Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr - Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases

Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr
Otros nombres	Enfermedades linfoproliferativas asociadas al VEB
Especialidad	Hematología , oncología , enfermedades infecciosas , virología
Causas	Virus de Epstein Barr

Las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (también denominadas enfermedades linfoproliferativas asociadas a EBV o EBV + LPD) son un grupo de trastornos en los que uno o más tipos de células linfoides (un tipo de glóbulo blanco ), es decir , células B , células T , Las células NK y las células dendríticas histiocíticas están infectadas con el virus de Epstein-Barr (EBV). Esto hace que las células infectadas se dividan excesivamente y se asocia con el desarrollo de diversos trastornos linfoproliferativos (LPD) no cancerosos, precancerosos y cancerosos . Estos LPD incluyen el trastorno bien conocido que se produce durante la infección inicial con el VEB, la mononucleosis infecciosa y el gran número de trastornos posteriores que pueden ocurrir posteriormente. El virus suele estar implicado en el desarrollo y / o progresión de estas LPD, aunque en algunos casos puede ser un espectador "inocente" , es decir, presente en la enfermedad, pero no contribuyendo a ella.

Las LPD asociadas a EBV son una subcategoría de enfermedades asociadas a EBV . Los no LPD que tienen porcentajes significativos de casos asociados con la infección por EBV (ver Infección por el virus de Epstein-Barr ) incluyen los trastornos inmunológicos de la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico ; malignidades tales como cánceres de estómago , sarcomas de tejidos blandos , leiomiosarcoma y cáncer nasofaríngeo indiferenciado ; los trastornos infantiles del síndrome de Alicia en el país de las maravillas ; y ataxia cerebelosa aguda .

Aproximadamente el 95% de la población mundial está infectada por el VEB. Durante la infección inicial, el virus puede causar mononucleosis infecciosa, solo síntomas menores no específicos o ningún síntoma . Independientemente de esto, el virus entra en una fase de latencia en su anfitrión y el individuo infectado se convierte en un portador asintomático de por vida del VEB. Semanas, meses, años o décadas después, un pequeño porcentaje de estos portadores, en particular aquellos con inmunodeficiencia , desarrollan un EBV + LPD. En todo el mundo, la infección por VEB se asocia con entre el 1% y el 1,5% de todos los cánceres. La gran mayoría de estos cánceres asociados al VEB son LPD. Las formas no malignas, premalignas y malignas de EBV + LPD tienen un gran impacto en la salud mundial.

La clasificación y nomenclatura de la LPD que se informa aquí sigue las revisiones realizadas por la Organización Mundial de la Salud en 2016. Esta clasificación divide EBV + LPD en cinco categorías: proliferaciones linfoides reactivas asociadas a EBV, trastornos linfoproliferativos de células B asociados a EBV, NK / Trastornos linfoproliferativos de células T, trastornos linfoproliferativos relacionados con inmunodeficiencia asociados con EBV y trastornos dendríticos histiocíticos asociados con EBV.

Fisiopatología

Células linfoides involucradas en EBV + LPD

En el "modelo de centro germinal" para la maduración normal de las células B, las células B vírgenes entran en los centros germinales de los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides y, en el proceso de volverse competentes para producir anticuerpos funcionales , maduran en linfoblastos , centroblastos , centrocitos , memoria. Células B y, en última instancia, células plasmáticas . Durante esta maduración, las células B reorganizan sus genes de inmunoglobulina en múltiples sitios. El primer tipo de célula linfoide invadida por el VEB es la célula B sin tratamiento previo. Tras esta invasión, el virus expresa genes que controlan el avance de esta célula a través de estas etapas de maduración; puede obligar a las células B vírgenes que infecta a: detener la maduración en cualquiera de estas etapas; volverse indetectable como una célula infectada por el sistema inmunológico del huésped ; proliferan excesivamente; y convertirse en una LPD basada en células B. El virus también puede salir de la célula B que inicialmente infecta; invadir células T o NK; y hacer que estas células eviten la detección por parte del sistema inmunológico, proliferen y progresen a una LPD basada en células T o NK. Las células T que pueden infectarse por el VEB son las células T asesinas naturales ( células NK), las células T Gamma delta (células T γδ), las células T citotóxicas (CTL), las células T auxiliares ( células T _h ) y las células T auxiliares B foliculares. células ( células T _FH ). Los medios por los cuales el VEB establece una infección de células dendríticas-histiocíticas (es decir, células dendríticas foliculares ) no están claros. Las células dendríticas foliculares son tejido conectivo en lugar de células linfoides. Sin embargo, tienen un receptor de membrana de superficie, CD21 (también conocido como receptor del complemento tipo 2), que el VEB usa para ingresar a las células B. El EBV puede escapar de sus células B infectadas para invadir las células dendríticas foliculares a través de esta vía de entrada de CD21. Sin embargo, también se cree posible que el VEB pueda dirigir su célula linfoide infectada para que madure y se convierta en una célula dendrítica folicular aparente.

Infección por virus de Epstein-Barr

El virus de Epstein-Barr (también denominado herpesvirus humano 4) pertenece a la Herpes familia de virus de ADN de doble cadena-Grupo I . Se transmite por transferencia de las secreciones orales / nasales de un individuo infectado a la cavidad oral de un individuo no infectado. Una vez en la cavidad oral, el virus invade, se reproduce, establece su fase lítica y lisa (es decir, estalla) las células epiteliales que recubren la mucosa oral del individuo recién infectado. El virus liberado luego invade las células B vírgenes ubicadas en el tejido linfoide submucoso , por ejemplo, amígdalas o adenoides . Aquí, establece una fase lítica que le permite infectar otras células linfoides o expresa genes que suprimen el ciclo lítico e imponen una de las cuatro fases de latencia. Inicialmente, el virus establece la latencia III al expresar proteínas nucleares codificadas por sus genes EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A y -2B y BART ; proteínas de la membrana de la superficie celular codificadas por sus genes LMP-1, -2A y 3A ; y microARN codificados por sus genes EBER-1 y EBER-2 . Los productos de estos genes inmortalizan, promueven el crecimiento y la supervivencia y regulan la maduración de las células B infectadas. Sin embargo, los productos de algunos genes de latencia III (particularmente las proteínas de la superficie de la célula viral) hacen que la célula infectada sea susceptible al ataque del sistema inmunológico del huésped. El virus evita esto limitando la expresión de sus genes de latencia a EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , algunos BART y los dos EBER. Este patrón de latencia II de expresión génica continúa la inmortalización y proliferación de las células infectadas, ayuda a las células a escapar de la vigilancia inmunitaria y las obliga a diferenciarse (es decir, madurar) en células B de memoria . El EBV puede establecer y mantener un estado de Latencia I en sus células B de memoria infectadas expresando solo EBNA1 y los dos genes EBER. Los productos de estos últimos genes mantienen al virus en un estado mayoritariamente inactivo. Finalmente, el EBV puede establecer y mantener una fase de latencia 0 expresando solo genes EBER. En la latencia 0, el VEB se encuentra en las células B de memoria como virus no reproductivos totalmente inactivos, pero en esta, como en todas las demás fases de latencia, puede volver a su fase lítica. La siguiente tabla ofrece más información sobre las acciones de los genes de latencia del VEB.

Producto EBV	Latencia	Función
EBNA-1	III, II, yo	Promover la replicación del genoma viral; controla la expresión de la célula infectada de las proteínas de la membrana nuclear y superficial que regulan las fases de latencia del virus.
EBNA-2	III	Induce la expresión del gen LMP del virus y ~ 300 genes de la célula infectada (por ejemplo, el protooncogén MYC ) que promueven la proliferación, supervivencia y malignidad de esta célula; requerido para la transformación maligna de esta célula.
EBNA-3A	III	Reprime la expresión de la proteína p16 INK4a de la célula infectada promoviendo así su proliferación; reprime la expresión de la proteína BCL2L11 de la célula infectada inhibiendo así la apoptosis para promover la supervivencia de esta célula.
EBNA-3B	III	Inhibe la proliferación de células infectadas; atrae células linfoides a su célula infectada; inactiva a los promotores de los genes de la célula infectada, lo que posiblemente haga que esta célula sea más capaz de evadir el sistema inmunológico del huésped y se vuelva maligna.
EBNA-3C	III	Requerido para la transformación maligna de células infectadas; junto con EBNA-3A, reprime las proteínas p16 INK4a y BCL2L11 de la célula infectada promoviendo así, respectivamente, la proliferación de esta célula y reprimiendo su apoptosis ; perturba los puntos de control del ciclo celular en la célula infectada para promover su proliferación o bloquearla en el estado del ciclo celular no reproductivo de G 1 .
EBNA-LP	III	Supera las respuestas inmunitarias innatas de las células infectadas para promover la supervivencia del virus; actúa con EBNA-2 para promover la transformación maligna de sus células infectadas.
LMP-1	III, II	Induce la expresión de las proteínas NF-κB y BCL2 de la célula infectada bloqueando así la apoptosis de estas células y estimulando su proliferación; regula la maduración de la célula infectada.
LMP-2A	III, II	Previene el establecimiento del ciclo lítico del VEB; estimula las proteínas receptoras de células B y AKT de la célula infectada , bloqueando así la apoptosis de esta célula y promoviendo su supervivencia y proliferación.
LMP-2B	III, II	Inhibe la capacidad de la proteína LMP-2A del virus para establecer el ciclo lítico del EBV; estimula las proteínas receptoras de células B y AKT de la célula huésped infectada , bloqueando así la apoptosis de esta célula y promoviendo su supervivencia y proliferación.
MicroARN de BART	III, II, yo	Aunque se expresan abundantemente, las funciones de los microARN de BART no están claras; puede ayudar a evadir la célula infectada evitar el ataque de células T y NK no infectadas o modificar la vía de señalización de la muesca de la célula infectada para promover su proliferación; no es necesario para la inmortalización o transformación maligna de células B inducidas por EBV.
ARN nucelares EBER1 / 2	III, II, I, 0	Expresado abundantemente por células infectadas con EBV en todas las etapas de latencia; hace que la célula infectada produzca interleucina 10 que puede promover la proliferación de esta célula y evitar el ataque de las células T citotóxicas del huésped; puede bloquear la apoptosis en la célula infectada.

Proliferaciones linfoides reactivas asociadas al VEB

Las proliferaciones linfoides reactivas asociadas a EBV son un conjunto de trastornos en los que proliferan células B o células NK / T como una aparente reacción a la infección por EBV. Suelen ser trastornos autolimitados, no malignos, pero tienen una posibilidad variable de progresar a una enfermedad linfoproliferativa maligna.

Hiperplasia linfoide reactiva positiva al virus de Epstein-Barr

La hiperplasia linfoide reactiva EBV-positiva (o proliferación linfoide reactiva EBV-positiva) es una forma benigna de linfadenopatía , es decir, ganglios linfáticos inflamados, a menudo dolorosos . El trastorno se basa en hallazgos histológicos que ocurren en el tejido linfoide de personas principalmente mayores que se infectaron con el VEB muchos años antes. Los individuos inmunodeficientes de cualquier edad también pueden sufrir el trastorno. En individuos inmunológicamente normales, los hallazgos histológicos incluyen la presencia de células B pequeñas ubicadas en el área extrafolicular o, raras veces, en el área folicular de los ganglios linfáticos normales o mínimamente hiperplásicos . Estas células son comúnmente EBV +, expresan genes virales EBER y portan el virus en su fase de latencia I o II. Estas células también pueden aparecer en la médula ósea . Los individuos que son inmunodeficientes debido a una enfermedad, fármacos inmunosupresores o inmunosenescencia en la vejez pueden presentar una hiperplasia más pronunciada de los ganglios afectados, un mayor número de células EBV + y un trastorno más diseminado denominado trastorno linfoproliferativo polimórfico. Estos trastornos casi siempre se resuelven espontáneamente, pero en casos muy raros progresan durante meses o años a EBV + linfoma de Hodgkin o EBV + linfoma difuso de células B grandes de ancianos .

