Apolipoproteína B - Apolipoprotein B
La apolipoproteína B ( ApoB ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APOB .
Función
La apolipoproteína B es la apolipoproteína primaria de quilomicrones , VLDL , Lp (a) , IDL y partículas LDL (LDL, comúnmente conocida como " colesterol malo " cuando se hace referencia tanto a la enfermedad cardíaca como a la enfermedad vascular en general), que es responsable de transportar moléculas de grasa ( lípidos ), incluido el colesterol , alrededor del cuerpo a todas las células dentro de todos los tejidos . Si bien todos los roles funcionales de ApoB dentro de las partículas de LDL (y todas las partículas más grandes) siguen sin estar claros, es la proteína organizadora principal (de toda la capa compleja que encierra / transporta moléculas de grasa) componente de las partículas y es absolutamente necesaria para la formación. de estas partículas. Lo que también está claro es que la ApoB en la partícula de LDL actúa como un ligando para los receptores de LDL en varias células de todo el cuerpo (es decir, de manera menos formal, ApoB indica que las partículas que transportan grasa están listas para ingresar a cualquier célula con receptores de ApoB y entregar las grasas contenidas en su interior). en las celdas).
A través de mecanismos que solo se comprenden parcialmente, los niveles altos de ApoB, especialmente asociados con las concentraciones más altas de partículas de LDL, son el principal impulsor de las placas que causan enfermedades vasculares ( aterosclerosis ), que comúnmente se vuelven obviamente sintomáticas como enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular y muchas otras complicaciones corporales. después de décadas de progresión. Existe evidencia considerable de que las concentraciones de ApoB y especialmente el ensayo de RMN (específico para las concentraciones de partículas de LDL) son indicadores superiores de la fisiología que impulsa la enfermedad vascular / cardíaca que el colesterol total o el colesterol LDL (promovidos durante mucho tiempo por los NIH a partir de la 1970). Sin embargo, principalmente por razones históricas de costo / complejidad, el colesterol y el colesterol LDL estimado por cálculo , sigue siendo la prueba de lípidos más comúnmente promovida para el factor de riesgo de aterosclerosis. La ApoB se mide de forma rutinaria mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría . Los métodos de RMN refinados y automatizados permiten realizar distinciones de medición entre las muchas partículas de ApoB diferentes.
Desordenes genéticos
Los niveles altos de ApoB están relacionados con enfermedades cardíacas. La hipobetalipoproteinemia es un trastorno genético que puede ser causado por una mutación en el gen ApoB, APOB . La abetalipoproteinemia suele estar causada por una mutación en el gen MTP , MTP .
Las mutaciones en el gen APOB100 también pueden causar hipercolesterolemia familiar , una forma hereditaria (autosómica dominante) de trastorno metabólico Hipercolesterolemia .
Estudios con ratones
La información más relevante con respecto al homólogo de ApoB de ratón, mApoB, proviene de estudios en ratones . Los ratones que sobreexpresan mApoB tienen niveles elevados de "colesterol malo" LDL y niveles reducidos de "colesterol bueno" HDL . Los ratones que contienen solo una copia funcional del gen mApoB muestran el efecto contrario, siendo resistentes a la hipercolesterolemia . Los ratones que no contienen copias funcionales del gen no son viables.
Biología Molecular
La proteína se encuentra en el plasma en 2 isoformas principales, ApoB48 y ApoB100. El primero es sintetizado exclusivamente por el intestino delgado , el segundo por el hígado . ApoB-100 es la más grande del grupo de proteínas apoB, que consta de 4563 aminoácidos. Ambas isoformas están codificadas por APOB y por un solo transcrito de ARNm de más de 16 kb. ApoB48 se genera cuando se crea un codón de parada (UAA) en el residuo 2153 mediante edición de ARN . Parece haber un gen de corte y empalme específico de tejido que actúa en trans y que determina qué isoforma se produce finalmente. Alternativamente, existe alguna evidencia de que un elemento que actúa en cis varios miles de pb corriente arriba determina qué isoforma se produce.
Como resultado de la edición del ARN, ApoB48 y ApoB100 comparten una secuencia N-terminal común, pero ApoB48 carece de la región de unión al receptor de LDL C-terminal de ApoB100 . De hecho, ApoB48 se llama así porque constituye el 48% de la secuencia de ApoB100.
