Noretisterona - Norethisterone

Noretisterona

Datos clinicos
Nombres comerciales	Solo: Aygestin, Camila, Heather, Micronor, Primolut N, otros; Con EE : Lo Loestrin, Loestrin, Microgestin, Modicon, Norinyl, Ortho-Novum, otros; Con E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens, otros
Otros nombres	NETO; Noretindrona; NSC-9564; LG-202; Etinilnortestosterona; Norpregneninolona; Anhidrohidroxi-norprogesterona; Etinilestrenolona; 17α-Etinil-19-nortestosterona; 17α-Etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona; 17α-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
AHFS / Drugs.com	Nombres internacionales de medicamentos
MedlinePlus	a604034
Datos de licencia
Vías de administración	Por vía oral , inyección intramuscular (como NETE )
Clase de droga	Progestágeno (medicación) ; Progestina
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	47-73% (media 64%)
Enlace proteico	97%: Albúmina : 61%; SHBG : 36%
Metabolismo	Principalmente CYP3A4 ( hígado ); también 5α- / 5β-reductasa , 3α- / 3β-HSD y aromatasa
Vida media de eliminación	5,2 a 12,8 horas (media de 8,0 horas)
Identificadores
Nombre IUPAC (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-etinil-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-dodecahidrociclopenta [ a ] fenantren-3-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA	100.000.619
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 20 H 26 O 2
Masa molar	298,426  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion	203 a 204 ° C (397 a 399 ° F)
Sonrisas C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @] 2 (C # C) O) CCC4 = CC (= O) CC [C @ H] 34
InChI EnChI = 1S / C20H26O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,12,15-18,22H, 4-11H2,2H3 / t15-, 16 +, 17 +, 18-, 19-, 20- / m0 / s1 Y Clave: VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N Y
(verificar)

La noretisterona , también conocida como noretindrona y vendida bajo muchas marcas, es un medicamento de progestina que se usa en píldoras anticonceptivas , terapia hormonal para la menopausia y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . El medicamento está disponible en formulaciones de dosis baja y alta y tanto solo como en combinación con un estrógeno . Se usa por vía oral o, como enantato de noretisterona , por inyección en el músculo .

Los efectos secundarios de la noretisterona incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello . La noretisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . Tiene una actividad androgénica y estrogénica débil , principalmente en dosis altas, y ninguna otra actividad hormonal importante .

La noretisterona se descubrió en 1951 y fue una de las primeras progestinas en desarrollarse. Se introdujo por primera vez para uso médico por sí solo en 1957 y se introdujo en combinación con un estrógeno para su uso como píldora anticonceptiva en 1963. A veces se la denomina progestina de "primera generación". Junto con el desogestrel , es una de las únicas progestinas que está ampliamente disponible como una "minipíldora" de progestágeno solo para el control de la natalidad. La noretisterona se comercializa ampliamente en todo el mundo. Está disponible como medicamento genérico . En 2018, fue el medicamento 138 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas.

Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud .

Usos médicos

La noretisterona se usa como anticonceptivo hormonal en combinación con un estrógeno, generalmente etinilestradiol (EE), en píldoras anticonceptivas orales combinadas y solo en píldoras de progestágeno solo .

Otro uso médico de la noretisterona es aliviar el dolor relacionado con la endometriosis . De hecho, el 50% de los pacientes que recibieron tratamiento médico o quirúrgico para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis se han beneficiado de la terapia con progestina . Esto podría deberse al hecho de que la noretisterona induce la proliferación endometrial durante la fase secretora, lo que ha demostrado aliviar las molestias de dolor endometrial. Otra forma en que la noretisterona puede actuar para reducir el dolor endometrial es mediante la inhibición de la ovulación . El dolor y la incomodidad de la endometriosis empeoran durante la ovulación.

Contraindicaciones

La noretisterona en dosis altas (10 mg / día) se ha asociado con enfermedad venooclusiva hepática y, debido a este efecto adverso, no se debe administrar noretisterona a pacientes que se someten a un trasplante alogénico de médula ósea , ya que se ha asociado con una enfermedad sustancialmente menor. año de supervivencia postrasplante.