Mononucleosis infecciosa positiva para el virus de Epstein-Barr

La mononucleosis infecciosa (MI) es causada por el VEB en ~ 90% de los casos; los casos restantes son causados ​​por citomegalovirus , adenovirus o toxoplasma humanos . Los virus del VIH , la rubéola y la hepatitis A, B y C pueden producir una enfermedad que se asemeja a la IM. La infección aguda por EBV suele ser asintomática o leve en niños menores de 5 años, mientras que 25 a 75% de los adolescentes y adultos desarrollan MI manifiesta después de la infección. Los signos y síntomas de la MI ocurren a las pocas semanas de la infección por VEB. La mayoría de los casos involucran una enfermedad similar a la gripe autolimitada o una enfermedad leve a moderada de fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos en la cabeza y el cuello y / o agrandamiento del bazo . Estas manifestaciones suelen remitir en 6 semanas. Los casos más graves persisten más allá de las 6 semanas y pueden ir acompañados de complicaciones poco frecuentes pero graves como hepatitis , anemia , trombocitopenia , hemofagocitosis , meningoencefalitis , miocarditis , pericarditis , neumonitis , parotiditis , pancreatitis y, en casos raros pero extremadamente graves, complicaciones potencialmente mortales. tales como ruptura del bazo o transiciones de enfermedades a otras LPD tales como linfohisiocitosis hemofagocítica (HLH), EBV activo crónico (CAEBV) o linfoma.

Durante la fase aguda de la infección, las personas generalmente tienen niveles altos de EBV infeccioso en sus secreciones orales / nasales, además de niveles altos de EBV en sangre, linfocitos atípicos, células T CD8 y células B de memoria (hasta el 50% de estas últimas células son EBV +). . Las amígdalas y los ganglios linfáticos cervicales en estos casos son hiperplásicos y contienen mezclas de linfocitos de apariencia normal, linfocitos activados , células plasmáticas y células similares a Reed-Sternberg . Muchas de estas células B activadas y de apariencia normal y un pequeño porcentaje de las células T y NK del tejido son EBV + y el virus se encuentra principalmente en su ciclo lítico en lugar de en fases latentes. El diagnóstico de casos de MI leve a menudo se pasa por alto o se basa en los hallazgos clínicos y de laboratorio de rutina. Estos casos, así como los casos asintomáticos y más graves de infección por VEB, se diagnostican definitivamente como asociados a VEB al encontrar durante el período de infección inicial el virus de Epstein-Barr, el anticuerpo IgM contra el antígeno de la cápside viral del VEB (VCA-IgM), el anticuerpo IgG contra VCA (IgG-VCA) y anticuerpo IgG contra el antígeno de la cápside viral del VEB (EBNA1-IgG) en la sangre y / o encontrar el VEB en las secreciones orales / nasales. No existen estudios controlados sobre el tratamiento del VEB + MI no complicado. A menudo se prescriben cursos a corto plazo de corticosteroides para pacientes que padecen obstrucción de las vías respiratorias, reacciones autoinmunes (por ejemplo, anemia autoinmune o trombocitopenia ) u otras complicaciones de la enfermedad. El tratamiento de estos y los casos de MI más graves generalmente utiliza regímenes dirigidos a las características específicas de cada tipo de complicación.

Linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno poco común que se caracteriza por una condición inflamatoria sistémica o, en casos extremos, por una tormenta de citocinas abrumadora . Se debe a la proliferación patológica y activación de histiocitos , macrófagos y linfocitos benignos junto con la liberación excesiva de citocinas proinflamatorias por estas células. HLH tiene dos tipos distintos. La HLH primaria (también denominada HLH genética o familiar) es causada por mutaciones de pérdida de función (es decir, inactivantes) en genes que usan las células T citotóxicas y / o NK para destruir células diana como las infectadas con EBV. Estos incluyen mutaciones en los genes UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 y LYST que codifican elementos necesarios para que estas células descarguen proteínas tóxicas en las células diana; mutaciones en el gen PFP que codifica una de estas proteínas tóxicas, perforina 1; y mutaciones en los genes SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 y MAGT1 que codifican proteínas requeridas para el desarrollo, supervivencia y / u otras funciones de destrucción de células de células T citotóxicas y / o NK.

La HLH secundaria se asocia con enfermedades malignas y no malignas que, como la HLH primaria, también debilitan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células infectadas por el VEB, y se cree que las promueven . Los trastornos malignos asociados con HLH secundaria incluyen linfoma de células T , linfoma de células B , leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico . Los trastornos no malignos asociados con HLH secundaria incluyen: trastornos autoinmunitarios tales como artritis idiopática juvenil , enfermedad de Kawasaki juvenil , lupus eritematoso sistémico , las formas de aparición juvenil y adulta de la enfermedad de Still y artritis reumatoide ; trastornos de inmunodeficiencia como inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de DiGeorge , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia telangiectasia y disqueratosis congénita ); e infecciones causadas por EBV, citomegalovirus , VIH / SIDA , bacterias , protozoos y hongos . La HLH secundaria también puede deberse a causas iatrogénicas , como el trasplante de médula ósea u otro órgano; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores; Aproximadamente el 33% de todos los casos de HLH, ~ 75% de los casos de HLH asiáticos y casi el 100% de los casos de HLH causados ​​por mutaciones en SH2D1A (ver Enfermedad linfoproliferante ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos por el VEB infección. Estos casos se denominan linfohistiocitosis hemofagocítica positiva para el virus de Epstein-Barr (EBV + HLH). En EBV + HLH, el virus se puede encontrar en las células B pero principalmente infecta a las células NK y T, incluidas las células T citotóxicas. El virus induce defectos en la capacidad de las células T citotóxicas para matar otras células infectadas por el VEB y hace que produzcan en exceso citocinas proinflamatorias. Estas citocinas estimulan el desarrollo, activación, proliferación y producción de citocinas de histiocitos y macrófagos. La liberación excesiva de estas citocinas (por ejemplo , factor de necrosis tumoral α , interferón γ , interleucina 1 beta , interleucina 18 y CXCL9 ) provoca una afección inflamatoria sistémica y, a menudo, abrumadora.

La HLH primaria se observa con mayor frecuencia en asiáticos <4 años de edad, mientras que la HLH secundaria se observa con mayor frecuencia en niños mayores y adultos de diversas razas. Por lo general, el trastorno se presenta con fiebre, disminución del número de glóbulos blancos y / o plaquetas circulantes , agrandamiento del hígado y / o bazo, evidencia clínica de hepatitis y / o alteraciones del sistema nervioso central como irritabilidad, disminución del nivel de conciencia, convulsiones, meningitis (es decir, rigidez del cuello, fotofobia y dolor de cabeza), función alterada de los nervios craneales, hemiplejía , ataxia (es decir, mala coordinación de movimientos musculares complejos) y tono muscular reducido. Los estudios de laboratorio muestran pruebas de función hepática anormales , niveles reducidos de fibrinógeno en sangre, alteración de la coagulación sanguínea y niveles altos de ferritina , triglicéridos , receptor soluble de interleucina-2 en sangre y, en casos de EBV + HLH, EBV circulante. En los últimos casos, el examen histológico de los tejidos linfáticos , de la médula ósea, del hígado, neuronales y otros tejidos afectados muestra infiltraciones de células T EBV + pequeñas, células B EBV + B pequeñas y dispersas, histiocitos reactivos, macrófagos reactivos y, en ~ 70% de los casos , hemofagocitosis , es decir, ingestión de eritrocitos, leucocitos, plaquetas y / o sus células precursoras por histiocitos y macrófagos. (La evidencia de hemofagocitosis no es crítica para el diagnóstico de HLH). El VEB en los linfocitos infectados se encuentra en su ciclo lítico más que en cualquier fase latente. Los criterios consistentes con el diagnóstico de HLH, según lo desarrollado por la Histiocytic Society (2004), incluyen encontrar 5 de los 8 siguientes signos o síntomas: fiebre ≥38.5 ° C; esplenomegalia ; niveles bajos en sangre de 2 de los siguientes, hemoglobina (<10 mg / l), plaquetas (<100.000 / μl) o neutrófilos <1000 / μl; uno o ambos de los siguientes, niveles de triglicéridos en ayunas en sangre> 265 mg / dL o niveles de fibrinógeno <150 mg / dL; hemofagocitosis en tejido linfoide; actividad de células NK baja o ausente como se probó in vitro en aislados de células sanguíneas; niveles elevados de ferritina en sangre; y niveles sanguíneos elevados o del receptor soluble de IL-2. El hallazgo de EBV en las células T de la sangre o los tejidos involucrados es necesario para diagnosticar la enfermedad asociada al EBV.

Antes de 1994, los tratamientos utilizados para HLH generalmente no tenían éxito con tasas de respuesta promedio a las intervenciones terapéuticas de ~ 10% y tiempos de supervivencia promedio de ~ 12 meses. En 1994, la Histiocytic Society estableció un régimen farmacológico de dexametasona + etopósido que aumentó la tasa de respuesta al 70%. Este régimen se recomienda actualmente, en particular para HLH primaria en niños pequeños, como terapia de inducción para EBV + HLH, excepto en pacientes con síndrome de activación de macrófagos donde el pulso de metilprednisolona es el tratamiento preferido. Las tasas de respuesta son algo más altas en los niños pequeños que en los adultos y en la enfermedad primaria que en la secundaria. Después de la terapia inductiva, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida se ha empleado de forma selectiva, particularmente en casos con HLH primaria, y los primeros resultados informaron cierto éxito. El tratamiento de EBV + HLH ha tenido menos éxito que el de otras causas de HLH secundaria. Los enfoques novedosos para la HLH, particularmente en casos de enfermedad refractaria o recurrente, incluyen el uso de globulina antitimocítica , el régimen DEP (es decir , doxorrubicina liposomal , etopósido, metilprednisolona ), un anticuerpo monoclonal anti- interferón gamma y, particularmente en pacientes con EBV + -HLH, rituximab .

Infección crónica por virus de Epstein-Barr activo

La infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) (también denominada infección crónica activa por EBV de las células T y NK, forma sistémica) es una LPD poco frecuente en niños y, con menos frecuencia, en adultos. El CAEBV se presenta como una forma grave y persistente de mononucleosis infecciosa (MI) o un trastorno de LPD grave que sigue meses a años después de una infección por EBV sintomática (es decir, MI) o asintomática. Los hallazgos característicos que también son criterios de diagnóstico para el trastorno son: 1) síntomas similares a los de la mononucleosis infecciosa pero que persisten durante> 3 meses; 2) niveles elevados de ADN del VEB en sangre (es decir,> 25 copias virales por mg de ADN total); 3) evidencia histológica de enfermedad orgánica; 4) presencia de ARN de EBV (por ejemplo, un EBER) en un órgano o tejido afectado; y 5) aparición de estos hallazgos en individuos que no tienen una inmunodeficiencia, malignidad o trastorno autoinmune conocido. Otros síntomas de CAEBV incluyen fiebre persistente o intermitente, agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y / o el hígado, alergia severa a la picadura de mosquito, erupciones cutáneas, ampollas en la piel similares al virus del herpes, diarrea y uveítis . El trastorno puede tener un curso prolongado sin progresión durante varios años o un curso fulminante con complicaciones potencialmente mortales como hemofagocitosis (es decir, ingestión de células sanguíneas por los histiocitos ), miocarditis , insuficiencia hepática, neumonía intersticial o ruptura de los intestinos . El CAEBV puede progresar a un tipo maligno de LPD de células T EBV +, como leucemia agresiva de células NK, leucemia de células NK / T o linfoma de células T periféricas.

El trastorno puede involucrar EBV + T, NK o, raramente, células B. En la enfermedad asociada a células EBV + T y NK, los tejidos afectados por CAEBV suelen presentar una histología que no sugiere una malignidad: los ganglios linfáticos tienen áreas de hiperplasia , necrosis focal y pequeños granulomas ; el bazo muestra atrofia de la pulpa blanca con pulpa roja congestionada ; el hígado contiene infiltraciones de pequeños linfocitos alrededor de la vasculatura portal y los senos nasales; y el pulmón y el corazón tienen hallazgos típicos de neumonitis intersticial y miocarditis viral , respectivamente. La eritrofagocitosis (es decir, la ingestión de glóbulos rojos por los histiocitos) a menudo ocurre en la médula ósea, el bazo y / o el hígado. Las principales células EBV + en estos tejidos son las células T en ~ 59%, las células T y NK en ~ 40% y las células B en ~ 2% de los casos. Los tejidos linfoides involucrados en casos de células EBV + B contienen proliferación inmunoblastos (células B activadas) es decir, células plasmáticas y células de Reed-Sternberg-lide . Las células EBV + en CAEB expresan principalmente proteínas virales LMP1, LMP2 y EBNA1 y microARN EBER, lo que sugiere que el virus se encuentra en su fase de latencia II. El mecanismo subyacente al desarrollo de CAEBV no está claro. Sin embargo, los pacientes con CAEBV tienen una afección hiperinflamatoria con niveles elevados en sangre de las mismas citocinas (es decir, IL-1β , IL-10 e IFNγ ) que se observan en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Además, la enfermedad tiene una fuerte preferencia racial por los asiáticos orientales. Estas asociaciones sugieren que existen fuertes predisposiciones genéticas involucradas en el desarrollo de la enfermedad y que este desarrollo es impulsado por la producción de citocinas inflamatorias de células T y / o NK.

