Atorvastatina - Atorvastatin
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | / Ə ˌ t ɔr v ə s t æ t ən / |
| Nombres comerciales | Lipitor, Sortis, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a600045 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 12% |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 ) |
| Vida media de eliminación | 14 horas |
| Excreción | Bilis |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.125.464 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 33 H 35 F N 2 O 5 |
| Masa molar | 558,650 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
La atorvastatina , que se vende bajo la marca Lipitor entre otros, es una estatina que se usa para prevenir enfermedades cardiovasculares en personas con alto riesgo y para tratar niveles anormales de lípidos . Para la prevención de enfermedades cardiovasculares, las estatinas son un tratamiento de primera línea. Se toma por vía oral.
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor en las articulaciones, diarrea, acidez, náuseas y dolores musculares. Los efectos secundarios graves pueden incluir rabdomiólisis , problemas hepáticos y diabetes . El uso durante el embarazo puede dañar al feto. Como todas las estatinas, la atorvastatina actúa inhibiendo la HMG-CoA reductasa , una enzima que se encuentra en el hígado y que juega un papel en la producción de colesterol .
La atorvastatina fue patentada en 1986 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . Está disponible como medicamento genérico . En 2019, fue el medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 112 millones de recetas.
Usos médicos
Los usos principales de atorvastatina son para el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares :
Dislipidemia
- Hipercolesterolemia ( heterocigótica familiar y no familiar ) y dislipidemia mixta ( Fredrickson tipos IIa y IIb ) para reducir el colesterol total , LDL-C , apo-B , niveles de triglicéridos y PCR , así como aumentar los niveles de HDL .
- Hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños
- Hipercolesterolemia familiar homocigota
- Hipertrigliceridemia ( Fredrickson tipo IV )
- Disbetalipoproteinemia primaria ( Fredrickson tipo III )
- Hiperlipidemia combinada
Enfermedad cardiovascular
- Prevención primaria de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y necesidad de procedimientos de revascularización en personas que tienen factores de riesgo como edad, tabaquismo, presión arterial alta, HDL-C bajo y antecedentes familiares de enfermedad cardíaca temprana, pero que aún no han desarrollado evidencia de enfermedad de las arterias coronarias .
- Prevención secundaria del infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , angina inestable y revascularización en personas con enfermedad arterial coronaria establecida.
- Infarto de miocardio y prevención de accidentes cerebrovasculares en personas con diabetes tipo II
Un metanálisis de 2014 mostró que la terapia con estatinas en dosis altas fue significativamente superior en comparación con la terapia con estatinas de intensidad moderada o baja para reducir el volumen de placa en pacientes con síndrome coronario agudo. El ensayo SATURN que comparó los efectos de la atorvastatina y la rosuvastatina en dosis altas también confirmó estos hallazgos. A pesar de la dosis alta, el grupo de estudio de pravastatina de 40 mg en el ensayo REVERSAL no logró detener la progresión de la placa, lo que sugiere que otros factores como qué estatina se usa, la duración y la ubicación de la placa también pueden afectar la reducción del volumen de la placa y, por lo tanto, la estabilización de la placa. En general, la reducción de placa debe considerarse como un criterio de valoración sustituto y no debe usarse directamente para determinar el beneficio clínico de la terapia. También se debe tener en cuenta el aumento del riesgo de eventos adversos al considerar la terapia con estatinas en dosis altas.
Enfermedad del riñon
En personas con enfermedades cardiovasculares, las estatinas, incluida la atorvastatina, no reducen el riesgo de insuficiencia renal, pero han demostrado reducir modestamente la disminución progresiva de la función renal y la gravedad de la excreción de proteínas en la orina. Las estatinas, incluida la atorvastatina, antes de la cirugía cardíaca no previenen la lesión renal aguda.
