proteolizar y dispersar adecuadamente. Estas proteínas AR mal plegadas forman agregados en el citoplasma y el núcleo de la célula . En el transcurso de 30 a 50 años, estos agregados se acumulan y tienen un efecto citotóxico , lo que eventualmente da como resultado los síntomas neurodegenerativos asociados con SBMA.

Diagnóstico

Los fenotipos que resultan de la insensibilidad a los andrógenos no son exclusivos de AIS, por lo que el diagnóstico de AIS requiere la exclusión completa de otras causas. Los hallazgos clínicos indicativos de AIS incluyen la presencia de una vagina corta o genitales submasculinizados, regresión parcial o completa de las estructuras de Müller, testículos no displásicos bilaterales y alteración de la espermatogénesis y / o virilización. Los hallazgos de laboratorio incluyen un cariotipo 46, XY y niveles típicos o elevados de testosterona pospuberal, hormona luteinizante y estradiol . La actividad de unión a andrógenos de los fibroblastos de la piel genital suele estar disminuida, aunque se han informado excepciones. La conversión de testosterona en dihidrotestosterona puede verse alterada. El diagnóstico de AIS se confirma si la secuenciación del gen del receptor de andrógenos revela una mutación, aunque no todos los individuos con AIS (particularmente PAIS) tendrán una mutación AR (ver Otras causas ).

Cada uno de los tres tipos de AIS (completo, parcial y leve) tiene una lista diferente de diagnósticos diferenciales a considerar. Dependiendo de la forma de AIS que se sospeche, la lista de diferenciales puede incluir:

Clasificación

Mujeres con AIS y afecciones DSD / intersexuales relacionadas

El AIS se divide en tres clases según el fenotipo : síndrome de insensibilidad a los andrógenos completa (CAIS), síndrome de insensibilidad a los andrógenos parcial (PAIS) y síndrome de insensibilidad a los andrógenos leve (MAIS). Un sistema suplementario de clasificación fenotípica que utiliza siete clases en lugar de las tres tradicionales fue propuesto por el endocrinólogo pediátrico Charmian A. Quigley et al. en 1995. Los primeros seis grados de la escala, del 1 al 6, se diferencian por el grado de masculinización genital ; el grado 1 está indicado cuando los genitales externos están completamente masculinizados, el grado 6 está indicado cuando los genitales externos están completamente feminizados, y los grados 2 a 5 cuantifican cuatro grados de genitales cada vez menos masculinizados que se encuentran en el ínterin. El grado 7 es indistinguible del grado 6 hasta la pubertad y, a partir de entonces, se diferencia por la presencia de vello terminal secundario ; el grado 6 está indicado cuando hay pelo terminal secundario, mientras que el grado 7 está indicado cuando está ausente. La escala de Quigley se puede utilizar junto con las tres clases tradicionales de AIS para proporcionar información adicional sobre el grado de masculinización genital, y es particularmente útil cuando el diagnóstico es PAIS.

AIS completo

Artículo principal: síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos

AIS parcial

Artículo principal: síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

AIS leve

Artículo principal: síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos

Gestión

El tratamiento del AIS se limita actualmente al tratamiento sintomático ; Actualmente no se dispone de ningún método para corregir el mal funcionamiento de las proteínas receptoras de andrógenos producidas por mutaciones del gen AR . Las áreas de manejo incluyen asignación de sexo , genitoplastia , gonadectomía en relación con el riesgo de tumor , terapia de reemplazo hormonal , asesoramiento genético y asesoramiento psicológico .

CAIS

Artículo principal: Manejo del síndrome de insensibilidad total a los andrógenos

PAIS

Artículo principal: Manejo del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

MAIS

Artículo principal: Manejo del síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos

Epidemiología

El AIS representa alrededor del 15% al ​​20% de los DSD y afecta a 1 de cada 20.000 a 1 de cada 64.000 hombres.