Inicialmente, CAEBV puede asumir un curso relativamente indolente con exacerbaciones y recuperaciones. Sin embargo, la enfermedad casi invariablemente desarrolla complicaciones letales, como fallas orgánicas o múltiples. Las recomendaciones actuales basadas en estudios en Japón sugieren que los pacientes diagnosticados con CAEBV sean tratados temprano en su enfermedad con un régimen secuencial intensivo de 3 pasos: 1) inmunoterapia ( prednisolona , ciclosporina A y etopósido ; 2) citorreducción ( vincristina , ciclofosfamida , pirarubicina y prednisolona o, alternativamente, prednisolona y ciclosporina A); y 3) reconstrucción: trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por acondicionamiento con fármaco de intensidad reducida (es decir, etopósido y arabinósido de citosina seguidos de fludarabina , melfalán , globulina antitimocito , metilprednisolona y etopósido). Los pacientes que recibieron este régimen obtuvieron tasas de supervivencia general sin complicaciones a 3 años inusualmente altas de> 87%. Se requieren más estudios para determinar cuánto duran estas tasas de supervivencia general y sin eventos.

Alergia grave a las picaduras de mosquitos

La alergia grave a la picadura de mosquito (AMB) es un trastorno poco común que se presenta principalmente en los jóvenes de Asia oriental (mediana de edad de 6,7 años). En la mayoría de los casos, es una manifestación de la infección por CAEBV del tipo de células EBV + NK: ~ 33% de todos los individuos con CAEBV desarrollan esta alergia. También se ha informado que el SMBA ocurre en casos raros de enfermedad de Hodgkin EBV positiva, hidroa vacciniforme, leucemia agresiva de células NK (también denominada leucemia / linfoma agresivo de células NK) y linfoma extraganglionar de células NK / T, también de tipo nasal. como en LPD EBV negativo como leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto . EBV + SMBA es una reacción de hipersensibilidad . En CAEV, el mejor estudiado o las predisposiciones al trastorno, SMBA se caracteriza por el desarrollo de enrojecimiento de la piel, hinchazón, úlceras, necrosis y / o cicatrización en el sitio de la picadura de un mosquito. Esto suele ir acompañado de fiebre y malestar ; agrandamiento de los ganglios linfáticos, hígado y / o bazo; disfunción del hígado; hematuria y proteinuria. Los individuos afectados tienen niveles sanguíneos elevados de inmunoglobulina E (que juega un papel esencial en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad tipo I de la piel y otros tejidos) y células EBV + NK. En los casos más graves, el trastorno se complica por hemofagocitosis , linfoma de células NK / T o leucemia agresiva de células NK . Desde el punto de vista diagnóstico, las lesiones cutáneas muestran células NK infiltrantes en la epidermis y tejido subcutáneo, siendo una pequeña fracción de estas células EBV + con el virus en su fase de latencia II. Una densidad muy alta de células EBV + NK en estas lesiones sugiere que el trastorno ha progresado a linfoma de células NK / T o leucemia de células NK. Si bien la etiología del trastorno no está clara, se cree que las proteínas alergénicas de las glándulas salivales del mosquito desencadenan la reactivación del VEB en las células NK infectadas de forma latente. Tras la reactivación, los genes del VEB, como el LMP1, expresan productos que inducen la inmortalización, la proliferación y, en algunos casos, la malignidad de las células NK reactivadas por el VEB. Aún no está claro cuál es el mejor tratamiento para el SMBA. Los casos leves y claramente no complicados pueden tratarse de forma conservadora centrándose en obtener alivio de síntomas como irritación de la piel, fiebre y malestar. Sin embargo, los casos con evidencia de complicaciones significativas de CAEFV, como el desarrollo de hemofagocitosis, linfoma de células NK / T o linfoma agresivo de células NK, apoyan el uso de regímenes quimioterapéuticos dirigidos a estas complicaciones. Los casos de EBV + SMBA asociados con evidencia clara de CAEBV agresivo concurrente han sido tratados con relativo éxito por el régimen de 3 pasos usado para tratar CAEBV. Se ha informado de casos raros de SMBA en individuos que no tienen una enfermedad predisponente aparente pero que luego desarrollan CAEBV. Tales casos requieren una evaluación y un seguimiento cuidadosos para el desarrollo de un trastorno predisponente.

Enfermedad linfoproliferativa tipo hidroa vacciniforme

La hidroa vacciniforme es una reacción de fotodermatitis poco frecuente en la que la luz solar provoca pápulas y vesículas en la piel que pican y que desarrollan costras y eventualmente se convierten en tejido cicatrizado. Las lesiones ocurren principalmente en la piel expuesta al sol de la cara y el dorso de la mano. Es un trastorno EBV + en el que la mayoría de los casos se desarrollan en niños, siguen un curso creciente y menguante y se resuelven en la edad adulta temprana. Sin embargo, el trastorno puede ocurrir en adultos. Además, la enfermedad en niños o adultos puede progresar hasta causar lesiones cutáneas graves, extensas y desfigurantes no relacionadas con la exposición a la luz solar, edema facial y manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida de peso y agrandamiento de los ganglios linfáticos, el hígado y / o el bazo. . Estos casos pueden progresar a un EBV + LPD tales como linfoma de células T , leucemia de células T , linfoma de células B , o la leucemia de células B . Las formas más leves y agresivas de hidroa vacciniforme se denominaron inicialmente linfoma clásico de hidroa vacciniforme e hidroa vacciniforme, respectivamente, pero la superposición extensa entre los dos tipos de enfermedades llevó a la Organización Mundial de la Salud de 2016 a reclasificarlos en un solo trastorno denominado tipo hidroa vacciniforme. enfermedad linfoproliferativa y ser una subcategoría de CAEBV. El examen histológico de las lesiones cutáneas revela la infiltración de linfocitos, la mayoría de los cuales son células T y una minoría son células NK o B-. En las lesiones cutáneas, el VEB se presenta principalmente en las células T y, en menor medida, en las células NK. Los estudios de marcadores indican que el VEB en estas células se encuentra en fase de latencia II.

El tratamiento de los casos no agresivos de enfermedad linfoproliferativa tipo hidroa vaccinforme sigue las prácticas dermatológicas estándar para enfermedades no malignas. Para los casos malignos de la enfermedad, los fármacos inmunoterapéuticos prednisona , interferón-α , cloroquina y talidomida ) han proporcionado remisiones y mejoras temporales; Los regímenes estándar de quimioterapia y radioterapia utilizados para tratar el linfoma y la leucemia han producido solo beneficios transitorios y, a menudo, han causado toxicidades inaceptables. Los casos de enfermedad linfoproliferativa tipo EBV + hidroa vacciniforme asociada con una clara evidencia de CAEBV concurrente se han tratado con relativo éxito mediante el régimen de 3 pasos utilizado para tratar el CAEBV.

Úlcera mucocutánea positiva para el virus de Epstein-Barr

La úlcera mucocutánea EBV + es un trastorno linfoproliferativo poco común en el que las células B infiltrantes causan úlceras solitarias y bien delimitadas en las membranas mucosas y la piel. El trastorno afecta a personas que tienen una función inmunitaria deficiente debido a la vejez , enfermedades inmunosupresoras (por ejemplo, VIH / SIDA ), terapia con fármacos inmunosupresores o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas . Los fármacos inmunosupresores asociados con el desarrollo de estas úlceras incluyen metotrexato (el fármaco citado con mayor frecuencia que causa la enfermedad), ciclosporina A , azatioprina , micofenolato , inhibidores del TNF , tacrolimus y esteroides tópicos . Se cree que la eficacia reducida de la vigilancia inmunitaria asociada con estas condiciones o tratamientos predisponentes mantiene al EBV en un estado latente sistémicamente, pero no donde prevalecen las células B del EBV +, es decir, en las membranas mucosas y la piel afectadas. En consecuencia, las células EBV + en estos sitios proliferan y destruyen tejido para crear lesiones ulcerosas.

Las personas que desarrollan estas úlceras suelen ser personas de edad avanzada. Sus úlceras suelen estar aisladas, se producen en la mucosa oral y con menos frecuencia en la piel o en la mucosa del tracto gastrointestinal . Además del dolor en el sitio de la úlcera y la destrucción local del tejido (que puede ser grave), los individuos con úlcera mucocutánea EBV + no presentan síntomas y carecen de linfadenopatía (es decir, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos), afectación de otros tejidos o síntomas B. Sin embargo, las úlceras en el tracto gastrointestinal pueden presentarse con una variedad de síntomas abdominales que incluyen perforaciones agudas de emergencia. A diferencia de la mayoría de las otras formas de EBV + LPD, las úlceras mucocutáneas asociadas a EBV generalmente no están asociadas con niveles detectables de EBV en sangre. Microscópicamente, las úlceras consisten en linfocitos, incluidas las células B EBV +, a veces una dispersión de otros tipos de células linfoides EBV + e histiocitos , células plasmáticas , eosinófilos e inmunoblastos grandes dispersos que pueden parecerse mucho pero no son las células de Reed-Sternberg que se observan en Hodgkin. linfoma. Estas células similares a Reed-Sternberg son células B EBV + que expresan la proteína de la membrana de la superficie celular del marcador tumoral , CD30 , el marcador de la membrana de la superficie de la célula B, CD20 , y las proteínas típicas de la fase II o III de latencia del ciclo de replicación del EBV.

En personas de edad avanzada sin otra causa de inmunosupresión, la enfermedad mucocutánea por VEB + puede presentar un curso recidivante y remitente con un empeoramiento de las úlceras, pero luego una regresión espontánea. Los casos persistentes y / o severamente sintomáticos han tenido excelentes respuestas al rituximab , un anticuerpo monoclonal comercial dirigido contra la proteína CD20 presente en las células B. Los individuos que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora para otras enfermedades generalmente tienen una remisión después de que se reducen las dosis de los fármacos utilizados en sus regímenes de tratamiento inmunosupresor. La mayoría de estos pacientes no experimentan una recaída.

Enfermedades linfoproliferativas de células B por EBV +

Después de su entrada inicial en las células B, el virus de Epstein-Barr infecta otras células B y, al hacerlo, puede o no causar una enfermedad sintomática, a saber, mononucleosis infecciosa. En cualquier caso, el virus pronto cambia a su fase de latencia viral 0 inactiva dentro de las células B de memoria y el individuo infectado se convierte en un portador de VEB asintomático de por vida. Sin embargo, en cualquier momento posterior, el virus puede reactivarse, entrar en su ciclo lítico, fase de latencia II o fase de latencia III; se propaga a otras células linfoides y hace que sus células infectadas proliferen excesivamente, sobrevivan de manera anormal y establezcan un EBV + LPD.

Linfoma de Burkitt positivo al virus de Epstein-Barr

El linfoma de Burkitt se presenta en tres formas. El linfoma epidémico de Burkitt (eBL) es común en África, Oriente Medio, Brasil, Papua Nueva Guinea y otras áreas donde la malaria es endémica. Suele presentarse en niños de 4 a 7 años y en casi todos los casos se asocia con infección por VEB. El linfoma de Burkitt esporádico (sBL) es poco común. Ocurre en niños y, con menos frecuencia, en adultos mayores (> 60 años). Se encuentra principalmente en Europa del Este y del Norte, Asia Oriental y América del Norte. Hay ~ 1200 casos / año en EE. UU. Sólo 10 a 15% de los casos de sBL se asocian con infección por EBV. La forma de linfoma de Burkitt relacionada con la inmunodeficiencia (iBL) afecta al 30-40% de las personas con SIDA inducido por el VIH y casos raros de pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea u otro órgano ; en los últimos casos, los individuos casi siempre han recibido quimioterapia intensiva y, por lo tanto, son inmunodeficientes. Aproximadamente el 30% de los casos de iBL están infectados por el VEB.

eBL comúnmente se presenta con una masa en la mandíbula; hinchazón periorbitaria debido a un tumor orbitario; o una masa abdominal causada por un tumor en el retroperitoneo , el riñón o el ovario. Con menos frecuencia, se presenta como un inicio repentino de paraplejía o incontinencia urinaria debido a la infiltración del tumor en el tejido neural. La sBL se presenta comúnmente con dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o hemorragia gastrointestinal causada por el crecimiento de un tumor abdominal; un tumor de cabeza o cuello en los ganglios linfáticos, las amígdalas, la nariz, los senos nasales y / o la orofaringe ); o infiltraciones extensas de médula ósea por células tumorales malignas. La iBL comúnmente se presenta con fiebre, otros síntomas constitucionales y tumores en el tracto gastrointestinal, médula ósea, hígado, pulmón y sistema nervioso central. El examen histológico de los tejidos involucrados en BL muestra infiltraciones por una población uniforme de linfocitos que proliferan rápidamente (es decir, un índice mitótico cercano al 100%) y que se revuelven rápidamente (es decir, las células no solo proliferan rápidamente sino que también mueren rápidamente debido a la apoptosis ) puntuadas por espacios claros intermitentes donde Los macrófagos que contienen células muertas ingeridas dan a los tejidos la impresión de un patrón de "cielo estrellado". Los linfocitos son principalmente células B (p. Ej., Expresan marcadores CD20 y CD10 ) con células T raras evidentes solo en el fondo. Las células B se derivan principalmente de las células B del centro germinal, contienen EBV en la fase de latencia I y expresan niveles elevados de productos virales EBNA1 y EBER. Algunos casos también expresan otros productos EBNA y LMP2A. Las proteínas EBNA1 y EBER pueden contribuir al desarrollo y / o progresión de BL al inhibir la muerte por apoptosis de las células que infectan, mientras que el producto de LMP2A puede activar la vía de señalización de las células PI3K de la célula infectada estimulando así la proliferación de esta célula.