Antes de la administración del medio de contraste (CM), el tratamiento previo con atorvastatina puede reducir el riesgo de lesión renal aguda inducida por contraste (IC-AKI) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) preexistente (TFGe <60 ml / min / 1,73m2) que se someten a procedimientos intervencionistas como cateterismo cardíaco, coronariografía (CAG) o intervención coronaria percutánea (ICP). Un metanálisis de 21 ECA confirmó que el tratamiento con atorvastatina en dosis altas (80 mg) es más eficaz que el tratamiento con estatinas en dosis normales o bajas para prevenir la IRA-IC. La terapia con atorvastatina también puede ayudar a prevenir la diálisis intrahospitalaria después de la administración de MC, sin embargo, no hay evidencia de que reduzca la mortalidad por todas las causas asociada con IC-AKI. En general, la evidencia concluye que el tratamiento con estatinas, independientemente de la dosis, sigue siendo más eficaz que ningún tratamiento o placebo para reducir el riesgo de IRA-IC.
Administración
La atorvastatina se puede utilizar en combinación con secuestrantes de ácidos biliares y ezetimiba para aumentar la reducción de los niveles de colesterol. Las estatinas también pueden usarse en combinación con fibratos para controlar la dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, se recomienda evitar su uso con gemfibrozil debido a la glucuronidación de la estatina, que puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis.
Si bien muchos medicamentos con estatinas deben administrarse a la hora de acostarse para obtener un efecto óptimo, la atorvastatina se puede dosificar en cualquier momento del día, siempre que se administre continuamente una vez al día a la misma hora.
Poblaciones específicas
- Geriátrico: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en sujetos ancianos sanos son más altas que las de los adultos jóvenes, y los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL en cualquier dosis para las personas de la población en comparación con los adultos jóvenes.
- Pediátrico: No se dispone de datos farmacocinéticos para esta población.
- Sexo: las concentraciones plasmáticas son generalmente más altas en mujeres que en hombres, pero no hay una diferencia clínicamente significativa en el grado de reducción de LDL entre hombres y mujeres.
- Insuficiencia renal: la enfermedad renal no influye en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y no es necesario ajustar la dosis en estas personas.
- Hemodiálisis: Ha habido evidencia de calidad moderada a alta para mostrar la falta de beneficios clínicos claros y significativos de las estatinas, incluida la atorvastatina, para minimizar el infarto de miocardio no mortal, el accidente cerebrovascular y la mortalidad cardiovascular en pacientes adultos en hemodiálisis (incluidos aquellos con diabetes y / o enfermedades cardiovasculares preexistentes) a pesar de la reducción clínicamente relevante de los niveles de colesterol total / LDL. Sin embargo, un análisis post hoc sobre atorvastatina reveló que aún puede ser beneficioso para reducir los eventos cardíacos combinados, la mortalidad cardíaca y por todas las causas en aquellos con un colesterol LDL basal más alto> 3,75 mmol / L. Si bien el estudio SHARP sugirió que los tratamientos para reducir el colesterol LDL (p. Ej., Combinación de estatina / ezetimiba) son eficaces para reducir los riesgos de eventos ateroscleróticos importantes en los pacientes con ERC, incluidos los que están en diálisis, el análisis de subgrupos de los pacientes en hemodiálisis no reveló beneficios significativos. En estos ensayos importantes no se abordó específicamente si la hemodiálisis tuvo algún impacto en los niveles de estatinas.
- Insuficiencia hepática: en personas con enfermedad hepática alcohólica crónica , los niveles de atorvastatina pueden aumentar significativamente según la extensión de la enfermedad hepática.
Contraindicaciones
- Enfermedad hepática activa: colestasis , encefalopatía hepática , hepatitis e ictericia
- Elevaciones inexplicables en los niveles de AST o ALT
- Embarazo : la atorvastatina puede causar daño fetal al afectar los niveles séricos de colesterol y triglicéridos, que son esenciales para el desarrollo fetal.
- Lactancia : Se ha descubierto que pequeñas cantidades de otras estatinas pasan a la leche materna, aunque la atorvastatina no se ha estudiado específicamente. Debido al riesgo de alterar el metabolismo de los lípidos en un lactante, la atorvastatina no se considera compatible con la lactancia.