Las estimaciones de la incidencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos se basan en un tamaño de población relativamente pequeño , por lo que se sabe que son imprecisas. Se estima que CAIS ocurre en uno de cada 20,400 nacimientos 46, XY. Una encuesta a nivel nacional en los Países Bajos basada en pacientes con confirmación genética del diagnóstico estima que la incidencia mínima de CAIS es de uno en 99.000. Se estima que la incidencia de PAIS es de uno en 130.000. Debido a su presentación sutil, MAIS no se suele investigar excepto en el caso de la infertilidad masculina , por lo que se desconoce su verdadera prevalencia.

Controversia

Diagnostico de preimplantación genética

El diagnóstico genético preimplantacional (PGD o PIGD) se refiere al perfil genético de los embriones antes de la implantación (como una forma de perfil del embrión) y, a veces, incluso de los ovocitos antes de la fecundación. Cuando se utiliza para detectar una secuencia genética específica, su principal ventaja es que evita la interrupción selectiva del embarazo, ya que el método hace que sea muy probable que un embrión seleccionado esté libre de la afección en cuestión.

En el Reino Unido, AIS aparece en una lista de enfermedades genéticas graves que pueden detectarse mediante PGD. Algunos especialistas en ética, médicos y defensores de la intersexualidad han argumentado que la detección de embriones para excluir específicamente los rasgos intersexuales se basa en normas sociales y culturales en contraposición a la necesidad médica.

Historia

Las descripciones registradas de los efectos del AIS se remontan a cientos de años, aunque no se produjo una comprensión significativa de su histopatología subyacente hasta la década de 1950. La taxonomía y la nomenclatura asociadas con la insensibilidad a los andrógenos pasaron por una evolución significativa que fue paralela a esta comprensión.

Cronología de los principales hitos

  • 1950: Lawson Wilkins administra diariamente metiltestosterona a una paciente de cariotipo | 46, XY, que no muestra signos de virilización. Su experimento es la primera demostración documentada de la fisiopatología del AIS.
  • 1970: Mary F. Lyon y Susan Hawkes informaron que un gen en el cromosoma X causaba insensibilidad completa a los andrógenos en ratones.
  • 1981: Barbara Migeon y col. redujo el locus del gen del receptor de andrógenos humano (o un factor que controla el gen del receptor de andrógenos) a algún lugar entre Xq11 y Xq13.
  • 1988: El gen del receptor de andrógenos humanos es clonado por primera vez y analizado parcialmente por múltiples partes. Terry Brown y col. informó de las primeras mutaciones probadas como causantes de AIS.
  • 1989: Terry Brown y col. informaron del locus exacto del gen AR (Xq11-Xq12), y Dennis Lubahn et al. publicó sus límites intrón - exón .
  • 1994: Se creó la base de datos de mutaciones de genes del receptor de andrógenos para proporcionar una lista completa de mutaciones publicadas en revistas médicas y actas de congresos.

Terminología temprana

Las primeras descripciones de los efectos del AIS aparecieron en la literatura médica como informes de casos individuales o como parte de una descripción completa de las fisicalidades intersexuales . En 1839, el obstetra escocés Sir James Young Simpson publicó una de esas descripciones en un estudio exhaustivo de la intersexualidad al que se le ha atribuido el mérito de hacer avanzar la comprensión del tema por parte de la comunidad médica. Sin embargo, el sistema de taxonomía de Simpson distaba mucho de ser el primero; Las taxonomías o descripciones para la clasificación de la intersexualidad fueron desarrolladas por el médico y físico italiano Fortuné Affaitati en 1549, el cirujano francés Ambroise Paré en 1573, el médico francés y pionero de la sexología Nicolas Venette en 1687 (bajo el seudónimo de Vénitien Salocini) y el zoólogo francés Isidore Geoffroy Saint -Hilaire en 1832. Los cinco autores utilizaron el término coloquial " hermafrodita " como base de sus taxonomías, aunque el propio Simpson cuestionó la propiedad de la palabra en su publicación. El uso de la palabra "hermafrodita" en la literatura médica ha persistido hasta el día de hoy, aunque su propiedad todavía está en duda. Recientemente se ha sugerido un sistema alternativo de nomenclatura, pero el tema de qué palabra o palabras deben usarse en su lugar sigue siendo objeto de mucho debate.