Las células B malignas en las tres formas de BL comúnmente han adquirido translocaciones cromosómicas que involucran su gen MYC . MYC es un protooncogén (es decir, un gen que causa cáncer si se muta o sobreexpresa de manera apropiada) ubicado en el brazo largo ("q") del cromosoma 8 humano en la posición 24 (es decir, en 8q24). En ~ 90% de los casos de BL, MYC se transloca al locus del gen IGH (es decir, cadena pesada de inmunoglobulina ) en la posición 14q32, el gen IGK (es decir, cadena ligera kappa de inmunoglobulina ) en la posición 2p12 ("p" significa brazo corto del cromosoma), o el gen IGL (es decir, la cadena ligera lambda de inmunoglobulina ) en la posición 22q11. Estas translocaciones ponen a MYC bajo el control transcripcional de estos loci formadores de anticuerpos y, por lo tanto, hacen que el producto de MYC , Myc , se sobreexprese y provoque la proliferación continua de la célula infectada. Las mutaciones en otros genes de la célula infectada pueden promover su malignidad, por ejemplo, ~ 30% de los casos de BL albergan mutaciones del gen P53 de células B que pueden promover la supervivencia celular. Estas rutas alternativas, potencialmente independientes de EBV a la malignidad y el hecho de que algunos casos de BL no involucran EBV permiten que muchos casos de EBV + BL no sean causados ​​y / o promovidos por EBV: el virus ubicuo es la causa probable de casi todos los casos de eBL pero ser un virus pasajero inocente en muchos casos de sBL e iBL.

Los pacientes con cualquiera de las tres formas de LB (con o sin asociación con VEB) se tratan con múltiples regímenes de quimioterapia . Si bien los estudios anteriores encontraron resultados mucho mejores en niños que en adultos usando este enfoque, estudios recientes informan que los regímenes de quimioterapia más agresivos que incluyen la administración intratecal de medicamentos dan mejores resultados. El régimen COCOX-M-IVAC ( ciclofosfamida sistémica , vincristina , doxorrubicina y metotrexato en dosis altas alternando con ifosfamida , etopósido y citarabina más metotrexato intratecal y citarabina) dan tasas de respuesta a 2 años sin complicaciones de> 90% tanto en niños como en niños. adultos. La adición de rituximab , un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 expresado en las células B, puede agregarse a este u otros regímenes de múltiples fármacos. El trasplante autólogo de células madre de médula ósea no ha mejorado los resultados de estos regímenes. El tratamiento del BLi asociado al VIH es similar y tiene tasas de éxito comparables al BL sin VIH, en particular cuando se combina con el tratamiento dirigido al VIH, aunque los adultos> 40 años han tenido peores respuestas a estos regímenes. Los casos refractarios a estos regímenes tienen un pronóstico precario con tasas de supervivencia general a los 3 años de ~ 7%.

Granulomatosis linfomatoide positiva para el virus de Epstein-Barr

La granulomatosis linfomatoide EBV + (EBV + LG, también denominada granulomatosis linfomatoide [LG]) es una enfermedad rara que involucra células B malignas y células T reactivas no malignas; casi siempre es EBV +. Esta LPD ocurre principalmente en hombres de mediana edad (proporción hombre: mujer 2: 1). EBV + LG por lo general (~ 90% de los casos) se presenta como un trastorno pulmonar con tos, hemoptisis , disnea y radiografías de tórax que muestran múltiples lesiones nodulares en la base de ambos pulmones. También puede evidenciar signos y síntomas causados ​​por lesiones nodulares o infiltrativas en la piel, el sistema nervioso central, el riñón, el hígado y / o el sistema nervioso periférico . En la presentación, la enfermedad generalmente no involucra los ganglios linfáticos. En casos raros, es posible que ni siquiera afecte al pulmón. Las lesiones en EBV + LG consisten en células B atípicas grandes ocasionales ubicadas en un fondo de numerosas células T auxiliares CD4 + reactivas , células plasmáticas , macrófagos y cantidades variables de células linfoides atípicas grandes que se asemejan a inmunoblastos , plasmablastos o células de Reed-Sternberg . Las lesiones suelen centrarse alrededor y evidencian destrucción de pequeños vasos sanguíneos pero, paradójicamente, no contienen granulomas bien formados . Solo las células B linfoides de las lesiones son EBV +; estas células expresan proteínas virales LMP1 y EBNA2 y, por lo tanto, portan el VEB en su fase de latencia III.

Las personas con la enfermedad pueden ser inmunodeficientes debido a reducciones sutiles en su función inmunológica o, según informes de casos individuales , enfermedades de inmunodeficiencia como VIH / SIDA , inmunodeficiencia común variable , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , hipogammaglobulinemia , sarcoidosis , artritis reumatoide tratada con metotrexato o el síndrome de Wiskott-Aldrich . También pueden tener, nuevamente según los informes de casos, antecedentes de enfermedades inflamatorias / autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal o colangitis biliar primaria . EBV + LG puede progresar o complicarse por la enfermedad de la piel no maligna, la papulosis linfomatoide o una segunda neoplasia maligna linfoide como el linfoma de Hodgkin, la micosis fungoide , el linfoma anaplásico de células grandes CD30 + , el linfoma folicular , la leucemia linfocítica crónica o las células B grandes difusas linfoma. EBV + LG aparece en parte debido a que el virus hace que sus células B infectadas liberen quimiocinas que atraen y, por lo tanto, estimulan a las células T para dañar los tejidos, particularmente los vasos sanguíneos. La función inmune deteriorada del huésped y la incapacidad de las células infectadas para expresar proteínas virales reconocidas por las células T citotóxicas permiten que las células B EBV + eviten el sistema inmunológico y proliferen.

LG se presenta como uno de los tres grados basados ​​en la histología de los tejidos biopsiados: grado I (<5 células EBV + por campo microscópico de alta potencia (hpf), sin células atípicas / hpf y necrosis mínima ); grado II (5-20 células EBV + / hpf, células atípicas ocasionales / hpf y necrosis moderada); y grado III (> 20 células EBV + / hpf, predominio de células atípicas / hpf y necrosis extensa). Es posible que la enfermedad de grado I no necesite tratamiento y, en casos raros, remite espontáneamente. La enfermedad de grado II y grado I grave se trata con regímenes inmunitarios que incluyen varios interferones y / o rituximab , un anticuerpo monoclonal contra la proteína de células B, CD20. Las enfermedades de grado III y grado II grave se tratan con glucocorticoides en dosis altas ; regímenes de quimioterapia como CHOP , ICE o Hyper-CVAD ; o combinaciones de estos tratamientos. Sin embargo, se cuestiona la eficacia del interferón-α y rituximab en EBV + G). Aunque EBV + LG a menudo responde a estos tratamientos, no existen ensayos clínicos controlados que demuestren su valor terapéutico a largo plazo. El tiempo medio de supervivencia para todos los casos de la enfermedad es de aproximadamente 4 años y muchos casos progresan a otras neoplasias linfoides que acortan los tiempos de supervivencia.

Linfoma de Hodgkin positivo al virus de Epstein-Barr

El linfoma de Hodgkin (HL) se divide en dos formas histológicas , linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL) y linfoma de Hodgkin clásico (cHL), dividiéndose el cHL en esclerosis nodular (NSHD), celularidad mixta (MCHD), linfocitos ricos (LRHD) y subtipos de linfocitos agotados (LDHD). El EBV se encuentra en 30 a 50% de los casos de HL, pero ocurre en ~ 90% de NSHD y MCHD, pero ≤ 10% de los casos de LRHD, LPHD o NLPHD. HL implica la infiltración de células T, células B, macrófagos , eosinófilos , fibroblastos y células de Reed-Sternberg (células HRS, también denominadas células de Hodgkin Reed-Sternberg) en los tejidos linfoides y otros. Las células HRS son células grandes mono o polinucleares que: 1) derivan de células B del centro germinal de los ganglios linfáticos y / o del bazo ; 2) puede contener VEB y productos virales indicativos de latencia en estadio II; y 3) son las únicas células malignas y las mediadoras de la EH. Se cree que el EBV en las células HRS desempeña un papel en la patogénesis (es decir, el desarrollo) del EBV + HL. Estas células expresan niveles excepcionalmente altos del gen LMP1 del virus. Esta proteína producto del gen, LMP1, imita los receptores de TNF humanos activados (por ejemplo , CD40 , CD40 y RANK ) al estimular continuamente las vías de señalización NF-κB , PI3K y JAK-STAT que promueven la proliferación celular, la supervivencia y la producción de citocinas que pueden inhibir ciclo lítico del EBV para mantener la viabilidad de las células HRS. Las células HRS también expresan el producto proteico del gen LMP2A del virus que imita el producto del gen BCR humano para promover la supervivencia de sus células parentales. Y el VEB, por mecanismos indefinidos, causa mutaciones paralizantes en los genes de inmunoglobulina G reorganizados de la célula HRS para evitar que expresen inmunoglobulinas e inducirlas a secretar citocinas que reclutan los otros tipos de células citados en los infiltrados patológicos del EBV + HL. Esto ayuda a crear un entorno local propicio para que las células HRS eviten el sistema inmunológico y proliferen.

El EBV + HL es más prevalente en niños pequeños y adultos jóvenes, pero puede ocurrir en personas mayores de 80 años, quizás debido al deterioro relacionado con la vejez en la función del sistema inmunológico, enfermedades infecciosas o desnutrición. La incidencia de EBV + HD en personas con VIH / SIDA también es alta, ~ 10 veces mayor que la de la población general, pero las causas de esto no están claras. La presentación de EBV + HL es similar a la de EBV-HL, por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso en el contexto de ganglios linfáticos inflamados y / o evidencia de invasión tumoral de otros tejidos. El tratamiento del EBV + HD también es similar al EBV-HD y ofrece tasas de curación cercanas al 90%, aunque algunos estudios basados ​​en la población han encontrado una mayor incidencia de resultados relativamente adversos en personas mayores con EBV + HL.

Linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el segundo tipo de linfoma más común. Ocurre principalmente en adultos mayores, con mucha menos frecuencia en adultos más jóvenes y rara vez en niños. Los adultos mayores presentan síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso), ganglios linfáticos inflamados y síntomas debidos a infiltraciones de células malignas en el tracto gastrointestinal superior , pulmones, vías respiratorias superiores y / u otros órganos. Los individuos más jóvenes presentan inflamación de los ganglios linfáticos, pero con frecuencia no presentan síntomas de clase B o afectación de tejidos extraganglionares. Es una enfermedad más agresiva en los ancianos. Las características histológicas del LDCBG se pueden dividir en tres patrones según los tipos de células en los infiltrados de tejido; la variante anplásica (~ 3% de los casos) presenta células prominentes similares a Reed-Sternberg incrustadas en un fondo de histiocitos y linfocitos; la variante inmunoblástica (8 a 10% de los casos) tiene un 90% de inmunoblastos ; y la variante centroblástica (80% de los casos) está dominada por centroblastos . Estas características histológicas suelen ir acompañadas de la invasión y destrucción (es decir, necrosis ) de pequeños vasos sanguíneos. Una clasificación alternativa se basa en la célula de origen de la enfermedad: DLBCL de células B del centro germinal (GCB-DLBCL) y DLBCL de células B activadas (ABC-DLBCL). Con poca frecuencia, el DLBCL se produce mediante lo que se conoce como una transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en una forma extremadamente agresiva de DLBCL. Muchas de estas transformaciones se desarrollan en casos de CLL asociada a EBV (~ 10 a 15% de todos los casos de CLL están asociados a EBV).