- Niveles de CPK marcadamente elevados o si se sospecha o se diagnostica una miopatía después de haber comenzado la administración de atorvastatina. En muy raras ocasiones, la atorvastatina puede causar rabdomiólisis y puede ser muy grave y provocar una lesión renal aguda debido a la mioglobinuria . Si se sospecha o se diagnostica rabdomiólisis, la terapia con atorvastatina debe suspenderse inmediatamente. La probabilidad de desarrollar una miopatía aumenta con la coadministración de ciclosporina , derivados del ácido fíbrico , eritromicina , niacina y antifúngicos azólicos .
Efectos secundarios
Importante
- La diabetes mellitus tipo 2 se observa en un pequeño número de pacientes y es un efecto de clase poco común de todas las estatinas. Sin embargo, los beneficios de la terapia con estatinas en la prevención de accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales, enfermedad coronaria fatal e infarto de miocardio no fatal son significativos. Para la mayoría de los pacientes, los beneficios de la terapia con estatinas superan con creces el riesgo de desarrollar diabetes mellitus. Un metaanálisis de 2010 demostró que cada 255 pacientes tratados con una estatina durante 4 años produjo una reducción de 5,4 eventos coronarios mayores e indujo solo un nuevo caso de diabetes mellitus.
- La miopatía con elevación de la creatina quinasa (CK, también conocida como CPK) y la rabdomiólisis son los efectos secundarios más graves, que ocurren raramente a una tasa de 2.3 a 9.1 por 10,000 personas-año entre las personas que toman atorvastatina. Como se mencionó anteriormente, la atorvastatina debe suspenderse inmediatamente si esto ocurre.
- Se han documentado anomalías persistentes de las enzimas hepáticas (elevaciones de las transaminasas hepáticas). Se registraron elevaciones tres veces mayores de lo normal en el 0,5% de las personas tratadas con atorvastatina 10 mg-80 mg en lugar de placebo. Se recomienda que la función hepática se evalúe con pruebas de laboratorio antes de comenzar el tratamiento con atorvastatina y se repita según esté clínicamente indicado a partir de entonces. Si se presenta evidencia de una lesión hepática grave mientras una persona está tomando atorvastatina, debe suspenderse y no reiniciarse hasta que se defina la etiología de la disfunción hepática de la persona. Si no se encuentra ninguna otra causa, la atorvastatina debe suspenderse de forma permanente.
Común
Se ha demostrado que lo siguiente ocurre en el 1 al 10% de las personas que toman atorvastatina en ensayos clínicos:
- Dolor en las articulaciones
- Heces sueltas
- Indigestión
- Dolor muscular
- Náusea
- Hiperglucemia La atorvastatina en dosis altas también se ha asociado con un empeoramiento del control del azúcar en sangre .
Otro
Ha habido informes raros de pérdida de memoria reversible y confusión con todas las estatinas, incluida la atorvastatina; sin embargo, no ha habido suficiente evidencia para asociar el uso de estatinas con el deterioro cognitivo, y los riesgos para la cognición probablemente sean superados por los efectos beneficiosos de la adherencia al tratamiento con estatinas sobre las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Se han asociado algunos casos de pancreatitis con atorvastatina.
Las estatinas parecen tener un efecto positivo sobre la disfunción eréctil .
Interacciones
Los fibratos son una clase de fármacos que se pueden utilizar para la hiperlipidemia mixta grave o refractaria en combinación con estatinas o como monoterapia. La terapia concomitante de atorvastatina con medicamentos de la clase de fibratos (como gemfibrozil , fenofibrato ) puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis .
La coadministración de atorvastatina con uno de los inhibidores de CYP3A4 , como itraconazol , telitromicina y voriconazol , puede aumentar las concentraciones séricas de atorvastatina, lo que puede provocar reacciones adversas. Esto es menos probable que suceda con otros inhibidores del CYP3A4 como diltiazem , eritromicina , fluconazol , ketoconazol , claritromicina , ciclosporina , inhibidores de la proteasa o verapamilo , y sólo en raras ocasiones con otros inhibidores del CYP3A4, como amiodarona y aprepitant . A menudo, el bosentan , la fosfenitoína y la fenitoína , que son inductores de CYP3A4, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, sólo en raras ocasiones los barbitúricos , carbamazepina , efavirenz , nevirapina , oxcarbazepina , rifampina y rifamicina , que también son inductores de CYP3A4, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Los anticonceptivos orales aumentaron los valores de AUC de noretisterona y etinilestradiol ; Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.
