ApoA-1 Milán - ApoA-1 Milano
La apolipoproteína A-1 Milano (también ETC-216 , ahora MDCO-216 ) es una variante mutada de origen natural de la proteína apolipoproteína A1 que se encuentra en las HDL humanas , la partícula de lipoproteína que transporta el colesterol desde los tejidos al hígado y está asociada con la protección contra enfermedades cardiovasculares. enfermedad . ApoA1 Milano fue identificado por primera vez por el Dr. Cesare Sirtori en Milán , quien también demostró que su presencia reducía significativamente la enfermedad cardiovascular , a pesar de que causaba una reducción en los niveles de HDL y un aumento en los niveles de triglicéridos .
Descubrimiento
La mutación de ApoA-1 Milano fue encontrada por investigadores de la Universidad de Milán después de su investigación de 1974 de un fenotipo de HDL bajo / triglicéridos altos exhibido por Valerio Dagnoli de Limone sul Garda , un pequeño pueblo en el norte de Italia . Limone tenía solo 1,000 habitantes en ese momento y cuando se realizaron análisis de sangre en toda la población de la aldea, se encontró que la mutación estaba presente en aproximadamente el 3.5% de la población local. La mutación se remonta a un hombre, Giovanni Pomarelli, que nació en el pueblo en 1780 y se la transmitió a su descendencia. Se caracteriza por la sustitución de arginina por cisteína en la posición 173 (197 para UniProt). La mutación se conoce en la nomenclatura del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) como rs28931573.
En la década de 1990, los investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai demostraron que la inyección de una versión sintética del mutante ApoA-1 en conejos y ratones podría revertir la acumulación de placa vascular .
Eficacia en ratones nulos Apo AI / Apo E
Se ha demostrado que Apo AI Milano reduce la aterosclerosis en modelos animales y en un pequeño ensayo en humanos de fase 2. El virus adenoasociado recombinante 8 ( AAV8 ) mediado por la terapia génica Apo AI Milano en combinación con una dieta baja en colesterol induce una regresión rápida y significativa de la aterosclerosis en ratones.
Eficacia en humanos
El primer examen del uso del mutante ApoA-1 en humanos se llevó a cabo mediante una colaboración de tres vías entre la Universidad de Milán y las empresas Pharmacia y Upjohn en 1996, centrándose en el tratamiento de la aterosclerosis .
El ensayo ApoA-1 Milano, publicado en JAMA en 2003, fue el primer ensayo publicado en seres humanos, controlado con placebo, de dos niveles de dosis. Este fue un ensayo de prevención secundaria en el sentido de que los incluidos eran individuos que se presentaron en un hospital participante con angina inestable y acordaron dar su consentimiento para un ensayo riguroso, mucho más allá de las pruebas y el tratamiento de la práctica clínica habitual, probando si esta variante de la proteína HDL, que era tan efectiva en animales, también funcionaría en humanos. Este ensayo fue iniciado por Steven Nissen de la Clínica Cleveland después de que Roger Newton de Esperion le sugiriera que examinara los efectos de la proteína mutante utilizando imágenes de ultrasonido intravascular . Esperion proporcionó la proteína, cuyo nombre en código es ETC-216, durante la prueba.
Utilizar como tratamiento
Debido a su eficacia potencial, se especuló que el desarrollo de ApoA-1 Milano sintético podría ser un factor clave en la erradicación de la enfermedad coronaria .
Esperion Therapeutics , una start-up de capital de riesgo de alta tecnología, demostró eficacia tanto en animales como en humanos, gastando muchos millones de dólares durante varios años para realizar un único ensayo en humanos que mostró una eficacia impresionante y rápida por IVUS de las arterias coronarias. Sin embargo, en el transcurso del proyecto solo produjeron suficiente ApoA-1 Milano para tratar parcialmente a treinta de las cuarenta y cinco personas en el ensayo aleatorizado, dándoles una dosis semanal cada una durante cinco semanas. Los resultados del ensayo se publicaron en JAMA (5 de noviembre de 2003).
Con la esperanza de desarrollar un tratamiento más eficaz que su producto actual, Lipitor , Pfizer compró e internalizó Esperion poco antes de que JAMA publicara los resultados del ensayo Apo A-1 Milano.
Actualmente, no se encuentran disponibles comercialmente medicamentos basados en ApoA-1 Milano. Los derechos de ApoA-1 Milano fueron adquiridos en 2003 por Pfizer . Clínicamente conocido como ETC-216, Pfizer no hizo avanzar los ensayos, probablemente porque la proteína compleja es muy cara de producir y debe administrarse por vía intravenosa , lo que limita su aplicación en comparación con los medicamentos orales.
Desarrollo posterior
Pfizer, después de que el agente de CETP torcetrapib fracasara en una gran prueba de seguridad humana, decidió salir del mercado cardiovascular en 2008, aunque continúan comercializando Lipitor de manera agresiva.
Esperion, cedida por Pfizer en 2008, está de vuelta en el negocio y continúa trabajando en terapias miméticas de HDL. La empresa estableció un acuerdo con TransGenRx como fuente de proteínas.
SemBioSys Genetics Inc., con sede en Calgary, era una empresa de biotecnología que utilizaba Safflower para desarrollar cantidades comerciales de ApoA-1 Milano. El 11 de octubre de 2011 SemBioSys Genetics firmó un acuerdo de colaboración de plataforma y comercialización de múltiples productos con Tasly Pharmaceuticals de Tianjin (China). En mayo de 2012, SemBioSys terminó sus operaciones y anunció que Tasly había terminado su acuerdo.
El 22 de diciembre de 2009, The Medicines Company [2] anunció que había celebrado un acuerdo de licencia mundial exclusivo con Pfizer Inc. para ApoA-I Milano, que luego renombró MDCO-216.
El 12 de julio de 2010, The Medicines Company firmó un contrato de desarrollo y fabricación farmacéutica con OctoPlus (empresa de desarrollo y suministro de fármacos con sede en los Países Bajos) para realizar el desarrollo de procesos y la fabricación clínica de MDCO-216. Después de que un estudio de prueba no logró producir resultados lo suficientemente significativos en comparación con otros medicamentos que se estaban probando, en 2016 The Medicines Company suspendió el desarrollo de MDCO-216.
Cardigant Medical es una empresa de biotecnología con sede en Los Ángeles que trabajó para comercializar ApoA-1 Milano para tratar diversas enfermedades vasculares. A partir de 2021, no se han reportado nuevos ensayos o comercialización, y el dominio web del sitio web de la empresa ( http://www.cardigant.com ) ha caducado.