ApoB 48 es una proteína exclusiva de los quilomicrones del intestino delgado. Una vez que se han absorbido la mayoría de los lípidos del quilomicrón, la ApoB48 regresa al hígado como parte del remanente del quilomicrón, donde se endocitosa y degrada.
Significación clínica
Beneficios
Papel en el sistema inmunológico innato
Las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad interfieren con el sistema de detección de quórum que regula al alza los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus . El mecanismo de antagonismo implica la unión de ApoB, a una feromona autoinductora de S. aureus , evitando la señalización a través de su receptor. Los ratones deficientes en ApoB son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva.
Efectos adversos
Papel en la resistencia a la insulina
La sobreproducción de apolipoproteína B puede resultar en estrés del retículo endoplásmico inducido por lípidos y resistencia a la insulina en el hígado.
Papel en las lipoproteínas y la aterosclerosis.
ApoB100 se encuentra en lipoproteínas que se originan en el hígado ( VLDL , IDL , LDL ). Es importante destacar que hay una molécula de ApoB100 por lipoproteína de origen hepático. Por lo tanto, utilizando ese hecho, se puede cuantificar el número de partículas de lipoproteínas observando la concentración total de ApoB100 en la circulación. Dado que hay una y solo una ApoB100 por partícula, el número de partículas se refleja en la concentración de ApoB100. La misma técnica se puede aplicar a clases de lipoproteínas individuales (por ejemplo, LDL) y, por lo tanto, permitir que uno también las cuente .
Está bien establecido que los niveles de ApoB100 están asociados con la enfermedad coronaria , son un predictor mucho mejor de la misma que las concentraciones de LDL-C. Razón: LDL-C no refleja las concentraciones reales de partículas y el colesterol no puede disolverse o moverse (en agua) sin partículas que lo transporten. Una forma sencilla de entender esta observación es el hecho de que la ApoB100, una por partícula, refleja la concentración real de partículas de lipoproteínas (independientemente de su colesterol u otro contenido de lípidos). De esta manera, se puede entender que el número de partículas de lipoproteínas que contienen ApoB100 que pueden transportar lípidos a las paredes de las arterias es un determinante clave, impulsor de la aterosclerosis y las enfermedades cardíacas.
Una forma de explicar lo anterior es considerar que un gran número de partículas de lipoproteínas y, en particular, un gran número de partículas de LDL, conducen a la competencia en el receptor ApoB100 (es decir, el receptor de LDL) de las células periféricas. Dado que dicha competencia prolongará el tiempo de residencia de las partículas de LDL en la circulación, puede dar lugar a una mayor oportunidad para que se sometan a oxidación y / u otras modificaciones químicas. Tales modificaciones pueden disminuir la capacidad de las partículas para ser eliminadas por el receptor de LDL clásico y / o aumentar su capacidad para interactuar con los denominados receptores "depuradores". El resultado neto es la derivación de las partículas de LDL a estos receptores captadores. Los receptores carroñeros se encuentran típicamente en los macrófagos , siendo los macrófagos cargados de colesterol más conocidos como " células espumosas ". Las células espumosas caracterizan las lesiones ateroscleróticas. Además de este posible mecanismo de generación de células espumosas, un aumento en los niveles de partículas de LDL modificadas químicamente también puede conducir a un aumento del daño endotelial . Esto ocurre como resultado del efecto tóxico de las LDL modificadas sobre el endotelio vascular, así como de su capacidad tanto para reclutar células efectoras inmunes como para promover la activación plaquetaria .
El estudio INTERHEART encontró que la relación ApoB100 / ApoA1 es más eficaz para predecir el riesgo de ataque cardíaco, en pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio, que la medición de ApoB100 o ApoA1 por sí sola. ( ApoA1 es la principal proteína HDL). En la población general esto no está claro, aunque en un estudio reciente, ApoB fue el marcador de riesgo más fuerte de eventos cardiovasculares. Un pequeño estudio sugiere que, sumados al tratamiento con fluvastatina , los ácidos grasos omega 3 al día, que contienen 460 mg de E-EPA y 380 mg de E-DHA (ésteres etílicos), pueden reducir la ApoB48 en los diabéticos hiperlipémicos tipo 2.