Los antiácidos rara vez pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos con estatinas, pero no afectan la eficacia de disminución del C-LDL .
También se ha demostrado que la niacina aumenta el riesgo de miopatía o rabdomiólisis.
Algunas estatinas también pueden alterar las concentraciones de otros medicamentos, como warfarina o digoxina , provocando alteraciones en el efecto o la necesidad de seguimiento clínico. El aumento en los niveles de digoxina debido a la atorvastatina es un aumento de 1,2 veces en el área bajo la curva (AUC) , lo que resulta en una interacción menor entre fármacos. La American Heart Association afirma que la combinación de digoxina y atorvastatina es razonable. A diferencia de otras estatinas, la atorvastatina no interactúa con las concentraciones de warfarina de una manera clínicamente significativa (similar a la pitavastatina ).
La suplementación con vitamina D reduce las concentraciones de atorvastatina y metabolitos activos, pero reduce sinérgicamente las concentraciones de LDL y colesterol total .
Los componentes del zumo de pomelo son inhibidores conocidos del CYP3A4 intestinal. Beber jugo de toronja con atorvastatina puede causar un aumento en la C max y el área bajo la curva (AUC). Este hallazgo inicialmente dio lugar a preocupaciones de toxicidad, y en 2000, se recomendó que las personas que tomaban atorvastatina no consumieran jugo de toronja "sin supervisión". Pequeños estudios (con participantes en su mayoría jóvenes) que examinaron los efectos del consumo de jugo de toronja en dosis principalmente más bajas de atorvastatina han demostrado que el jugo de toronja aumenta los niveles sanguíneos de atorvastatina, lo que podría aumentar el riesgo de efectos adversos. Ningún estudio que evalúe el impacto del consumo de jugo de toronja ha incluido participantes que toman la dosis más alta de atorvastatina (80 mg al día), que a menudo se prescribe para personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (como ataque cardíaco o accidente cerebrovascular isquémico ) o en personas con niveles altos de riesgo de enfermedad cardiovascular. Las personas que toman atorvastatina deben consultar con su médico o farmacéutico antes de consumir zumo de pomelo, ya que los efectos del consumo de zumo de pomelo sobre la atorvastatina variarán según factores como la cantidad y frecuencia del consumo de zumo, además de las diferencias en los componentes del zumo, la calidad y el método de administración. preparación de jugos entre diferentes lotes o marcas.
Se han notificado algunos casos de miopatía cuando se administra atorvastatina con colchicina .
Mecanismo de acción
Al igual que con otras estatinas, la atorvastatina es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa . Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los demás, es un compuesto completamente sintético . La HMG-CoA reductasa cataliza la reducción de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) a mevalonato , que es el paso que limita la velocidad en la biosíntesis del colesterol hepático . La inhibición de la enzima disminuye la síntesis de colesterol de novo , aumentando la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad ( receptores de LDL ) en los hepatocitos . Esto aumenta la captación de LDL por los hepatocitos, disminuyendo la cantidad de colesterol LDL en la sangre. Al igual que otras estatinas, la atorvastatina también reduce los niveles sanguíneos de triglicéridos y aumenta ligeramente los niveles de colesterol HDL .
En las personas con síndrome coronario agudo , el tratamiento con atorvastatina en dosis altas puede desempeñar un papel estabilizador de la placa. En dosis altas, las estatinas tienen efectos antiinflamatorios, incitan a la reducción del núcleo de la placa necrótica y mejoran la función endotelial, lo que conduce a la estabilización de la placa y, a veces, a la regresión de la placa. Existe un proceso de pensamiento similar con el uso de estatinas en dosis altas para prevenir la recurrencia del accidente cerebrovascular trombótico .