"Pudenda pseudo-hermaphroditi ovini". Ilustración de genitales ambiguos del Thesaurus Anitomicus Octavius de Frederik Ruysch , 1709.

Pseudohermafroditismo

" Pseudohermafroditismo " ha sido, hasta hace muy poco, el término utilizado en la literatura médica para describir la condición de un individuo cuyas gónadas y cariotipo no coinciden con los genitales externos en el sentido binario de género . Por ejemplo, las personas 46, XY que tienen un fenotipo femenino, pero también tienen testículos en lugar de ovarios, un grupo que incluye a todas las personas con CAIS, así como algunas personas con PAIS, se clasifican como personas con "pseudohermafroditismo masculino", mientras que las personas con tanto un ovario como un testículo (o al menos un ovotestis) se clasifican como " hermafroditismo verdadero ". El uso de la palabra en la literatura médica es anterior al descubrimiento del cromosoma, por lo que su definición no siempre ha tenido en cuenta el cariotipo al determinar el sexo de un individuo. Las definiciones anteriores de "pseudohermafroditismo" se basaban en inconsistencias percibidas entre los órganos internos y externos; el sexo "verdadero" de un individuo estaba determinado por los órganos internos, y los órganos externos determinaban el sexo "percibido" de un individuo.

El patólogo germano-suizo Edwin Klebs se destaca a veces por usar la palabra "pseudohermafroditismo" en su taxonomía de la intersexualidad en 1876, aunque la palabra claramente no es su invención como a veces se informa; la historia de la palabra " pseudohermafrodita " y el deseo correspondiente de separar los hermafroditas "verdaderos" de los hermafroditas "falsos", "espurios" o "pseudo" hermafroditas, se remonta al menos a 1709, cuando el anatomista holandés Frederik Ruysch la utilizó en una publicación describiendo un sujeto con testículos y un fenotipo mayoritariamente femenino. "Pseudohermafrodita" también apareció en el Acta Eruditorum más tarde ese mismo año, en una revisión del trabajo de Ruysch. Además, alguna evidencia indica que la palabra ya estaba siendo utilizada por la comunidad médica alemana y francesa mucho antes de que Klebs la usara; El fisiólogo alemán Johannes Peter Müller equiparó el "pseudohermafroditismo" con una subclase de hermafroditismo de la taxonomía de Saint-Hilaire en una publicación fechada en 1834, y en la década de 1840 el "pseudohermafroditismo" aparecía en varias publicaciones francesas y alemanas, incluidos diccionarios.

Feminización testicular

En 1953, el ginecólogo estadounidense John Morris proporcionó la primera descripción completa de lo que llamó "síndrome de feminización testicular" basándose en 82 casos recopilados de la literatura médica, incluidos dos de sus propios pacientes. El término "feminización testicular" se acuñó para reflejar la observación de Morris de que los testículos de estos pacientes producían una hormona que tenía un efecto feminizante en el cuerpo, un fenómeno que ahora se entiende que se debe a la inacción de los andrógenos y la posterior aromatización de la testosterona en estrógeno. Unos años antes de que Morris publicara su artículo histórico, Lawson Wilkins había demostrado mediante experimentos que la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas era una causa de "pseudohermafroditismo masculino". El trabajo de Wilkins, que demostró claramente la falta de un efecto terapéutico cuando pacientes 46, XY fueron tratados con andrógenos, provocó un cambio gradual en la nomenclatura de "feminización testicular" a "resistencia a los andrógenos".

Otros nombres

Se ha dado un nombre distinto a muchas de las diversas presentaciones de AIS, como el síndrome de Reifenstein (1947), el síndrome de Goldberg-Maxwell (1948), el síndrome de Morris (1953), el síndrome de Gilbert-Dreyfus (1957), el síndrome de Lub (1959). ), "feminización testicular incompleta" (1963), síndrome de Rosewater (1965) y síndrome de Aiman ​​(1979). Dado que no se entendió que todas estas presentaciones diferentes fueron causadas por el mismo conjunto de mutaciones en el gen del receptor de andrógenos, se le dio un nombre único a cada nueva combinación de síntomas, lo que resultó en una estratificación complicada de trastornos aparentemente dispares.