Efectos secundarios

En dosis de anticonceptivos y de reemplazo hormonal (0,35 a 1 mg / día), la noretisterona tiene efectos secundarios esencialmente progestágenos solamente. En la mayoría de los estudios clínicos de noretisterona para la anticoncepción o la terapia hormonal menopáusica, el fármaco se ha combinado con un estrógeno y, por esta razón, es difícil determinar cuáles de los efectos secundarios fueron causados ​​por la noretisterona y cuáles fueron causados ​​por el estrógeno en tal investigación. Sin embargo, NETE, un profármaco de noretisterona administrado por vía intramuscular que se usa como anticonceptivo de acción prolongada, se usa sin un estrógeno y, por lo tanto, se puede emplear como sustituto de la noretisterona en términos de comprensión de sus efectos y tolerabilidad . En estudios clínicos, el efecto secundario más común de NETE ha sido alteraciones menstruales , incluyendo sangrado prolongado o manchado y amenorrea . Otros efectos secundarios han incluido hinchazón abdominal periódica y sensibilidad en los senos , los cuales se cree que se deben a la retención de agua y pueden aliviarse con diuréticos . No ha habido asociación con el aumento de peso y la presión arterial , la coagulación sanguínea y la tolerancia a la glucosa se han mantenido normales. Sin embargo, se ha observado una disminución del colesterol HDL .

En dosis elevadas (5 a 60 mg / día), por ejemplo las utilizadas en el tratamiento de trastornos ginecológicos, la noretisterona puede causar hipogonadismo debido a sus efectos antigonadotrópicos y puede tener efectos secundarios estrogénicos y androgénicos débiles.

Las dosis altas de NETA (10 mg / día) se han asociado con pruebas de función hepática anormales , incluidas elevaciones significativas de las enzimas hepáticas . Estas enzimas hepáticas incluían lactato deshidrogenasa y glutamato piruvato transaminasa . Aunque se describió que no tenían relevancia clínica, las enzimas hepáticas elevadas asociadas con NETA pueden haber impedido su desarrollo posterior para la anticoncepción hormonal masculina.

Androgénico

Debido a su débil actividad androgénica, la noretisterona puede producir efectos secundarios androgénicos como acné , hirsutismo y cambios de voz de leve gravedad en algunas mujeres en dosis altas (p. Ej., 10 a 40 mg / día). Sin embargo, este no es el caso de los anticonceptivos orales combinados que contienen noretisterona y EE. Estas formulaciones contienen dosis bajas de noretisterona (0,35 a 1 mg / día) en combinación con estrógeno y en realidad están asociadas con una mejoría de los síntomas del acné. De acuerdo, de hecho, están aprobados por la FDA para el tratamiento del acné en mujeres en los Estados Unidos. Se cree que la mejora en los síntomas del acné se debe a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución consecuente en los niveles de testosterona libre causada por EE, lo que resulta en una disminución general de la señalización androgénica. en el cuerpo.

Las glándulas sebáceas son muy sensibles a los andrógenos y su tamaño y actividad son marcadores potenciales del efecto androgénico. Se ha descubierto que una dosis alta de 20 mg / día de noretisterona o NETA estimula significativamente las glándulas sebáceas, mientras que dosis más bajas de 5 mg / día y 2.5 mg / día de noretisterona y NETA, respectivamente, no estimularon significativamente la producción de sebo y, en consecuencia, se consideraron como desprovisto de androgenicidad significativa. Por el contrario, se ha descubierto que dosis de noretisterona de 0,5 a 3 mg / día reducen de forma dosis-dependiente los niveles de SHBG (y por tanto suprimen la producción hepática de SHBG), que es otro marcador altamente sensible de androgenicidad.

