Apolipoproteína A1 - Apolipoprotein A1
La apolipoproteína A1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOA1 . Como componente principal de las partículas de HDL , tiene un papel específico en el metabolismo de los lípidos . El texto de un informe de 2014 sugirió que el ARNm de APOA1 está regulado por ARN antisentido expresado de forma endógena.
Estructura
El gen APOA1 se encuentra en el cromosoma 11, y su ubicación específica es 11q23-q24. El gen contiene 4 exones. APOA1 codifica una proteína de 28,1 kDa que está compuesta por 243 aminoácidos; Se han observado 21 péptidos a través de datos de espectrometría de masas.
Función
La apolipoproteína A1 es el principal componente proteico de las partículas de HDL en plasma .
Los quilomicrones secretados por el enterocito intestinal también contienen apo A1, pero se transfiere rápidamente a HDL en el torrente sanguíneo.
La proteína, como componente de las partículas de HDL, permite la salida de moléculas de grasa al aceptar grasas del interior de las células (incluidos los macrófagos dentro de las paredes de las arterias que se han sobrecargado con las grasas ingeridas de las partículas de LDL oxidadas) para su transporte (en el agua fuera de las células). en otros lugares, incluso de regreso a las partículas de LDL o al hígado para su excreción.
Es un cofactor de la lecitina colesterolaciltransferasa (LCAT) que es responsable de la formación de la mayoría de los ésteres de colesterol plasmáticos . La Apo A1 también se aisló como factor estabilizador de prostaciclina (PGI2) y, por tanto, puede tener un efecto anticoagulante. Los defectos en el gen que lo codifica se asocian con deficiencias de HDL, incluida la enfermedad de Tangier , y con amiloidosis sistémica no neuropática .
ApoA1 se utiliza a menudo como un biomarcador para la predicción de enfermedades cardiovasculares. La relación apoB-100 / apoA1 (es decir, LDL y partículas más grandes frente a partículas HDL), las relaciones de partículas de lipoproteínas ( LDL / HDL ) medidas por RMN aún más, siempre han tenido una correlación más fuerte con las tasas de eventos de infarto de miocardio que los métodos más antiguos de medición de lípidos. transporte en el agua fuera de las celdas.
La ApoA1 se mide de forma rutinaria mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría .
Aplicaciones
ApoA1 se puede utilizar para crear nanodiscos de lipoproteínas in vitro para sistemas de expresión de membrana sin células.
Significación clínica
Actividad asociada con HDL-C alto y protección contra enfermedades cardíacas
Como componente principal del complejo de lipoproteínas de alta densidad ( partículas protectoras de "eliminación de grasa" ), la apo A1 ayuda a eliminar las grasas, incluido el colesterol , de los glóbulos blancos dentro de las paredes arteriales, lo que hace que los glóbulos blancos tengan menos probabilidades de sobrecargarse de grasa, transformarse en células espumosas, mueren y contribuyen al ateroma progresivo . Cinco de los nueve hombres que tenían una mutación (E164X) que tenían al menos 35 años habían desarrollado una enfermedad arterial coronaria prematura . Uno de los cuatro mutantes de la apo A1 está presente en aproximadamente el 0,3% de la población japonesa, pero se encuentra en el 6% de aquellos con niveles bajos de colesterol HDL.
ApoA-1 Milano es un mutante natural de apo A1, que se encuentra en unas pocas familias en Limone sul Garda , Italia, y, según el trabajo de detective de árbol genealógico genético + registro eclesiástico, se remonta a un solo individuo, Giovanni Pomarelli, en el siglo XVIII. . Descrita en 1980, fue la primera anomalía molecular conocida de las apolipoproteínas . Paradójicamente, los portadores de esta mutación tienen niveles muy bajos de HDL-C (HDL-colesterol), pero ningún aumento en el riesgo de enfermedad cardíaca, y a menudo viven hasta los 100 años o más. Esta observación inusual fue lo que llevó a los investigadores italianos a rastrear lo que estaba sucediendo y conducir al descubrimiento de apo A1 Milano (la ciudad, Milán, a unos 160 km de distancia, en la que se encontraba el laboratorio del investigador). Bioquímicamente, la apo A1 contiene unpuente de cisteína extra, lo que hace que exista como un homodímero o como un heterodímero con la apo A-II. Sin embargo, la actividad cardioprotectora mejorada de este mutante (que probablemente depende del flujo de grasa y colesterol) no puede ser replicada fácilmente por otros mutantes de cisteína.