Alrededor del 10 al 15% de los casos de LDCBG son EBV +. Estos casos, denominados linfoma difuso de células B grandes con virus de Epstein-Barr positivo (EBV +), no especificado de otra manera (EBV + DLBCL), ocurren predominantemente en Asia oriental y México y con menos frecuencia en Europa y EE. UU. EBV + DLBCL se distingue del DLBCL (a menudo denominado linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera, es decir, DLBCL, NOS) en que prácticamente todas las células B grandes en los infiltrados tisulares del tipo de enfermedad EBV + expresan genes de EBV característicos de la latencia del virus. III (común en los ancianos) o II (común en los pacientes más jóvenes) fase. Estas células B grandes en EBV + DLBCL son células B centroblásticas (es decir, activadas) que expresan EBER, LMP1, EBNA1, EBNA2 y otras proteínas virales; en> 50% de los casos, también expresan proteínas antigénicas clásicas de células B como CD20 , BCL6 y CD15 . Las proteínas virales pueden ser responsables de la activación de sus células infectadas NF-kappa B , STAT / JAK , NOD-like receptor , y Toll-like receptor de señalización celular vías que pueden actuar para promover la proliferación y la supervivencia de las células infectadas.

EBV + DLBCL ocurre comúnmente en individuos inmunodeficientes. Se cree que surge en los ancianos debido a su inmunosenescencia que se manifiesta por una disminución relacionada con la edad en los tipos específicos de linfocitos CD4 + y CD8 + que funcionan para suprimir el crecimiento de las células EBV +. EBV + DLBCL también ocurre en personas que están abiertamente inmunosuprimidas debido al VIH / SIDA (~ 33% de los casos de VIH / SIDA son EBV +) o terapia con medicamentos contra el rechazo después de un trasplante de órganos sólidos (30% a 70% o estos casos son EBV +). De manera similar, la transformación de Richter de EBV + CLL en EBV + DLBCL ocurre principalmente en casos de CLL tratados con fármacos inmunosupresores y, por lo tanto, parece debido en parte a la reactivación relacionada con la inmunosupresión del EBV latente que infecta estas células de CLL. Los tratamientos de grosella para EBV + y EBV- DLBCL utilizan R-CHOP ( rituximab , anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico, ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina y prednisona o R-EPOCH [rituximab, etopósido , prednisolona, ​​vincristina, ciclofosfamida ( -EPOCH) Las respuestas a estos regímenes son deficientes en EBV + DLBCL (mediana de supervivencia 2 años), particularmente en EBV + DLBCL transformada en CLL (mediana de supervivencia 4 meses).

Linfoma difuso de células B grandes asociado al virus de Epstein-Barr asociado con inflamación crónica

El linfoma difuso de células grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es un DLBCL positivo para EBV extremadamente raro que surge como una masa en áreas de inflamación prolongada, generalmente cavidades corporales o espacios estrechos. Casi todos los casos notificados de DLBCL involucran linfoma asociado a piotórax (PAL). La PAL ocurre años después de que se induce médicamente un neumotórax para colapsar un lóbulo o todo el pulmón alrededor de una cavidad o para tratar la pleuresía (inflamación de la cavidad pleural) causada por una afección que de otro modo sería incontrolable, casi siempre tuberculosis pulmonar . Los informes al respecto se encuentran principalmente en hombres ancianos japoneses. Con mucha menos frecuencia, el DLBCL-CI se presenta en asociación con otras afecciones inflamatorias crónicas como la osteomielitis, la inserción médica de un cuerpo extraño (dispositivos anticonceptivos intrauterinos, implantes metálicos, malla quirúrgica), úlceras cutáneas y úlceras venosas . Los signos y síntomas de DLBCL-CI reflejan los efectos destructivos de la malignidad en las áreas afectadas. Las lesiones infiltrativas consisten en células B grandes y difusas de EBV + en latencia III en medio de una variedad de glóbulos blancos inflamatorios crónicos benignos negativos para EBV . Las células B grandes EBV + en estas lesiones a menudo tienen una expresión reducida del antígeno CD20 y contienen anomalías genéticas como mutaciones en P53 , sobreexpresión de Myc y deleción de TNFAIP3 . Estas anomalías difieren de las de las células B grandes EBV + del DLBCL ordinario. Los estudios sugieren que la enfermedad surge como resultado de la proliferación de células B grandes impulsada por el VEB en un espacio anatómico confinado que las segrega de la vigilancia inmunitaria . y / o de la liberación de citocinas impulsada por el VEB con actividad antiinflamatoria (por ejemplo, interleucina 6 e interleucina 10 ) que también pueden ayudar a las células infectadas a escapar de esta vigilancia.

Si bien el DLBCL-CI es una neoplasia maligna agresiva, su tratamiento, particularmente en la enfermedad localizada, debe incluir esfuerzos para eliminar sus causas inflamatorias subyacentes. Por ejemplo, PAL es una forma particularmente agresiva de DLBCL-CI. No obstante, la extirpación quirúrgica del tumor pleural trata eficazmente los pocos casos en los que está localizado y es de bajo grado. Los casos más graves de PAL se han tratado con regímenes de quimioterapia como CHOP, pero las tasas de supervivencia general a 5 años con estos regímenes han sido bajas (~ 21%). Hay muy pocos informes sobre el tratamiento de formas no PAF de DLBCL-CI para hacer recomendaciones.

Linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina

El linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) está incluido como una entrada provisional como un tipo de DLBCL-CI por la Organización Mundial de la Salud, 2016. Es una enfermedad extremadamente rara que ocurre en individuos inmunológicamente competentes. Se debe a la infiltración de células B grandes en masas de fibrina avasculares de larga duración que se desarrollan en, sobre o alrededor de hamartomas de larga duración , seudoquistes , mixomas cardíacos , válvulas cardíacas protésicas , trombos cargados en injertos endovasculares, hematomas , hidroceles e implantes protésicos de cadera. Las infiltraciones consisten en láminas, cintas o grupos de células B grandes en proliferación dentro del tejido avascular que están recubiertas con fibrina abundante o que la contienen más una escasez o ausencia de otros tipos de células inflamatorias. Las células B grandes se infectan con EBV en latencia III y expresan los genes EBER, EBNA2 y LMP-1 de este virus. Las infiltraciones típicamente no se diseminan más allá de estos sitios iniciales y no hay evidencia de compromiso de ganglios linfáticos, bazo u otro tejido: FA-DLBCL parece ser una proliferación no maligna de EBV + células B grandes. Al igual que el DLBCL-CI, el desarrollo de FA-DLDCL puede deberse a una inmunosupresión localizada en sus sitios de origen. Sin embargo, a diferencia de DLBCL-CI, las células B grandes en FA-DLBCL parecen incapaces de proliferar y sobrevivir a largo plazo fuera de los sitios secuestrados; en consecuencia, las células EBV + tienden a extenderse más allá de estos asentamientos secuestrados y FA-DKBCL no parece ser una enfermedad verdaderamente maligna. Los dos trastornos también tienen otras diferencias: la histología de los tejidos involucrados en FA-DLBCL y DLBCL-CI son diferentes y las células grandes EBV + B en FA-DLBCL, a diferencia de las de DLBCL-CI, no sobreexpresan el gen Myc y tienen relativamente pocas anomalías cromosómicas del cariotipo .

Los pacientes con FA-DLBCL presentan signos y síntomas que reflejan la ubicación de la lesión infiltrativa. Cuando estas lesiones ocupan el corazón (p. Ej., En mixomas o válvulas protésicas) o vasculatura (p. Ej., En injertos vasculares cargados de trombos), la enfermedad puede presentarse como síntomas cardiovasculares potencialmente mortales, particularmente accidentes cerebrovasculares . Fuera de estas complicaciones cardiovasculares, la enfermedad típicamente toma un rumbo indolente sin extenderse más allá de su lugar de origen. La extracción de los tejidos junto con cualquier implante extraño asociado suele ser curativa. La enfermedad refractaria o recurrente se ha tratado con CHOP (± rituximab ) con un éxito limitado.

Trastornos linfoproliferativos de células B asociados al virus del herpes humano 8 positivos al virus de Epstein-Barr

El virus del herpes humano 8 (HHV8) se asocia con cuatro trastornos linfoproliferativos raros: 1) un subconjunto de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), b) linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8 , c) linfoma de derrame primario y 4) trastorno linfoproliferativo germinotrópico. Las dos últimas formas de trastornos linfoproliferativos del HHV8 + se han asociado en casos raros a la infección por VEB.

Linfoma de derrame primario

El linfoma de derrame primario (PEL) es un linfoma de células B HHV8 + que se presenta como un derrame (es decir, exceso de líquido) en la cavidad pleural (ver derrame pleural ), cavidad peritoneal (ver derrame peritoneal ) o pericardio (ver derrame pericárdico ). Estos derrames se deben a la infiltración de células B infectadas con HHV8 en los tejidos de la membrana que recubren estos espacios. Las masas tumorales son poco frecuentes y, por lo general, aparecen al final de la enfermedad. El PEL es un linfoma agresivo que prolifera rápidamente y que comúnmente se disemina a múltiples órganos adyacentes a los tejidos de las membranas involucradas. El diagnóstico de las enfermedades requiere evidencia de la participación del virus HHV8 mediante la detección de la proteína viral HHV8, LANA -1, en las células B malignas. El PEL ocurre principalmente en individuos que son inmunodeficientes debido a una infección por VIH / SIDA o un trasplante de órganos sólidos. El EBV se encuentra en las células B malignas HHV8 + de ~ 70% de los pacientes con PEL. Sin embargo, no se respalda el papel del VEB en el desarrollo de la PEL, ya que el HHV8 parece impulsar el desarrollo y la progresión de la enfermedad. El tratamiento de PEL con cirugía, radiación, quimioterapia (p. Ej., Regímenes farmacológicos CHOP o EPOCH ), agentes antivirales y / o fármacos experimentales (p. Ej. Rituximab , bortezomib ) no han dado resultados lo suficientemente beneficiosos como para hacer recomendaciones claras. Según se informa, el PEL tiene una mediana de tiempo de supervivencia general de 4,8 meses y tasas de supervivencia general de 1, 3 y 5 años del 30%, 18% y 17%, respectivamente.

Trastorno linfoproliferativo germinotrópico germinotrópico positivo al virus de Epstein-Barr positivo al virus del herpes humano

El trastorno linfoproliferativo germinotrópico positivo al virus del herpes humano (HHV + GLPD) es un trastorno extremadamente raro caracterizado por la inflamación localizada de los ganglios linfáticos debido a la infiltración de plasmablastos (es decir, células plasmáticas inmaduras ). El trastorno generalmente ocurre en individuos inmunocompetentes, aunque se ha informado que ocurre en individuos VIH positivos . En la mayoría de los casos, los ganglios linfáticos afectados tienen una arquitectura normal con grupos de plasmablastos que no solo son HHV8 + sino también EBV +, con EBV probablemente en su fase de latencia I. En los pocos casos notificados, el trastorno ha mostrado respuestas buenas a excelentes a la quimioterapia. Sin embargo, se han informado muy pocos casos para hacer recomendaciones terapéuticas o definir el papel, si lo hay, del VEB en el trastorno.