Un gran estudio clínico de dosis orales altas a muy altas de noretisterona (10 a 40 mg / día) administradas durante períodos prolongados (4 a 35 semanas) para prevenir el aborto espontáneo en mujeres embarazadas encontró que el 5,5% de las mujeres experimentaron efectos secundarios androgénicos leves. efectos como cambios leves en la voz ( ronquera ), acné e hirsutismo y que el 18,3% de las niñas nacidas de las madres mostraron, en la mayoría de los casos, una virilización leve de los genitales . Los síntomas androgénicos maternos se presentaron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron una dosis de noretisterona de 30 mg / día o más durante un período de 15 semanas o más. En las lactantes que experimentaron virilización de los genitales, la única manifestación en el 86,7% de los casos fue variada pero casi siempre leve agrandamiento del clítoris. En el 13,3% restante de los casos afectados, se produjo un marcado agrandamiento del clítoris y una fusión parcial de los pliegues labioescrotales . Las dosis utilizadas en estos casos fueron de 20 a 40 mg / día.

En una carta al editor sobre el tema de la virilización causada por altas dosis de NETA en mujeres, un médico expresó que no habían observado la "menor evidencia de virilización" y que "ciertamente no había habido hirsutismo ni cambios en la voz" en 55 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían tratado con 30 a 60 mg / día de noretisterona durante hasta seis meses.

Se ha utilizado noretisterona en dosis altas para suprimir la menstruación en mujeres con discapacidad intelectual grave que eran incapaces de manejar su propia menstruación. Un estudio de 118 mujeres nulíparas tratadas con 5 mg / día de noretisterona durante un período de 2 a 30 meses encontró que el fármaco era eficaz para producir amenorrea en el 86% de las mujeres, con hemorragia intercurrente en el 14% restante. Los efectos secundarios como aumento de peso , hirsutismo , acné , dolor de cabeza , náuseas y vómitos no parecieron aumentar en incidencia y no se observaron "efectos secundarios perturbadores" en ninguna de las mujeres. Otro estudio de 5 mg / día de noretisterona en 132 mujeres tampoco mencionó los efectos secundarios androgénicos. Estos hallazgos sugieren poco o ningún riesgo de efectos secundarios androgénicos con la noretisterona en una dosis de 5 mg / día. En un estudio de 194 mujeres tratadas con 5 a 15 mg / día de NETA durante una duración media de 13 meses de terapia para suprimir los síntomas de la endometriosis, no se observaron efectos secundarios en el 55,2% de las pacientes, aumento de peso en el 16,1%, acné en el 9,9%, estado de ánimo labilidad en el 8,9%, sofocos en el 8,3% y voz más grave en dos mujeres (1,0%).

Estrogénico

La noretisterona es débilmente estrogénica (a través de la conversión en su metabolito EE), y por esta razón, se ha encontrado que en dosis altas se asocia con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con mejoría. de los síntomas de la menopausia en mujeres posmenopáusicas. Se ha sugerido que dosis muy altas (p. Ej., 40 mg / día, que a veces se utilizan en la práctica clínica para diversas indicaciones) de NETA (y por extensión de noretisterona) pueden resultar en un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) de forma análoga a la alta. dosis (superiores a 50 μg / día) de EE, y que incluso dosis de NETA de 10 a 20 mg, que corresponden a dosis de EE de aproximadamente 20 a 30 μg / día, pueden en ciertas mujeres estar asociadas con un mayor riesgo. Un estudio también encontró que el etinilestradiol y la noretisterona tenían una mayor influencia sobre los factores de coagulación cuando la dosis de noretisterona era de 3 o 4 mg que cuando era de 1 mg. Esto podría deberse al etinilestradiol adicional generado por dosis más altas de noretisterona.

Sobredosis

No ha habido informes de efectos secundarios graves con la sobredosis de noretisterona, incluso en niños pequeños. Como tal, la sobredosis generalmente no requiere tratamiento. Se han estudiado dosis altas de hasta 60 mg / día de noretisterona para duraciones de tratamiento prolongadas sin que se describan efectos adversos graves.

Interacciones

La 5α-reductasa juega un papel importante en el metabolismo de la noretisterona, y los inhibidores de la 5α-reductasa como finasterida y dutasterida pueden inhibir su metabolismo. La noretisterona es parcialmente metabolizada por hidroxilación por CYP3A4 , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar significativamente los niveles circulantes de noretisterona. Por ejemplo, se ha descubierto que los inductores de CYP3A4, rifampicina y bosentan, disminuyen la exposición a la noretisterona en un 42% y 23%, respectivamente, y también se ha encontrado que los inductores de CYP3A4, carbamazepina y la hierba de San Juan, aceleran la depuración de noretisterona.