Farmacodinamia
El hígado es el sitio de acción principal de la atorvastatina, ya que es el sitio principal tanto de la síntesis de colesterol como de la depuración de LDL. Es la dosis de atorvastatina, más que la concentración de medicación sistémica, la que se correlaciona con el grado de reducción de LDL-C. En una revisión sistemática Cochrane se determinó la magnitud relacionada con la dosis de atorvastatina en los lípidos en sangre. En el intervalo de dosis de 10 a 80 mg / día, el colesterol total se redujo entre un 27,0% y un 37,9%, el colesterol LDL entre un 37,1% y un 51,7% y los triglicéridos entre un 18,0% y un 28,3%.
Farmacocinética
Absorción
La atorvastatina experimenta una rápida absorción cuando se toma por vía oral, con un tiempo aproximado hasta la concentración plasmática máxima ( T max ) de 1 a 2 h. La biodisponibilidad absoluta del medicamento es de aproximadamente el 14%, pero la disponibilidad sistémica de la actividad de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. La atorvastatina experimenta un aclaramiento intestinal elevado y un metabolismo de primer paso , que es la principal causa de la baja disponibilidad sistémica. La administración de atorvastatina con alimentos produce una reducción del 25% en la C max (tasa de absorción) y una reducción del 9% en el AUC (grado de absorción), aunque los alimentos no afectan la eficacia plasmática de la atorvastatina para disminuir el C-LDL . Se sabe que la administración de dosis por la noche reduce la C max y el AUC en un 30% cada uno. Sin embargo, el momento de la administración no afecta la eficacia de la atorvastatina para reducir el C-LDL plasmático.
Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Se une en gran medida a proteínas (≥98%) y los estudios han demostrado que es probable que se secrete en la leche materna humana.
Metabolismo
El metabolismo de la atorvastatina se produce principalmente a través de la hidroxilación del citocromo P450 3A4 para formar metabolitos activos orto y parahidroxilados , así como varios metabolitos de oxidación beta . Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70% de la actividad sistémica de la HMG-CoA reductasa . El metabolito ortohidroxi se metaboliza más a través de la glucuronidación . Como sustrato de la isoenzima CYP3A4, ha mostrado susceptibilidad a los inhibidores e inductores de CYP3A4 para producir concentraciones plasmáticas aumentadas o disminuidas, respectivamente. Esta interacción se probó in vitro con la administración concomitante de eritromicina , un inhibidor de la isoenzima CYP3A4 conocido, que resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. También es un inhibidor del citocromo 3A4.
Excreción
La atorvastatina se elimina principalmente por excreción biliar hepática , y menos del 2% se recupera en la orina . La eliminación de la bilis sigue al metabolismo hepático y / o extrahepático. No parece haber recirculación enterohepática . La atorvastatina tiene una vida media de eliminación aproximada de 14 horas. Es de destacar que la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa parece tener una vida media de 20 a 30 horas, lo que se cree que se debe a los metabolitos activos. La atorvastatina también es un sustrato del transportador de salida de la glicoproteína P intestinal , que bombea el medicamento de regreso a la luz intestinal durante la absorción del medicamento.
En la insuficiencia hepática , las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se ven significativamente afectadas por la enfermedad hepática concurrente. Las personas con enfermedad hepática en estadio A de Child-Pugh muestran un aumento de cuatro veces tanto en la C max como en el AUC. Las personas con enfermedad hepática en etapa B de Child Pugh muestran un aumento de 16 veces en la C max y un aumento de 11 veces en el AUC.
Las personas geriátricas (> 65 años) presentan una farmacocinética alterada de atorvastatina en comparación con los adultos jóvenes, con valores medios de AUC y C max que son un 40% y un 30% más altos, respectivamente. Además, las personas de edad avanzada sanas muestran una mayor respuesta farmacodinámica a la atorvastatina en cualquier dosis; por lo tanto, esta población puede tener dosis efectivas más bajas.