Linfoma plasmablástico positivo al virus de Epstein-Barr

El linfoma plasmablástico (PBL) es un linfoma poco común que se presenta principalmente en individuos inmunodeficientes, principalmente aquellos con VIH / SIDA . De hecho, es una condición clínica que define el SIDA . La enfermedad también puede ocurrir en aquellos que han tenido un trasplante de órgano o un tratamiento de quimioterapia o se presume que tienen senescencia inmunológica relacionada con la edad. Las enfermedades crónicas autoinmunitarias o inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis o psoriasis grave ) también pueden ser la base del desarrollo de PBL. La enfermedad se presenta en individuos (proporción hombre: mujer 4: 1) de todas las edades. Se presenta como un tumor en la cabeza, cuello, cavidad bucal, senos nasales o, con menor frecuencia, tacto gastrointestinal, piel u otros tejidos. Histológicamente, los tumores se clasifican como PBL monomórficos (que consisten predominantemente en células inmunoblásticas ) o PBL plasmocíticos (que consisten principalmente en células con características de células plasmáticas en diferentes etapas de desarrollo). Aunque se originan a partir de células B, estas células expresan marcadores de células plasmáticas como CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 y CD138 . Aproximadamente el 70% de los casos de PBL son EBV +, y la mayoría de las células de linfoma expresan genes de EBV que indican que este virus se encuentra en fase de latencia 0 o I. La enfermedad parece desarrollarse y progresar como resultado de las acciones tanto del EPV como de la inmunodeficiencia humana. virus (ieHIV) y, particularmente en la enfermedad por EBV +, estar asociado con la sobreexpresión del gen MYC en células EBV +. Se cree que la proteína MYC sobreexpresada impulsa la enfermedad, pero no está claro el papel de EPV en la sobreexpresión del gen MYC , así como el desarrollo y / o progresión de EBV + PBL. El pronóstico de los pacientes con PBL en estadio avanzado, que es una presentación común de la enfermedad en pacientes con VIH / SIDA, es malo (supervivencia media de 6 a 7 meses). Sin embargo, los pacientes con PBL con etapas tempranas de la enfermedad y / o enfermedad por EBV + tienen una tasa de supervivencia mucho mejor. En general, los pacientes con PBL VIH + responden a los regímenes de quimioterapia CHOP o EPOCH con resultados tempranos para el régimen EPOCH logrando tasas de supervivencia medias que se extienden más allá de 1 año.

Mieloma de células plasmáticas asociado al virus de Epstein-Barr

El mieloma de células plasmáticas (PCM, también denominado mieloma múltiple ) es un cáncer común en el que las células plasmáticas malignas se infiltran en la médula ósea o forman masas de tejido blando denominadas plasmocitomas . En raras ocasiones, el VEB puede estar asociado con esta enfermedad, particularmente en individuos con una inmunodeficiencia (por ejemplo, VIH / SIDA, antecedentes de trasplante de órganos) o inflamación crónica (por ejemplo, artritis reumatoide). La positividad al VEB es más común en el plasmacitoma que en la forma de infiltración de médula ósea del PCM. Los tejidos implicados en EBV + PCM típicamente muestran focos de células EBV + con la apariencia de células plasmáticas anplásicas inmaduras o pobremente diferenciadas que proliferan rápidamente (p. Ej., Índice mitótico alto ) . Las células expresan productos de genes de VEB como EBER, lo que sugiere que el VEB se encuentra en una fase II de latencia restringida. Aunque derivan de células B, estas células expresan células plasmáticas en lugar de marcadores de células B. Se desconoce el papel del EBV en el desarrollo y la progresión de EBV + PCM. Los pacientes con EBER positivo con la forma de plasmacitoma localizado de PCM tienen más probabilidades de progresar a la forma infiltrativa (es decir, sistémica) de PCM en comparación con los individuos con enfermedad por VEB. El trastorno se ha tratado con extirpación quirúrgica en casos con una o dos masas de plasmacitoma aisladas, radiación a masas tumorales de plasmacitoma aisladas y quimioterapia sistémica (p. Ej., Un régimen de doxorrubicina , dexametasona y talidomida ). Sin embargo, es común la recurrencia posterapéutica de la enfermedad.

Enfermedades linfoproliferativas de células EBV + NK / T

Aunque el VEB infecta preferentemente a las células B, también puede infectar a otros tipos de linfocitos, a saber, células T CD4 + ( es decir, células T auxiliares), células CD8 + (es decir, células T citotóxicas), células NK (es decir, células asesinas naturales). Se desconoce el mecanismo por el cual el VEB infecta a estos otros tipos de células, pero puede ser su movimiento directo desde las células B que están infectadas con el virus.

Linfomas periféricos de células T

Los linfomas periféricos de células T (PTCL) son un grupo de neoplasias malignas de células NK o T que incluyen linfoma extraganglionar de células NK / T, linfoma de células T periféricas de tipo nasal , no especificado de otra manera (PTL, NOS), linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y linfoma anaplásico de células grandes positivo o negativo de la quinasa del linfoma anaplásico (AKL +/− ALCL). AKL +/− ALCL rara vez, si es que alguna vez, se asocia con el VEB y, por lo tanto, no se considera aquí.

Linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal

El linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal (ENKTL), es una neoplasia maligna de NK o, con menos frecuencia, de células T que afecta principalmente a los asiáticos y las poblaciones indígenas de México, América Central y América del Sur. Es menos común en los países occidentales del hemisferio norte. La enfermedad por lo general consiste en tumores malignos en las cavidades nasales, senos paranasales , paladar , amígdalas, nasofaringe , hipofaringe y / o laringe o, en ~ 20% de los casos, tumores en la piel, tejidos blandos , tracto gastrointestinal, testículos y / o sistema nervioso central. Los individuos afectados suelen ser de mediana edad y presentan tumores evidentes, hemoptisis , nódulos cutáneos ulcerosos, obstrucciones en las vías respiratorias superiores y / u obstrucciones / hemorragias en el tracto gastrointestinal inferior, en particular en el colon. La afectación de los ganglios linfáticos es poco común y generalmente se debe a la diseminación de los tumores desde sus sitios primarios. Aproximadamente el 70% de los casos de ENLTL se diagnostican con enfermedad en estadio I o II (tumores localizados en un solo sitio o región del cuerpo) y el resto tiene enfermedad diseminada en estadio III o IV. Todas las etapas de ENKTL involucran lesiones destructivas, ulcerosas y necróticas. Histológicamente, estos tumores se componen de células linfoides malignas pequeñas, medianas o grandes, a menudo acompañadas de una mezcla de células inflamatorias benignas . Las células malignas expresan marcadores característicos de las células NK y / o T (p. Ej. , CD2 , CD56 , CD38 ), granzima B , perforina , TIA1 y, con respecto a las células T, que suelen ser células T gamma delta de tipo, receptor de células T cadenas gamma y delta ). En casi todos los casos, las células de linfoma son EBER +, muestran un patrón de latencia II de la infección por VEB, tienen varias mutaciones genéticas somáticas entre un grupo de> 35 mutaciones que se sabe que son recurrentes en la enfermedad y sobreexpresan otros genes (p. Ej. , P53 y / o PD-L1 ). Los genes mutados con mayor frecuencia son GAK (25,9% de los casos), beta-catenina (22,9%), TP53 (22,7%) y ECSIT (19,3%). Estos genes regulan el crecimiento y la supervivencia celular. Otros genes (por ejemplo , JAK3 , STAT3 y STAT5B ) que están mutados en porcentajes mucho menores de casos también regulan estas funciones celulares potencialmente pro-malignas. Sin embargo, la relación de la infección por VEB con estos cambios genéticos y la relación de estos cambios con el desarrollo de ENKTL no está clara.

El diagnóstico de ENKTL depende de encontrar EBV y granzima B en las células tumorales linfoides de la enfermedad. El tratamiento varía según el grado. Para las enfermedades localizadas de cáncer de grado I y II, el tratamiento recomendado es la radiación dirigida a las lesiones tumorales más un régimen de quimioterapia como DeVIC ( dexametasona , etopósido , ifosfamida y carboplatino ). Las tasas de supervivencia general a largo plazo y de supervivencia libre de progresión informadas en Japón para las personas tratadas con este régimen son 72% y 61%, respectivamente. Para la enfermedad en estadio III y IV, se usa un régimen de tratamiento más agresivo, SMILE (dexametasona, metotrexato , leucovorina , ifosamida, L-asparaginasa y etopósido seguidos, en pacientes con ≥2 factores de riesgo , por trasplante alogénico de células madre de médula ósea ); según se informa, este régimen logra una respuesta completa y tasas de supervivencia a 5 años del 87% y el 73%, respectivamente. Las tasas de respuesta completa y supervivencia a 5 años informadas para ENKTL en recaída o refractaria tratados con el régimen SMILE son del 45% y el 47%, respectivamente. PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) funciona para suprimir la proliferación de células T específicas de antígeno y promover la supervivencia de células T supresoras de inflamación; está sobreexpresado en> 80% de los casos ENKTL. Las preparaciones del anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-L1 han dado resultados alentadores en pequeños ensayos clínicos en pacientes con ENKTL recidivante / refractario. Por ejemplo, pembrolizumab logró una respuesta clínica en 8 de 15 pacientes y nivolumab en 2 de 3 pacientes con ENKTL recurrente / refractario. El pembrolizumab ahora está incluido como una opción de tratamiento para ENKTL recurrente / refractario por la National Comprehensive Cancer Network .

Linfoma periférico de células T asociado al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera

El linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera (PTCL, NOS), es un grupo heterogéneo y agresivo de neoplasias malignas de células T con características que no se ajustan a los criterios de diagnóstico para otros tipos de PTCL. Aproximadamente el 30-40% de todos los casos de PTCL se clasifican como PTCL, NOS. Este linfoma se presenta comúnmente en hombres (mediana de edad ~ 60 años) que presentan enfermedad en estadio III o IV avanzado (~ 70% de los casos) caracterizada por infiltraciones de células T que causan inflamación prevalente de los ganglios linfáticos a menudo acompañada de evidencia de médula ósea, hígado, afectación del bazo y / o de la piel. Estas personas suelen tener síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso). Los tejidos involucrados exhiben células T de apariencia madura que expresan CD4 . Sin embargo, los intentos de definir criterios diagnósticos para PTCL, NOS por histología e inmunofenotipificación no se han traducido en la práctica clínica. Perfiles de expresión génica ha demostrado ser más útil para el diagnóstico de la enfermedad: anomalías de genes comúnmente asociados con PTLC, NOS incluyen diversos reordenamientos de fusión de los Vav1 o TBX21 genes y reordenamientos de fusión de la ITK gen con la SYK , FER , o ERBB4 genes. De estos estudios han surgido dos perfiles distintos de sobreexpresión génica: las células malignas pueden sobreexpresar los genes GATA3 , MYC , mTOR y β-catenina o, alternativamente, los genes TBX21 , interferón-γ y NF-κB . Los individuos cuyas células malignas expresan el grupo de genes GATA3 tienen una supervivencia general a 5 años más pobre que aquellos cuyas células malignas expresan el grupo de genes TBX2 . Según lo definido por la expresión de EBER, ~ 30% de los casos de PTCL, NOS exhiben células T malignas que están infectadas con EBV; en estos casos, el virus se encuentra en su fase de latencia II. Sin embargo, pocos de estos casos evidencian una fuerte expresión de EBER en las células T malignas. Más a menudo, la expresión de EBER en esta enfermedad se limita a las células B benignas pequeñas y grandes que pueblan el fondo de las lesiones de la enfermedad. Por lo tanto, la relación del VEB con el desarrollo y la progresión de PTCL, NOS no está clara.

No existen estudios controlados sobre el tratamiento de esta enfermedad. Los tratamientos recomendados para PTCL en estadio avanzado, NOS (independientemente del estado del VEB) incluyen regímenes de quimioterapia intensiva, por ejemplo , CHOP , como terapia de inducción posiblemente seguida de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas . Estos regímenes han mostrado resultados limitados con tasas de supervivencia general a 5 años <50% para la quimioterapia sola. Estas tasas de supervivencia pueden mejorar en pacientes capaces de soportar un trasplante de médula ósea de seguimiento. Los enfoques farmacológicos más nuevos que utilizan pralatrexato , romidepsina , brentuximab vedotina , belinostat , bendamustina , lenalidomida y alisertib han mostrado actividad contra CTCL, NOS y se están estudiando más a fondo en ensayos aleatorizados para su uso en el tratamiento de la enfermedad refractaria y recidivante, así como la enfermedad inicial.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (ATIL) es una neoplasia maligna sistémica de las células T auxiliares B foliculares maduras ( células T _FH ). ATIL a menudo se manifiesta poco después de que las personas ingieran antibióticos o tengan una infección o reacción alérgica. La enfermedad se presenta con inflamación generalizada de los ganglios linfáticos, agrandamiento del hígado y el bazo, lesiones cutáneas (erupción o, con menos frecuencia, nódulos, placas, púrpura y urticaria ), compromiso de la médula ósea y síntomas B de fiebre, pérdida de peso y síntomas nocturnos. sudores . Los individuos también pueden presentar artralgias , artritis , derrames pleurales , ascitis , lesiones pulmonares y alteraciones neurológicas y gastrointestinales. Las pruebas de laboratorio suelen revelar la presencia de anemia hemolítica inmunomediada ; niveles sanguíneos elevados de eosinófilos , gammaglobulinas y deshidrogenasa láctica ; altas tasas de sedimentación de eritrocitos ; y los análisis de sangre positivos para autoanticuerpos tales como el factor reumatoide , anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-músculo liso . Varias de estas características clínicas y de laboratorio sugieren que los individuos afectados tienen una anomalía subrayada en su sistema inmunológico . Los tejidos involucrados exhiben proliferación vascular, pequeñas células linfoides agrupadas alrededor de vénulas en un fondo que contiene células T _FH , linfocitos activados, células dendríticas foliculares , células epitelioides , células plasmáticas y eosinófilos . Solo las células T _FH son malignas. Las últimas células representan del 5 al 30% de todas las células en las lesiones de la enfermedad, expresan proteínas marcadoras de células T _FH (p. Ej. , CD3 , CD4 , CD10 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), y también expresan el quimioatrayente de linfocitos B , quimiocina (Motivo CXC) ligando 13 (es decir, CXCL13). Prácticamente todos los casos muestran una dispersión de células B EBV + con el virus posiblemente en una fase II de latencia restringida. Los otros tipos de células en estas lesiones, incluidas las células T _FH malignas, son negativas para el VEB . Las células B EBV + tienen numerosas mutaciones incapacitantes no malignas, a menudo proliferan excesivamente y, en algunos casos, se transforman en linfomas de células B EBV +. El EBV puede estar involucrado en el desarrollo y / o transformación de estas células B EBV + en linfoma, pero el papel del virus tanto en esto como en ATIL es incierto.