Farmacología

Farmacodinamia

La noretisterona es un progestágeno potente y un andrógeno y estrógeno débiles . Es decir, es un potente agonista del receptor de progesterona (PR) y un agonista débil del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógeno (ER). La propia noretisterona tiene una afinidad insignificante por la sala de emergencias; su actividad estrogénica proviene de un metabolito activo que se forma en cantidades muy pequeñas, el etinilestradiol (EE), que es un estrógeno muy potente. La noretisterona y sus metabolitos tienen una afinidad insignificante por el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por tanto, no tienen actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide .

Actividad progestágena

La noretisterona es un progestágeno potente y se une al PR con aproximadamente el 150% de la afinidad de la progesterona . En contraste, sus compuestos originales, testosterona , nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona), tienen 2%, 22% y 44% de la afinidad de unión relativa de la progesterona por el PR. A diferencia de la noretisterona, se ha descubierto que su principal metabolito activo, la 5α-dihidronorretisterona (5α-DHNET), que se forma mediante la transformación a través de la 5α-reductasa , posee una actividad progestágena y antiprogestágena marcada , aunque su afinidad por la RP se reduce en gran medida en relación con la noretisterona. a sólo el 25% de la de la progesterona. La noretisterona produce cambios similares en el endometrio y la vagina , como la transformación del endometrio , y es igualmente antigonadotrópica , inhibidora de la ovulación y termogénica en las mujeres en comparación con la progesterona, que está de acuerdo con su actividad progestágena.

Actividad androgénica

La noretisterona tiene aproximadamente el 15% de la afinidad del esteroide anabólico-androgénico (AAS) metribolona (R-1881) por el AR y, en consecuencia, es débilmente androgénico. En contraste con la noretisterona, la 5α-DHNET, el principal metabolito de la noretisterona, muestra una mayor afinidad por el AR, con aproximadamente el 27% de la afinidad de la metribolona. Sin embargo, aunque la 5α-DHNET tiene una mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y de hecho casi ha abolido la potencia androgénica en comparación con la noretisterona en los bioensayos en roedores . Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito 5α reducido, mientras que la reducción de 5α mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y la nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos en roedores. Como tal, parece que el grupo etinilo de la noretisterona en la posición C17α es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la reducción de 5α.

Se ha encontrado que la noretisterona (0.5 a 3 mg / día) disminuye de manera dependiente de la dosis los niveles circulantes de SHBG, que es una propiedad común de los andrógenos y se debe a la supresión de la producción hepática de SHBG mediada por AR. El fármaco también tiene actividad estrogénica, y se sabe que los estrógenos aumentan la producción hepática y los niveles circulantes de SHBG, por lo que parecería que la actividad androgénica de la noretisterona supera su actividad estrogénica a este respecto.

La noretisterona se une en gran medida (36%) a la SHBG en circulación. Aunque tiene menor afinidad por la SHBG que los andrógenos y los estrógenos endógenos, la noretisterona puede desplazar la testosterona de la SHBG y, por lo tanto, aumentar los niveles de testosterona libre, y esta acción puede contribuir a sus efectos androgénicos débiles.

Actividad estrogénica

Etinilestradiol (EE), el metabolito de la noretisterona responsable de su actividad estrogénica .