Farmacogenética
Varios polimorfismos genéticos pueden estar relacionados con un aumento de los efectos secundarios relacionados con las estatinas con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen SLCO1B1 que muestran una incidencia 45 veces mayor de miopatía relacionada con las estatinas que los pacientes sin el polimorfismo.
Hay varios estudios que muestran variantes genéticas y respuesta variable a la atorvastatina. Los polimorfismos que mostraron una amplia significación del genoma en la población caucásica fueron los SNP en la región apoE; rs445925, rs7412, rs429358 y rs4420638 que mostraron una respuesta de c-LDL variable según el genotipo cuando se trataron con atorvastatina. Otra variante genética que mostró una gran importancia en el genoma de los caucásicos fue el SNP rs10455872 en el gen LPA que conduce a niveles más altos de Lp (a) que causan una respuesta de LDL-c aparentemente más baja a la atorvastatina. Estos estudios se realizaron en población caucásica, por lo que es necesario realizar más investigaciones con una gran cohorte en diferentes etnias para identificar más polimorfismos que pueden afectar la farmacocinética de atorvastatina y la respuesta al tratamiento.
Historia
Bruce Roth , que fue contratado por Warner-Lambert como químico en 1982, había sintetizado un "compuesto experimental" con el nombre en código CI 981, más tarde llamado atorvastatina. Se fabricó por primera vez en agosto de 1985. La dirección de Warner-Lambert estaba preocupada de que la atorvastatina fuera una versión para mí del fármaco huérfano de la rival Merck & Co. , lovastatina (nombre comercial Mevacor ). Mevacor, que se comercializó por primera vez en 1987, fue la primera estatina de la industria y la versión sintética de Merck, la simvastatina , se encontraba en etapas avanzadas de desarrollo. Sin embargo, Bruce Roth y sus jefes, Roger Newton y Ronald Cresswell, en 1985, convencieron a los ejecutivos de la empresa para que llevaran el compuesto a ensayos clínicos costosos. Los primeros resultados que compararon atorvastatina con simvastatina demostraron que la atorvastatina parecía más potente y con menos efectos secundarios.
En 1994, los hallazgos de un estudio financiado por Merck se publicaron en The Lancet, que concluía que la eficacia de las estatinas para reducir el colesterol demostraba por primera vez no solo que una "estatina reducía el colesterol LDL 'malo', sino que también conducía a una fuerte caída. en ataques cardíacos fatales entre personas con enfermedades cardíacas ".
En 1996, Warner-Lambert celebró un acuerdo de comercialización conjunta con Pfizer para vender Lipitor, y en 2000, Pfizer adquirió Warner-Lambert por $ 90,2 mil millones. Lipitor ya estaba en el mercado en 1996. En 2003, Lipitor se había convertido en el producto farmacéutico más vendido en los Estados Unidos. De 1996 a 2012, bajo el nombre comercial de Lipitor, la atorvastatina se convirtió en el medicamento más vendido del mundo de todos los tiempos, con más de $ 125 mil millones en ventas durante aproximadamente 14.5 años. Lipitor por sí solo "proporcionó hasta una cuarta parte de los ingresos anuales de Pfizer Inc. durante años".
La patente de Pfizer sobre atorvastatina expiró en noviembre de 2011.
Costo
La atorvastatina es relativamente económica. Según las disposiciones de la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible (PPACA) en los Estados Unidos, no hay costo para los adultos de 40 a 75 años por la atorvastatina 10 mg y 20 mg según las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF).
Síntesis química
La primera síntesis de atorvastatina en Parke-Davis que se produjo durante el descubrimiento del fármaco fue racémica seguida de separación cromatográfica quiral de los enantiómeros . Una ruta enantioselectiva temprana para la atorvastatina hizo uso de un auxiliar quiral de éster para establecer la estereoquímica del primero de los dos grupos funcionales alcohol mediante una reacción aldólica diastereoselectiva .