El diagnóstico de AITL depende de demostrar que las células T _FH expresan los marcadores apropiados, en particular CXCL13; la presencia de células EBV + apoya el diagnóstico. Los malignas T _FH células en AITL tienen mutaciones en sus TET2 , IDH2 , y RhoA genes en 30-83% de los casos mientras que las células malignas en PTCL, NOS exhiben estas mutaciones en el 17%, 0% y 0% de los casos, respectivamente . Las mutaciones en TET2 son las más prevalentes (48% a 83% de los casos) en AITL y generalmente ocurren en la enfermedad en estadio avanzado. Un estudio adicional puede agregar la presencia de estas mutaciones, particularmente TET2 , a los criterios de diagnóstico de AITL. El pronóstico de ATIL ha sido malo. Según la clasificación del Índice de pronóstico internacional (enfermedad más grave con puntuación en aumento), el 14% de los pacientes con AITL presentaron una puntuación de IPI de 0 a 1, el 59% con una puntuación de 2 a 3 y el 28% con una puntuación de 4 a 5. La supervivencia global a 5 años para pacientes con puntuaciones de 0 a 1 y 4 a 5 es de 56% y 25%, respectivamente, cuando se trata con un régimen de quimioterapia CHOP recomendado o similar a CHOP . La adición de etopósido o el inhibidor del proteasoma , bortezomib , a los regímenes CHOP ha aumentado modestamente las tasas de respuesta general y completa. El autotrasplante de células madre hematopoyéticas también parece mejorar los resultados de los regímenes CHOP. Pequeños estudios han encontrado que los pacientes con AITL refractaria o en recaída tienen respuestas positivas a pralatrexato , romidepsina , belinostat , brentuximab vedotina , lenalidomida , alisertib y mogamulizumab . Estos fármacos se están estudiando más a fondo por su utilidad para AITL refractaria y en recaída, así como inicialmente no tratada.

Linfoma folicular de células T

El linfoma folicular de células T (FTCL), anteriormente considerado una variante de los linfomas periféricos de células T, fue reclasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como un tipo de linfoma en la categoría de linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y otras células ganglionares de células T _FH. linfomas. Este trastorno poco común es similar al AITL en que es una neoplasia maligna basada en los ganglios linfáticos o células T _FH ; se diferencia de AITL en que puede diagnosticarse en una etapa temprana, limitada y comparativamente menos agresiva y que sus lesiones tisulares carecen de los rasgos característicos de AITL, por ejemplo, no muestran proliferación vascular. El FTCL se desarrolla principalmente en personas de edad avanzada, pero se ha informado en personas tan jóvenes como de 27 años. Los individuos comúnmente (~ 73% de los casos) se presentan con enfermedad en estadio III o IV avanzado caracterizada por linfadenopatía que afecta áreas del cuello, axilas y / o ingle (~ 86%); hígado agrandado (~ 25%) y / o bazo (25%); e infiltraciones de células malignas en la médula ósea (~ 25%) o, en raras ocasiones, amígdalas, glándulas salivales y / o paladar duro. Los síntomas B de fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso ocurren en <33% de los casos. Las anomalías de laboratorio incluyen una prueba de Coombs positiva con o sin anemia hemolítica autoinmune acompañante (~ 50%) y concentraciones sanguíneas elevadas de ácido láctico deshidrogenasa (45%) y gammaglobulinas (19%). Se describen dos patrones histológicos de patología en los tejidos linfoides afectados, 1) un patrón similar al linfoma folicular en el que las células T _FH malignas forman nódulos y 2) una transformación progresiva de un patrón similar a los centros germinales en el que las células T _FH malignas de forma irregular nódulos rodeados de células del manto positivas para inmunoglobulina D (un tipo de célula B). Los inmunoblastos de células B grandes y ocasionalmente células B similares a las de Reed-Sternberg también pueden ocupar estas lesiones. En 50 a 60% de los FTCL, uno o más de estos tipos de células B, pero no las células T _FH malignas, están infectados con EBV, aparentemente en una etapa de latencia II. El diagnóstico de FTCLL depende de los hallazgos clínicos y de laboratorio, la patología de las lesiones y la identificación en los ganglios linfáticos, la piel u otras lesiones de las células T _FH según lo definido por su expresión de proteínas marcadoras apropiadas (p. Ej., PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 y TOX ).

No se han informado estudios controlados sobre el tratamiento de la enfermedad. El FTCL localizado en estadio I y II se ha tratado con cirugía, radioterapia, terapia PUVA , esteroides tópicos , clormetina y / o carmustina . La enfermedad en estadios III y IV más extensa se ha tratado con fármacos de quimioterapia únicos (p. Ej., Metotrexato ); múltiples regímenes de fármacos de quimioterapia (p. ej. , CHOP , R-CVP (es decir , rituximab , citoxina , vincristina , prednisona ); con rituximab , bortezomib , talidomida , interferón-alfa , interferón-gamma , bexaroteno , gemcitabina ; y con trasplante de células madre hematopoyéticas . Estos tratamientos fueron variables y a menudo decepcionantes. Sin embargo, más recientemente, bendamustina combinada con rituximab o rituximab combinada con ciclofosfamida, doxorrubicina , vincristina y prednisona han logrado tasas de respuesta parcial de> 90% incluso en pacientes con enfermedad en estadio avanzado. Mientras que las tasas de remisión completa son sustancialmente inferiores al 90% y los pacientes tratados inevitablemente han recaído, estos regímenes son tratamientos de primera línea recomendados para el linfoma folicular sintomático en estadio avanzado.

Linfoma sistémico de células T con virus de Epstein-Barr positivo en la niñez

El linfoma de células T sistémico de la infancia con EBV positivo (TCLC) es un linfoma de células T extremadamente raro y agresivo que se presenta casi exclusivamente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Ocurre con mayor frecuencia en asiáticos y latinoamericanos. La enfermedad se desarrolla como una complicación o progresión de la mononucleosis infecciosa positiva al virus de Epstein-Barr (EPV + IM) o de la infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV), es decir, como un empeoramiento de los signos / síntomas unas 3 semanas después la aparición de una enfermedad similar a EBV + IM o en cualquier momento durante el curso de CAEBV. Se presenta en estas enfermedades como la aparición de agrandamiento progresivo del hígado y el bazo, empeoramiento de la disfunción hepática, nuevas erupciones cutáneas, pancitopenia (es decir , disminución de los niveles sanguíneos de leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas), hemofagocitosis (es decir, ingestión de sangre). células por histiocitos ) en la médula ósea y el bazo), una coagulopatía (mala coagulación de la sangre), sepsis y / o fallas de uno o múltiples órganos . A diferencia de los hallazgos en IM, los pacientes con TCLC muestran niveles bajos o indetectables de anticuerpos IgM circulantes, pero niveles detectables de anticuerpos IgG dirigidos contra los antígenos capsulares del VEB. Los tejidos afectados contienen células linfoides pequeñas o, con menor frecuencia, algo más grandes que proliferan rápidamente. Estas células son células T citotóxicas EBV + y expresan CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 y granzima, pero no CD56 . En raras ocasiones y principalmente en el contexto de la enfermedad por CAEBV, estas células son células T CD4 + o una mezcla de células T CD4 + y CD8 +. La enfermedad suele ser mortal a las pocas semanas del diagnóstico. Algunos casos han respondido al protocolo de quimioterapia HLH-2004 ( etopósido , dexametasona , ciclosporina A o, en casos seleccionados, corticosteroides y metotrexato intratecal , que pueden o no ir seguidos de trasplante de células madre hematopoyéticas .

Leucemia de células NK agresiva asociada al virus de Epstein-Barr

La leucemia de células NK agresiva asociada al virus de Epstein-Barr (EBV + ANKL) es una neoplasia maligna de células NK poco frecuente que se presenta con mayor frecuencia en asiáticos y adultos jóvenes y de mediana edad. A veces evoluciona directamente a partir de otros trastornos proliferativos de células NK como, sobre todo en individuos más jóvenes, la infección crónica activa por VEB (CAEBV). Un estudio realizado en China encontró que todos o casi todos los pacientes presentaban síntomas B (pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos) y agrandamiento del hígado y / o el bazo, pero no los ganglios linfáticos. Los estudios de laboratorio revelaron pancitopenia (es decir, un número reducido de glóbulos blancos , plaquetas y glóbulos rojos circulantes ) en casi todos los casos; pequeños aumentos en los niveles de linfocitos granulares grandes circulantes que se muestra o se sospecha que son células NK malignas en el 50% de los casos; aumento del número de células NK en la médula ósea en todos los casos; niveles sanguíneos muy elevados de ácido láctico deshidrogenasa y microglobulina β ₂ en todos los casos; daño hepático definido por un aumento de los niveles sanguíneos de enzimas , bilirrubina total y bilirrubina total indirecta más un aumento del tiempo de coagulación de la sangre en ≥30% de los casos; y tomografías computarizadas que muestran neumonía intersticial inespecífica en el 90% de los casos. Todos los casos presentaban linfocitos EPV + en médula ósea e infiltrados tisulares; casos ocasionales también han tenido linfocitos EBV + circulantes. En otros estudios, se notificaron células EBV + NK en 85 a 100% de los casos. El análisis histológico de los tejidos involucrados generalmente revela infiltrados de grandes células granulares EBV + NK mezcladas con células inflamatorias benignas que a menudo se concentran alrededor de los vasos sanguíneos pequeños; estos hallazgos suelen ir acompañados de necrosis tisular . Las células EBV + NK expresan el antígeno CD56 y son malignas con el EBV en su fase de latencia II. Las células NK expresan niveles relativamente altos de la proteína viral LMP1; esta proteína puede activar la vía de señalización de las células NF-κB y, por tanto, estimular la proliferación de las células infectadas con EBV. Estos hallazgos ocurren en aproximadamente el 84% de las personas con lo que se denomina "ANKL clásico". Alrededor del 16% de las personas presentan "ANKL subagudo". Estos últimos individuos exhiben signos y síntomas que se asemejan a la mononucleosis infecciosa que perdura durante tres a 15 meses y luego toma el curso fulminante característico del ANKL clásico.

ANKL clásica y sub-aguda progresar rápidamente a la vida en peligro hemofagocitosis , coagulación intravascular diseminada , insuficiencia hepática , insuficiencia renal , insuficiencia respiratoria , y / o fallos múltiples de órganos . La mediana del tiempo de supervivencia en los estudios que no distinguieron entre enfermedad clásica y subaguda fue de aproximadamente 60 días. Un estudio de pacientes chinos informó tiempos de supervivencia medios de 49 días para el ANKL clásico y 215 días para el ANKL subagudo. Los tratamientos para ANKL han utilizado típicamente regímenes de quimioterapia intensiva, ya sea CHOP más L-asparaginasa o, alternativamente, SMILE (es decir , dexametasona , metotrexato , leucovorina , ifosfamida , L-asparaginasa y etopósido . Sin embargo, los resultados con estos regímenes han sido deficientes con poca mejora. en los tiempos de supervivencia. Más recientemente, la adición del autotrasplante autólogo de células madre hematopoyéticas a estos regímenes de quimioterapia ha mejorado modestamente los tiempos de supervivencia medios tanto en la enfermedad clásica como en la subaguda. Se necesitan más estudios para encontrar regímenes de tratamiento más eficaces para ANKL. Un régimen de tal consideración utiliza AspaMetDex (L-asparaginasa, metotrexato, dexametasona) para la terapia de inducción y SMILE para la terapia de consolidación seguida de un autotrasplante de células madre hemotopoyéticas.