Interacciones
Se ha demostrado que ApoB interactúa con apo (a) , PPIB , receptor de calcitonina y HSP90B1 . Se cree que la interacción de ApoB con proteoglicanos , colágeno y fibronectina causa aterosclerosis .
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Regulación
La expresión de APOB está regulada por elementos reguladores cis en APOB 5 ′ UTR y 3 ′ UTR.
Edición de ARN
El ARNm de esta proteína está sujeto a la edición de ARN específico del sitio de Citidina a Uridina (C a U) . ApoB100 y ApoB48 están codificados por el mismo gen, sin embargo, las diferencias en las proteínas traducidas no se deben al corte y empalme alternativo, sino al evento de edición de ARN específico de tejido. La edición de ARNm de ApoB fue el primer ejemplo de edición observado en vertebrados. La edición de ARNm de ApoB se produce en todos los mamíferos placentarios . La edición se produce después de la transcripción, ya que los polinucleótidos nacientes no contienen nucleósidos editados.
Escribe
La edición de C a U de ARNm de ApoB requiere un complejo de edición u holoenzima (editosoma) que consiste en la enzima de edición de C a U, la enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B, el polipéptido catalítico 1 (ApoBEC-1) y otros factores auxiliares. ApoBEC-1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APOBEC1 . [1] Es un miembro de la familia de la citidina desaminasa . ApoBEC-1 solo no es suficiente para la edición de ARNm de ApoB y requiere al menos uno de estos factores auxiliares, el factor de complementación APOBEC1 (A1CF) para que se produzca la edición. A1CF contiene 3 repeticiones no idénticas. Actúa como la subunidad de unión de ARN y dirige ApoBEC-1 al ARNm de ApoB corriente abajo de la citidina editada. Se sabe que otros factores auxiliares forman parte de la holoenzima. Se han identificado algunas de estas proteínas. Estos son la proteína de unión a CUG 2 ( CUGBP2 ), SYNCRIP (proteína de unión a ARN rica en glicina-arginina-tirosina, GRY-RBP), ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP) -C1, proteína de unión a ApoBEC-1 (ABBP) 1, ABBP2, KH -tipo de proteína de unión reguladora de empalme (KSRP), antógeno 4 asociado a Bcl-2 (BAG4) y factor auxiliar (AUX) 240. Todas estas proteínas se han identificado mediante ensayos de detección y se ha demostrado que todas interactúan con el ARN de ApoBEC-1, A1CF o ApoB. Se desconoce la función de estas proteínas auxiliares en el complejo de edición. Además de editar el ARNm de ApoB, el editoma de ApoBEC-1 también edita el ARNm de NF1 . La edición de ARNm de ApoB ARNm es el ejemplo mejor definido de este tipo de edición de ARN de C a U en humanos.
Localización
A pesar de ser una transcripción de 14.000 residuos de largo, una sola citidina está destinada a la edición. Dentro del ARNm de ApoB se encuentra una secuencia que consta de 26 nucleótidos necesarios para la edición. Esto se conoce como motivo de edición. Se determinó que estos nucleótidos (6662–6687) eran esenciales mediante experimentos de mutagénesis en sitios específicos. Una porción de 11 nucleótidos de esta secuencia 4-5 nucleótidos aguas abajo del sitio de edición es una región importante conocida como secuencia de amarre. Una región llamada elemento espaciador se encuentra de 2 a 8 nucleótidos entre el nucleósido editado y esta secuencia de amarre. También hay una secuencia reguladora 3 'para el sitio de edición. Se cree que el sitio activo de ApoBEC-1, el componente catalítico de la holoenzima de edición, se une a una región rica en AU de la secuencia de amarre con la ayuda de ACF en la unión del complejo al ARNm. El residuo de citidina editado está ubicado en el nucleótido 6666 ubicado en el exón 26 del gen. La edición en este sitio da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (CAA) a un codón de parada inframe (UAA). El modelado por computadora ha detectado que para que se produzca la edición, la citidina editada se encuentra en un bucle. La selección de la citidina editada también depende en gran medida de esta estructura secundaria del ARN circundante. También hay algunos indicios de que esta región de bucle se forma entre la secuencia de amarre y la región reguladora 3 'del ARNm de ApoB. Se cree que la estructura secundaria predicha formada por el ARNm de ApoB permite el contacto entre el residuo que se va a editar y el sitio activo de APOBEC1, así como la unión de ACF y otros factores auxiliares asociados con el editosoma.