La noretisterona se une a los ER, ERα y ERβ , con un 0,07% y un 0,01% de la afinidad de unión relativa del estradiol . Debido a estas afinidades relativas muy bajas, es esencialmente inactivo en sí mismo como ligando de los RE a concentraciones clínicas. Sin embargo, se ha descubierto que la noretisterona es un sustrato de la aromatasa y se convierte en el hígado en una pequeña medida (0,35%) al estrógeno EE altamente potente y, por esta razón, a diferencia de la mayoría de las otras progestinas, la noretisterona tiene alguna actividad estrogénica. Sin embargo, con las dosis típicas de noretisterona utilizadas en los anticonceptivos orales (0,5 a 1 mg), los niveles de EE producidos son bajos y se ha dicho que probablemente no tengan relevancia clínica. Por el contrario, las dosis de 5 y 10 mg de noretisterona, que se utilizan en el tratamiento de trastornos ginecológicos , se convierten en tasas de 0,7% y 1,0% y producen niveles de EE que corresponden a los producidos por dosis de 30 y 60 μg de EE. respectivamente. Los niveles de EE formados por 0,5 y 1 mg de noretisterona se han estimado basándose en dosis más altas que corresponden a dosis de 2 y 10 µg de EE, respectivamente. En dosis altas, la noretisterona puede aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso debido al metabolismo en EE.

Actividad de neuroesteroides

Al igual que la progesterona y la testosterona , noretisterona se metaboliza en 3,5-tetrahidro metabolitos . Si estos metabolitos de la noretisterona interactúan con el receptor GABA _{A de} manera similar a los 3,5-tetrahidro metabolitos de la progesterona y testosterona como alopregnanolona y 3α-androstanodiol , respectivamente, es un tema que no parece haber sido estudiado y, por lo tanto, requiere aclaración.

Inhibición de la esteroidogénesis

La noretisterona es un sustrato y se sabe que es un inhibidor de la 5α-reductasa , con un 4,4% y un 20,1% de inhibición a 0,1 y 1 µM, respectivamente. Sin embargo, las concentraciones terapéuticas de noretisterona se encuentran en el rango nanomolar bajo , por lo que esta acción puede no ser clínicamente relevante en las dosis típicas.

Norethisterone y su principal metabolito activo 5α-DHNET se han encontrado para actuar como irreversibles inhibidores de la aromatasa (K _i = 1,7 M y 9,0 M, respectivamente). Sin embargo, como en el caso de la 5α-reductasa, las concentraciones requeridas son probablemente demasiado altas para ser clínicamente relevantes en las dosis típicas. La 5α-DHNET se ha evaluado específicamente y se ha encontrado que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa , 21-hidroxilasa ni 11β-hidroxilasa. . Dado que no está aromatizado (y por lo tanto no se puede transformar en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, se ha propuesto la 5α-DHNET como un agente terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo .

Otras actividades

La noretisterona es un inhibidor muy débil de CYP2C9 y CYP3A4 ( IC ₅₀ = 46 μM y 51 μM, respectivamente), pero estas acciones requieren concentraciones muy altas de noretisterona que están muy por encima de los niveles circulantes terapéuticos (que están en el rango nanomolar) y, por lo tanto, son probablemente no sea clínicamente relevante.

Se ha descubierto que la noretisterona y algunos de sus metabolitos reducidos en 5α producen efectos vasodilatadores en animales que son independientes de los receptores de esteroides sexuales y, por lo tanto, parecen tener un mecanismo no genómico.

Norethisterone estimula la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama células in vitro , una acción que es independiente de la ERP clásicos y en su lugar se mediado a través de la membrana del receptor de progesterona componente-1 (PGRMC1). Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con la progesterona y las progestinas en los estudios clínicos .

Efectos antigonadotrópicos

Debido a su actividad progestágena, la noretisterona suprime el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y, por tanto, tiene efectos antigonadotrópicos . También se esperaría que la actividad estrogénica de la noretisterona a dosis altas contribuya a sus efectos antigonadotrópicos. Debido a sus efectos antigonadotrópicos, la noretisterona suprime la producción de hormonas sexuales gonadales , inhibe la ovulación en las mujeres y suprime la espermatogénesis en los hombres.

La dosis inhibidora de la ovulación tanto de noretisterona oral como de NETA oral es de aproximadamente 0,5 mg / día en mujeres. Sin embargo, existen algunos datos contradictorios que sugieren que podrían ser necesarias dosis más altas para la inhibición total de la ovulación. Se ha descubierto que una inyección intramuscular de 200 mg de NETE previene la ovulación y suprime los niveles de estradiol , progesterona , hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en mujeres.