Una vez que el compuesto entró en el desarrollo preclínico , la química de procesos desarrolló una síntesis rentable y escalable. En el caso de la atorvastatina, un elemento clave de la síntesis general fue garantizar la pureza estereoquímica en la sustancia farmacológica final y, por lo tanto, el establecimiento del primer estereocentro se convirtió en un aspecto clave del diseño general. La producción comercial final de atorvastatina se basó en un enfoque de combinación quiral , donde la estereoquímica del primer grupo funcional alcohol se incorporó a la síntesis, mediante la elección del ácido isoascórbico , un producto natural derivado de plantas de bajo costo y fácil obtención .
El complejo de atorvastatina cálcica incluye dos iones de atorvastatina, un ión de calcio y tres moléculas de agua.
Formulaciones
Los comprimidos de atorvastatina cálcica son comercializados por Pfizer con el nombre comercial de Lipitor para administración oral. Los comprimidos son blancos, elípticos y recubiertos con película. Pfizer también empaqueta el medicamento en combinación con otros medicamentos, como atorvastatina / amlodipina . Pfizer recomienda que las personas no partan las tabletas por la mitad para tomar medias dosis, incluso cuando así lo recomienden sus médicos.
Genéricos
La patente estadounidense de Pfizer sobre Lipitor expiró el 30 de noviembre de 2011. Inicialmente, la atorvastatina genérica era fabricada únicamente por Watson Pharmaceuticals y Ranbaxy Laboratories de la India . Los precios de la versión genérica no bajaron al nivel de otros genéricos ($ 10 o menos por el suministro de un mes) hasta que otros fabricantes comenzaron a suministrar el medicamento en mayo de 2012.
En otros países, los fabricantes de medicamentos genéricos elaboran la atorvastatina cálcica en forma de tabletas con varias marcas, como Atoris, Atorlip, Atorva, Atorvastatin Teva, Atorvastatina Parke-Davis, Avas, Cardyl, Liprimar, Litorva, Mactor, Orbeos, Prevencor, Sortis, Estator, Tahor, Torid, Torvacard, Torvast, Totalip, Tulip, Xarator y Zarator. Pfizer también fabrica su propia versión genérica con el nombre de Zarator.
Retirada de medicamentos
El 9 de noviembre de 2012, la farmacéutica india Ranbaxy Laboratories Ltd. retiró voluntariamente dosis de 10, 20 y 40 mg de su versión genérica de atorvastatina en los Estados Unidos. Los lotes de atorvastatina, envasados en frascos de 90 y 500 comprimidos, fueron retirados del mercado debido a una posible contaminación con partículas de vidrio muy pequeñas similares al tamaño de un grano de arena (menos de 1 mm de tamaño). La FDA no recibió informes de lesiones por contaminación. Ranbaxy también emitió retiradas del mercado de frascos de tabletas de 10 miligramos en agosto de 2012 y marzo de 2014, debido a la preocupación de que las botellas pudieran contener tabletas más grandes de 20 miligramos y, por lo tanto, causar posibles errores de dosificación.
Investigar
Se están realizando investigaciones para tratar a los pacientes con COVID-19 posteriores a la recuperación con este medicamento. El Instituto Karolinska en Suecia está investigando si ayuda a los pacientes con COVID-19 durante la enfermedad, pero se necesitará un estudio controlado antes de que se puedan sacar conclusiones.
Referencias
Otras lecturas
- Maggon K (junio de 2005). "Medicamentos humanos más vendidos 2002-2004". Descubrimiento de drogas hoy . 10 (11): 739–42. doi : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03468-9 . PMID 15922927 .
- Simons J (20 de enero de 2003). "La píldora de $ 10 mil millones Mantenga las papas fritas, por favor. Lipitor, el medicamento para reducir el colesterol, se ha convertido en el producto farmacéutico más vendido de la historia. Así es como lo hizo Pfizer" . Fortuna .
- Winslow R (24 de enero de 2000). "El nacimiento de un éxito de taquilla: ruta de Lipitor fuera del laboratorio" . El Wall Street Journal . Consultado el 26 de octubre de 2011 .
enlaces externos
- "Atorvastatina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.