Durante los últimos 60 años, a medida que se informó que ocurrieron informes de fenotipos sorprendentemente diferentes incluso entre miembros de la misma familia, y a medida que se logró un progreso constante hacia la comprensión de la patogénesis molecular subyacente del AIS, se encontró que estos trastornos eran expresiones fenotípicas diferentes. de un síndrome causado por defectos moleculares en el gen del receptor de andrógenos.

AIS es ahora la terminología aceptada para los síndromes que resultan de la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas. CAIS engloba los fenotipos previamente descritos por "feminización testicular", síndrome de Morris y síndrome de Goldberg-Maxwell; PAIS incluye el síndrome de Reifenstein, el síndrome de Gilbert-Dreyfus, el síndrome de Lub, la "feminización testicular incompleta" y el síndrome de Rosewater; y MAIS incluye el síndrome de Aiman.

Los fenotipos más virilizados de AIS se han descrito a veces como "síndrome del varón infravirilizado", "síndrome del varón infértil", "síndrome del varón fértil infravirilizado", etc., antes de que se informara de que estas afecciones eran causadas por mutaciones en el gen AR . Estos diagnósticos se utilizaron para describir una variedad de defectos leves en la virilización; como resultado, los fenotipos de algunos hombres que han sido diagnosticados como tales son mejor descritos por PAIS (por ejemplo , micropene , hipospadias y testículos no descendidos ), mientras que otros están mejor descritos por MAIS (por ejemplo, infertilidad masculina aislada o ginecomastia).

sociedad y Cultura

En la película Orchids, My Intersex Adventure , Phoebe Hart y su hermana Bonnie Hart , ambas mujeres con CAIS, documentaron su exploración del AIS y otros problemas intersexuales.

La artista de grabación Dalea es una activista hispanoamericana que habla públicamente de su CAIS. Ha concedido entrevistas sobre su enfermedad y ha fundado Girl Comet, una iniciativa sin ánimo de lucro de sensibilización e inspiración sobre la diversidad.

En 2017, la modelo Hanne Gaby Odiele reveló que nacieron con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos del rasgo intersexual. Cuando eran niños, se sometieron a procedimientos médicos relacionados con la afección , que, según dijeron, se llevaron a cabo sin el consentimiento informado de ellos o de sus padres. Se les informó sobre su condición intersexual semanas antes de comenzar su carrera como modelo.

En la novela de terror japonesa de 1991 Ring y sus secuelas, de Koji Suzuki (más tarde adaptada a películas japonesas, coreanas y estadounidenses), el antagonista central Sadako tiene este síndrome, como lo reveló el Dr. Nagao cuando se enfrentó a Ryuji y Asakawa. La condición de Sadako se conoce con el nombre anterior de "síndrome de feminización testicular".

En la temporada 2 , episodio 13 ("Skin Deep") de la serie de televisión House , el testículo canceroso del paciente principal se confunde con un ovario debido al CAIS no descubierto del paciente.

En la temporada 2 de la serie de MTV Faking It , un personaje tiene CAIS. El personaje, Lauren Cooper, interpretado por Bailey De Young , fue la primera serie intersexual regular en la televisión estadounidense.

En la temporada 8 , episodio 11 ("Delko for the Defense") de la serie de televisión CSI: Miami , el principal sospechoso tiene AIS que lo saca de un cargo de violación.

En la temporada 8, episodio 5 de Call the Midwife , una mujer descubre que tiene AIS. Asiste a un frotis de cuello uterino y menciona que nunca ha tenido el período y que le preocupa tener hijos ya que está a punto de casarse. Luego se le diagnostica el "síndrome de feminización testicular", el antiguo término para AIS.

Personas con AIS

Personas con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos

Personas con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

Ver también

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos

Información