Los primeros estudios de noretisterona oral en hombres que emplearon dosis de 20 a 50 mg / día observaron supresión de la excreción de 17-cetoesteroides , aumento de la excreción de estrógenos (debido a la conversión en etinilestradiol ), supresión de la espermatogénesis, libido y función eréctil e incidencia de ginecomastia . Se ha informado que una dosis de noretisterona oral de 25 mg / día durante 3 semanas en hombres suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 70%, a 100 a 200 ng / dL, en 4 o 5 días, así como para suprimir el recuento de espermatozoides y para no tienen ningún efecto sobre la libido o la función eréctil durante este corto período de tiempo.

Se ha descubierto que una sola inyección intramuscular de 200 mg de NETE solo o en combinación con 2 mg de valerato de estradiol produce una disminución rápida, fuerte y sostenida de los niveles de gonadotropina y testosterona hasta por un mes en los hombres. También se ha descubierto que las inyecciones intramusculares de 200 mg de NETE una vez cada 3 semanas suprimen la espermatogénesis en los hombres.

Farmacocinética

Se ha revisado la farmacocinética de la noretisterona.

Absorción

La biodisponibilidad oral de la noretisterona se encuentra entre el 47 y el 73%, con una biodisponibilidad oral media del 64%. Se ha descubierto que la micronización mejora significativamente la biodisponibilidad oral de la noretisterona al aumentar la absorción intestinal y reducir el metabolismo intestinal . Se ha encontrado que una dosis oral única de 2 mg de noretisterona da como resultado niveles circulantes máximos del fármaco de 12 ng / ml (40 nmol / L), mientras que una dosis oral única de 1 mg de noretisterona en combinación con 2 mg de estradiol produjo un pico niveles de noretisterona de 8,5 ng / ml (29 nmol / L) una hora después de la administración.

Distribución

La unión de la noretisterona a las proteínas plasmáticas es del 97%. Está unida en un 61% a la albúmina y en un 36% a la SHBG.

Metabolismo

v t mi Metabolismo de la noretisterona y sus profármacos en humanos Las vías metabólicas implicadas en el metabolismo de la noretisterona en humanos. Acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , etinodiol , etinodiol diacetato , linestrenol , noretynodrel , quingestanol , y acetato de quingestanol son todos los profármacos de noretisterona. El etinilestradiol es un metabolito estrogénico de la noretisterona formado por las enzimas del citocromo P450 . Los dos isómeros de dihidronorretisterona y los cuatro isómeros de tetrahidronorretisterona están formados por 5α- y 5β-reductasas y 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y tienen actividad disminuida o ausente. Norethisterone y sus metabolitos también se someten a hidroxilación a través del citocromo P450 enzimas y conjugación a través de la glucuronidación y sulfatación en disponible hidroxilo (-OH) grupos . Fuentes : Ver plantilla.

La noretisterona tiene una vida media de eliminación de 5,2 a 12,8 horas, con una vida media de eliminación media de 8,0 horas. El metabolismo de la noretisterona es muy similar al de la testosterona (y la nandrolona) y se produce principalmente a través de la reducción del doble enlace Δ ⁴ a 5α- y 5β-dihidronorretisterona, seguido de la reducción del grupo ceto C3 a los cuatro isómeros de 3,5-tetrahidronorretisterona. Estas transformaciones son catalizadas por 5α- y 5β-reductasa y 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto en el hígado como en tejidos extrahepáticos como la glándula pituitaria , el útero , la próstata , la vagina y la mama . Con la excepción de 3α, 5α- y 3β, 5α-tetrahidronoretisterona, que tienen una afinidad significativa por el RE y son estrogénicos hasta cierto punto, los 3,5-tetrahidro metabolitos de la noretisterona son inactivos en términos de afinidad por los receptores de esteroides sexuales (específicamente , el PR, AR y ER). La aromatasa también convierte una pequeña cantidad de noretisterona en EE. La noretisterona también se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación , principalmente por el CYP3A4 . Se produce cierta conjugación (incluida la glucuronidación y sulfatación ) de la noretisterona y sus metabolitos a pesar del impedimento estérico por parte del grupo etinilo en C17α. El grupo etinilo de la noretisterona se conserva en aproximadamente el 90% de todos sus metabolitos.