Regulación
La edición de ARNm de ApoB en humanos está regulada por tejidos, siendo ApoB48 la principal proteína ApoB del intestino delgado en humanos. Ocurre en cantidades menores en el colon, riñón y estómago junto con la versión no editada. La edición también está regulada por el desarrollo y la versión no editada solo se traduce al principio del desarrollo, pero la forma editada aumenta durante el desarrollo en los tejidos donde se puede realizar la edición. Se ha demostrado que los niveles de edición de ARNm de ApoB varían en respuesta a cambios en la dieta. Exposición al alcohol y niveles hormonales.
Conservación
La edición de ARNm de ApoB también ocurre en ratones y ratas. A diferencia de los humanos, la edición se produce en el hígado de ratones y ratas hasta una frecuencia del 65%. No se ha observado en aves ni en especies menores.
Consecuencias
Estructura
La edición da como resultado un cambio de codón que crea un codón de parada en marco que conduce a la traducción de una proteína truncada, ApoB48. Este codón de parada da como resultado la traducción de una proteína que carece del extremo carboxilo terminal que contiene el dominio de unión a LDLR de la proteína. La proteína completa ApoB100, que tiene casi 4500 aminoácidos, está presente en VLDL y LDL. Dado que muchas partes de ApoB100 se encuentran en una condición anfipática, la estructura de algunos de sus dominios depende de las condiciones lipídicas subyacentes. Sin embargo, se sabe que tiene el mismo plegamiento general en LDL que tiene cinco dominios principales. Recientemente, se ha encontrado la primera estructura de LDL a temperatura corporal humana en condiciones nativas utilizando microscopía crioelectrónica con una resolución de 16 Angstrom. Se ha confirmado el plegamiento general de ApoB-100 y se ha cartografiado cierta heterogeneidad en la estructura local de sus dominios. [se necesita referencia]
Función
La edición está restringida a las transcripciones expresadas en el intestino delgado . Esta versión más corta de la proteína tiene una función específica para el intestino delgado. La función principal de la ApoB100 expresada en el hígado de longitud completa es como ligando para la activación del LDL-R. Sin embargo, la edición da como resultado una proteína que carece de esta región de unión a LDL-R de la proteína. Esto altera la función de la proteína y la proteína ApoB48 más corta como funciones específicas en relación con el intestino delgado. ApoB48 es idéntico al 48% amino-terminal de ApoB100. La función de esta isoforma es la absorción de grasas del intestino delgado y participa en la síntesis, ensamblaje y secreción de quilomicrones . Estos quilomicrones transportan los lípidos de la dieta a los tejidos, mientras que los quilomicrones restantes junto con los lípidos residuales asociados son absorbidos por el hígado en 2-3 horas mediante la interacción de la apolipoproteína E (ApoE) con los receptores de lipoproteínas. Es la proteína ApoB dominante en el intestino delgado de la mayoría de los mamíferos. Es una proteína clave en la vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas. Las proteínas intestinales que contienen ApoB48 se metabolizan a partículas remanentes de quilomicrones que son captadas por receptores remanentes.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Mahley RW, Innerarity TL, Rall SC, Weisgraber KH (1985). "Lipoproteínas plasmáticas: estructura y función de las apolipoproteínas" . J. Lipid Res . 25 (12): 1277–1294. doi : 10.1016 / S0022-2275 (20) 34443-6 . PMID 6099394 .
- Itakura H, Matsumoto A (1995). "[Apolipoproteína B]". Nippon Rinsho . 52 (12): 3113–3118. PMID 7853698 .
- Chumakova OS, Zateĭshchikov DA, Sidorenko BA (2006). "[Apolipoproteína B: estructura, función, polimorfismo genético y relación con la aterosclerosis]". Kardiologiia . 45 (6): 43–55. PMID 16007035 .
- Ye J (2007). "Dependencia de las vías metabólicas del colesterol del huésped para el ciclo de vida del virus de la hepatitis C" . PLOS Pathog . 3 (8): e108. doi : 10.1371 / journal.ppat.0030108 . PMC 1959368 . PMID 17784784 .
enlaces externos
- Base de datos de edición de ARN (DARNED) .
- Investigación aplicada sobre apolipoproteína-B
- Ubicación del genoma humano APOB y página de detalles del gen APOB en UCSC Genome Browser .