Linfomas intravasculares de células NK / T

Dos tipos extremadamente raros de los linfomas intravasculares, linfoma de células NK intravascular y linfoma de células T intravascular , están asociados con, y aparecen impulsados por, la infección por EBV de NK y células T citotóxicas , respectivamente. En el momento de la presentación, los individuos afectados (rango de edad de 23 a 81 años) presentan lesiones cutáneas; con menos frecuencia, signos y síntomas de afectación del sistema nervioso central ; y, en una minoría de casos, signos y síntomas de afectación de la médula ósea, hígado, riñones, ovarios y / o cuello uterino . En ese momento o poco después, muestran signos claros de tener una enfermedad diseminada, como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos , artralgias , ictericia , disminución del número de glóbulos rojos , glóbulos blancos y / o plaquetas circulantes , y la afectación de múltiples órganos. Los dos linfomas intravasculares son, en general, enfermedades agresivas y de progresión rápida, con pacientes que generalmente responden mal al tratamiento y tienen tiempos de supervivencia cortos (a menudo menos de 12 meses).

Trastornos linfoproliferativos relacionados con la inmunodeficiencia asociada al VEB

La infección por EBV está asociada con varios trastornos linfoproliferativos que tienen una alta frecuencia de ocurrir en individuos con cualquiera de varios tipos diferentes de inmunodeficiencia. Esta categoría de EBV + LPD es heterogénea e incluye células B, células T y / o células histiocíticas / dendríticas infectadas con EBV. Estas LPD también ocurren en individuos inmunocompetentes y se detallan en la sección anterior titulada "Enfermedades linfoproliferativas de células B por EBV +".

LPD relacionada con el VEB y con el VIH

Los individuos portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, la causa del SIDA ) tienen una mayor incidencia de desarrollar una LPD que varía desde la proliferación de linfocitos policlonales (es decir, la proliferación anormal de dos o más clones de linfocitos benignos) hasta LPD abiertamente maligna. Los LPD malignos relacionados con el VEB y el VIH son: linfomas difusos de células B grandes con características plasmoblásticas (DLBL); un subtipo distintivo de DLBL denominado linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL); Linfoma de Burkitt (BL); Linfoma de Hodgkin (HL); linfoma plasmablástico (PBL); y linfoma de derrame primario (PEL) (también denominado linfoma de derrame pleural). (Los casos de PEL están infectados no solo con el VIH y en la mayoría de los casos con el VEB, sino también con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (HHV8) en todos los casos). Estas LPD son enfermedades de células B que la Organización Mundial de la Salud (2016) divide en las que ocurren en: 1 ) individuos inmunocompetentes , VIH negativos; 2) personas VIH +; y 3) individuos con otros trastornos de inmunodeficiencia. La LPD que se produce en individuos inmunocompetentes, VIH negativos se detalla en la sección anterior titulada Enfermedades linfoproliferativas de células B EBV +. La LPD que se presenta predominantemente en individuos VIH positivos se detalla en la siguiente tabla que muestra el porcentaje de LPD que son EBV +, la fase de latencia del virus en cada LPD y algunos factores expresados ​​por las células malignas del hospedador que promueven el desarrollo. crecimiento y / o supervivencia de las células malignas en cada LPD.

Tipo LPD	Porcentaje de EBV +	Fase de latencia	Genes latentes de EBV expresados	Factores que favorecen el desarrollo, crecimiento y / o supervivencia de células malignas
DLBL	30–40%	III	todos	Mutaciones o cambios en la expresión de genes TNFAIP3 , MYC y / o BCL6 .
PCNSL	90-100%	III	todos	Mutaciones en los genes MYD88 y CD79B y ganancias en el número de copias en los loci del gen del ligando 1 de muerte programada y del ligando 2 de muerte programada en el cromosoma 9.
licenciado en Derecho	30–40%	I	EBER	Translocaciones y / o mutaciones en los genes MYC y / o TP53 .
HL	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBERs	Las proteínas de productos de algunos de estos genes virales estimulan la vía de señalización de las células NFkB .
PBL	70–80%	posible I / II	EBER, rara vez LMP1	Las translocaciones, amplificaciones y otras causas (por ejemplo, mutaciones en el gen PRDM1 ) conducen a la sobreexpresión del gen MYC .
PEL	90%	posible I / II	EBNA1, LMP2A, EBERs	La infección concurrente con HHV8 y la expresión de este virus de sus proteínas transformadoras (por ejemplo, LANA 1) parece ser la responsable del trastorno.

En la sección "Enfermedades linfoproliferativas de células B por EBV +" se dan más hallazgos y el tratamiento de la LPD relacionada con el VEB y el VIH. Excepto por la posible exclusión de PEL, estos tratamientos deben incluir la continuación o, en personas que aún no han recibido tratamiento para el SIDA, la institución de regímenes de combinación de medicamentos contra el VIH . En la categoría de EBV + LPD que ocurre en individuos que son inmunodeficientes debido a otras causas además de la infección por VIH, las otras causas de inmunocompetencia incluyen:

1) Enfermedades por inmunodeficiencia como inmunodeficiencia común variable , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , hipogammaglobulinemia , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia telangiectasia , las formas radiosensibles de la enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome linfoproliferativo autoinmune y el síndrome WHIM .

2) Terapia con medicamentos inmunosupresores , particularmente metotrexato y regímenes que incluyen metotrexato.

3) Defectos genéticos en la expresión de genes para XIAP que codifica el inhibidor ligado al X de la proteína de apoptosis, IAK que codifica la cinasa de células T inducible por interleucina-2, CD27 que codifica un receptor en la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral , STK4 que codifica serina / treonina-proteína quinasa 4, 1CTPS1 que codifica CTP sintetasa, CORO1A que codifica coronina 1A, APDS que codifica fosfatidilinositido 3-quinasa activada, CD16 que codifica FcγRIII, GATA2 que codifica el factor de unión a GATA 2 (un factor de transcripción ) y MCM4 que codifica el factor de licencia de replicación del ADN, MCM4.

4) Enfermedades inflamatorias / autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal y colangitis biliar primaria .

5) Enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas tales como artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis y psoriasis severa ), particularmente en individuos que reciben medicamentos inmunosupresores para estas enfermedades.

El tratamiento de estas enfermedades generalmente sigue al de la LPD que ocurre en individuos inmunocompetentes, pero incluye interrumpir o reducir las dosis de fármacos inmunosupresores y abordar la enfermedad subyacente que causa la inmunodeficiencia.

Trastornos linfoproliferativos postrasplante

Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) son un grupo de LPD que se produce después de un trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas . Se debe a los regímenes de fármacos inmunosupresores que acompañan a estos trasplantes. La positividad para el VEB se presenta en 60 a 80% de estos casos y, a diferencia de los casos negativos para el VEB, los casos de VEB + se desarrollan con más frecuencia durante el primer año después del trasplante. La clasificación de la OMS de 2026 divide estos trastornos en:

1) ELPT no destructivo: este trastorno se caracteriza por hiperplasia de las células plasmáticas , hiperplasia florida de los folículos de los ganglios linfáticos y mononucleosis infecciosa. Los tres son trastornos no malignos que involucran lesiones mezcladas con proliferaciones no destructivas de plasma que generalmente son células B negativas para EBV, células B negativas para EBV y raras células T positivas para EBV.

2) PTLD monomórfico: este trastorno es un linfoma de células B o T. Incluye solo linfomas agresivos y excluye todas las formas indolentes de LPD, excepto la inclusión de úlcera mucocutánea EBV-positiva. La positividad de EBV + de las células involucradas en estos ELPT son similares a las que ocurren en individuos inmunocompetentes. En la úlcera mucocutánea positiva para el VEB, las lesiones suelen incluir células plasmáticas positivas para el VEB.

3) Linfoma de Hodgkin clásico: esta neoplasia maligna de la EH se caracteriza por tener células EBV + en sus lesiones. Por lo demás, estas lesiones son similares a las que ocurren en individuos inmunocompetentes.

El virus de los tres PTLD se encuentra en fase de latencia III y expresa la mayoría, si no todos, de sus genes de latencia, incluidos, en particular, LMP1 y LMP2A. Se cree que las dos últimas proteínas de latencia del VEB promueven el desarrollo y la progresión de estos ELPT activando la vía NFkB y estimulando así la proliferación y supervivencia de las células huésped infectadas.

Trastornos histiocíticos-dendríticos asociados al VEB

Sarcoma inflamatorio de células dendríticas folicular / fibroblástico similar a un pseudotumor

El sarcoma de células dendríticas foliculares / fibroblásticas de tipo pseudotumor inflamatorio es una variante del sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS). La FDCS es una neoplasia maligna rara de las células dendríticas foliculares (células FD). Estas células similares a miofibroblastos se derivan del estroma (es decir , tejido conectivo ) de los ganglios linfáticos y otro tejido linfático y, por lo tanto, no son linfocitos. Las células FD expresan varios marcadores expresados ​​por linfocitos; ocupar los centros germinales de los tejidos linfoides; y atraer, estimular la diferenciación y proliferación y presentar antígenos extraños a las células B. Las células FD en FDCS pueden derivar de células de linfoma folicular mediante el proceso de transdiferenciación . FDCS afecta principalmente a adultos jóvenes y de mediana edad de ambos sexos. Los individuos afectados suelen presentar una inflamación de los ganglios linfáticos cervicales poco dolorosa y progresiva. Aproximadamente el 33% de los casos presenta (con o sin inflamación de los ganglios linfáticos cervicales) tumores de piel, mediastino , amígdalas, tracto gastrointestinal y / o tejidos blandos. Alrededor del 10 al 20% de todos los casos se asocian con la enfermedad de Castleman anterior o contemporánea , un trastorno linfoproliferativo benigno. Hay dos formas histopatológicas de FDCS, convencional e inflamatoria. La FDCS convencional exhibe células FD en forma de huso en un fondo de linfocitos pequeños; La FDCS inflamatoria exhibe células fusiformes relativamente raras en un fondo de células plasmáticas , linfocitos de tamaño mediano a grande y células similares a Reed-Sternberg . El EBV se asocia solo con la forma inflamatoria de FDCS. En estos casos, las células FD expresan marcadores de células FD (por ejemplo , CD21 , CD23 , CD35 , clusterina , podoplanina , gamma-sinucleína ) y en> 90% de los casos productos de los genes EBER y LMLP1 del virus. Estas células se infectan con el VEB en las fases de latencia II o III, mientras que las células de fondo son negativas para el VEB y no malignas. En un estudio, 2 de cada 5 individuos con EBV + FDCS tenían una mutación activadora en BRAF . Si bien aún no se ha demostrado el papel del EBV en FDCS, LMP1 es capaz de transformar los fibroblastos de rata en un comportamiento maligno in vitro. La expresión de LMP1 por células FD podría contribuir a la malignidad de estas células en FDCS.

En general, los pacientes con FDCS tienen tasas de recurrencia local de 40 a 50 y tasas de mortalidad a largo plazo debido a la enfermedad de ~ 20%. Sin embargo, la FDSC, sobre todo en los casos en los que sólo hay afectación de los ganglios linfáticos, suele tener un curso indolente con una tasa baja (~ 10%) de metástasis . En estos casos, la extirpación quirúrgica parece ser el tratamiento de elección; el papel de la radiación y la quimioterapia aquí no está bien definido. Los casos con afectación extraganglionar, especialmente aquellos con tumores abdominales, tienen una tasa de metástasis más alta (~ 20%). Los regímenes de quimioterapia siguen siendo el pilar para el tratamiento de FDCS diseminado. Sin embargo, estos regímenes (por ejemplo , CHOP , ICE y ABVD ) han producido resultados variables. Muy pocas personas han sido tratadas con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para determinar su función en el tratamiento de FDSC. Se necesitan más estudios sobre la utilidad de la radiación, la quimioterapia, el trasplante de médula ósea y los nuevos fármacos distintos de la quimioterapia, como el inhibidor del oncogén BRAF, vemurafenib (para personas con el oncogén BRAF).

Ver también

• Bacterias cancerígenas

Referencias