La noretisterona se usa en las píldoras anticonceptivas, a diferencia de la progesterona misma, porque no se metaboliza tan rápidamente como la progesterona cuando se consume por vía oral. Cuando la progesterona se consume por vía oral, se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado y se descompone en muchos metabolitos diferentes. Considerando que, la noretisterona no se metaboliza tan rápidamente, lo que permite que la noretisterona esté presente en cantidades más altas, lo que le permite competir de manera más efectiva por los sitios de unión del receptor de progesterona.

Eliminación

La noretisterona se elimina del 33 al 81% en la orina y del 35 al 43% en las heces .

Química

La noretisterona, también conocida como 17α-etinil-19-nortestosterona o como 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . Es específicamente un derivado de testosterona en el que se ha añadido un grupo etinilo en la posición C17α y se ha eliminado el grupo metilo en la posición C19; por lo tanto, es un derivado combinado de etisterona (17α-etiniltestosterona) y nandrolona (19-nortestosterona). Estas modificaciones dan como resultado una mayor actividad progestágena y biodisponibilidad oral , así como una disminución de la actividad androgénica / anabólica .

Derivados

La noretisterona (NET) es el compuesto original de un gran grupo de progestinas que incluye la mayoría de las progestinas conocidas como derivados de la 19-nortestosterona. Este grupo se divide por estructura química en estranos (derivados de la noretisterona) y gonanos (18-metilgonanos o 13β-etilestranos; derivados del levonorgestrel ) e incluye los siguientes medicamentos comercializados:

Varios de éstos actúan como profármacos de noretisterona, incluyendo NETA, NETE, diacetato de etinodiol , linestrenol , y acetato de quingestanol . El noretinodrel también puede ser un profármaco de la noretisterona. NETA se toma por vía oral de manera similar a la noretisterona, mientras que NETE se administra mediante inyección en el músculo .

No 17α-etinilado

Las progestinas de 19-Nortestosterona (19-NT) que técnicamente no son derivados de la noretisterona (ya que no tienen un grupo etinilo C17α ) pero aún están estrechamente relacionadas (con otras sustituciones en las posiciones C17α y / o C16β) incluyen los siguientes medicamentos comercializados :

• Los derivados de C17α vinil (etenil) norgesterona (17α-vinil-δ ^{5 (10)} -19-NT) y norvinisterona (17α-vinil-19-NT)
• Los derivados de alilo C17α allylestrenol (3-deketo-17α-allyl-19-NT) y altrenogest (17α-allyl-δ ^9,11 -19-NT)
• El derivado de alquilo C17α normendrona (17α-metil-19-NT)
• El C17α cianometil derivado dienogest (17α-cianometil-δ ⁹ -19-NT)
• El derivado de etilo C16β oxendolona ( 16β -etil-19-NT)

Muchos esteroides anabólicos de la familia de la 19-nortestosterona, como la norethandrolona y el etilestrenol , también son progestágenos potentes, pero nunca se comercializaron como tales.

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de noretisterona.

Síntesis 1

Síntesis de noretisterona # 1.

El estradiol 3-metil éter ( 1 , EME) se reduce parcialmente al 1,5-dieno ( 2 ) como también ocurre en el primer paso en la síntesis de nandrolona. La oxidación de Oppenauer luego transforma el grupo hidroxilo C17β en una funcionalidad cetona ( 3 ). A continuación, se hace reaccionar con acetiluro metálico en el correspondiente compuesto de etinilo C17α ( 4 ). La hidrólisis del éter enólico en condiciones suaves conduce directamente a ( 5 ), que parece ser noretynodrel (aunque Lednicer afirma que es "etynodrel" en su libro (que puede ser un sinónimo de etinodiol ); etynodrel está con un átomo de cloro unido) , una progestina activa por vía oral. Este es el componente progestágeno del primer anticonceptivo oral que se ofrece a la venta (es decir, Enovid). El tratamiento del etinil enol éter con un ácido fuerte conduce a la noretisterona ( 6 ).