Los dímeros milano recombinantes de apo A1 formulados en liposomas pueden reducir los ateromas en modelos animales hasta en un 30%. También se ha demostrado en pequeños ensayos clínicos que Apo A1 Milano tiene un efecto estadísticamente significativo en la reducción (reversión) de la acumulación de placa en las paredes arteriales.
En ensayos en humanos, se midió la reversión de la acumulación de placa en el transcurso de cinco semanas.
Nuevos haplotipos dentro del grupo de genes de la apolipoproteína AI-CIII-AIV
Últimamente, se han descubierto dos nuevos haplotipos de susceptibilidad, es decir, P2-S2-X1 y P1-S2-X1 en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q23, que confieren aproximadamente tres veces más riesgo de enfermedad coronaria en pacientes normales y en los pacientes con diabetes mellitus no insulínica.
Papel en otras enfermedades
El polimorfismo AG / A en el promotor del gen apo A1 se ha asociado con la edad a la que los pacientes presentaban la enfermedad de Alzheimer . La protección contra la enfermedad de Alzheimer por la apo A1 puede depender de una interacción sinérgica con el alfa-tocoferol . El amiloide depositado en la rodilla después de la cirugía consiste principalmente en apo A1 secretada por los condrocitos ( células del cartílago ). Una amplia variedad de síntomas de amiloidosis se asocian con mutantes raros de Apo A1.
Apo AI se une al lipopolisacárido o endotoxina y tiene un papel importante en la función anti-endotoxina de HDL.
En un estudio, se detectó una disminución en los niveles de apo A1 en el LCR , el cerebro y los tejidos periféricos de los pacientes con esquizofrenia .
Impacto epistático de apo A1
La apolipoproteína A1 y APOE interactúan epistáticamente para modular los niveles de triglicéridos en pacientes con enfermedad coronaria. Individualmente, ni la apo A1 ni la apo E se asociaron con los niveles de triglicéridos (TG), pero la epistasis por pares (modelo aditivo x aditivo) exploró sus contribuciones sinérgicas significativas con niveles elevados de TG (P <0,01).
Factores que afectan la actividad de la apo A1
La producción de Apo A1 disminuye con el calcitriol y aumenta con un fármaco que lo antagoniza.
El ejercicio o el tratamiento con estatinas pueden provocar un aumento de los niveles de HDL-C al inducir la producción de apo A1, pero esto depende del polimorfismo del promotor G / A.
Interacciones
Se ha demostrado que la apolipoproteína A1 interactúa con:
Socios vinculantes potenciales
El precursor de unión de apolipoproteína A1, un pariente de APOA-1 abreviado APOA1BP , tiene una interacción bioquímica predicha con la proteína que contiene el dominio de carbohidrato quinasa . La relación entre estas dos proteínas está corroborada por la coincidencia entre los genomas y la coexpresión . El ortólogo de CARKD en E. coli contiene un dominio que no está presente en ningún ortólogo eucariota. Este dominio tiene una alta identidad de secuencia con APOA1BP. CARKD es una proteína de función desconocida y se desconoce la base bioquímica de esta interacción.
Mapa de ruta interactivo
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Ver también
Referencias
enlaces externos
- Apolipoproteína + AI en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Investigación aplicada sobre la apolipoproteína-A1
- Ubicación del genoma humano APOA1 y página de detalles del gen APOA1 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02647 (apolipoproteína AI humana) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q00623 (Mouse Apolipoprotein AI) en el PDBe-KB .