En la práctica, estos y todos los demás anticonceptivos orales combinados son mezclas de 1 a 2% de EE o mestranol y una progestina oral . Se ha especulado que el descubrimiento de la necesidad de estrógeno además de progestina para la eficacia anticonceptiva se debe a la presencia de una pequeña cantidad de EME no reducida ( 1 ) en los primeros lotes de 2 . Esto, cuando se somete a oxidación y etinilación , conduciría , por supuesto, a mestranol ( 3 ). En cualquier caso, la necesidad de la presencia de estrógeno en la mezcla está ahora bien establecida experimentalmente.

Síntesis 2

Síntesis de noretisterona # 2.

La noretisterona está hecha de estr-4-eno-3,17-diona (bolandiona), que a su vez se sintetiza por reducción parcial de la región aromática del 3-O-metil éter de estrona con litio en amoníaco líquido, y simultáneamente de el grupo ceto en C17α a un grupo hidroxilo, que luego se oxida de nuevo a un grupo ceto mediante trióxido de cromo en ácido acético . A continuación, la olefina conjugada C4-C5 y el grupo carbonilo en C3 se transforman en dienol etiléter usando ortoformiato de etilo . El producto obtenido se etinila con acetileno en presencia de terc-butóxido de potasio . Después de la hidrólisis con hidrocloruro del derivado de O-potasio formado, durante la cual también se hidroliza el éter enólico y se desplaza el doble enlace restante, se obtiene la noretisterona deseada.

Historia

La noretisterona fue sintetizada por primera vez por los químicos Luis Miramontes , Carl Djerassi y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México en 1951. Se derivó de la etisterona y se encontró que posee una potencia 20 veces mayor como progestágeno en comparación. La noretisterona fue el primer progestágeno oral altamente activo que se sintetizó, y fue precedida (como progestágeno) por progesterona (1934), etisterona (1938), 19-norprogesterona (1944) y 17α-metilprogesterona (1949), así como por nandrolona. (1950), mientras que noretynodrel (1952) y norethandrolone (1953) siguieron la síntesis de noretisterona. El fármaco se introdujo por primera vez, solo como Norlutin , en los Estados Unidos en 1957. La noretisterona se introdujo posteriormente en combinación con mestranol como Ortho-Novum en los Estados Unidos en 1963, y fue la segunda progestina, después del noretinodrel en 1960, que se utilizó en un anticonceptivo oral . En 1964, se comercializaron en los Estados Unidos preparaciones anticonceptivas adicionales que contenían noretisterona en combinación con mestranol o EE, como Norlestrin y Norinyl .

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

La noretisterona es la DCI y la PROHIBICIÓN de la droga, mientras que la noretindrona es su USAN .

Nombres de marca

La noretisterona (NET), incluso como NETA y NETE, se ha comercializado con muchas marcas en todo el mundo.

Disponibilidad

Estados Unidos

Anteriormente, la noretisterona estaba disponible sola en tabletas de 5 mg con el nombre comercial Norlutin en los Estados Unidos, pero desde entonces esta formulación se ha descontinuado en este país. Sin embargo, NETA permanece disponible solo en tabletas de 5 mg bajo la marca Aygestin en los Estados Unidos. Es una de las únicas formulaciones de medicamentos de progestágeno solo no anticonceptivo que permanece disponible en los Estados Unidos. Los otros incluyen progesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , y caproato de hidroxiprogesterona , así como el agente atípico danazol .

Tanto la noretisterona como la NETA también están disponibles en los Estados Unidos como anticonceptivos. La noretisterona está disponible sola (marcas Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, otras) y en combinación con EE (Norinyl, Ortho-Novum, otras) o mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, otras), mientras que NETA está disponible solo en combinación con EE (Norlestrin, otros). NETE no está disponible en los Estados Unidos de ninguna forma.

Investigar

La noretisterona, como NETA y NETE, se ha estudiado para su uso como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con testosterona en hombres.

Se han estudiado las microesferas de noretisterona de acción prolongada para inyección intramuscular para su posible uso en el control de la natalidad.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• "Noretindrona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.