Alcaloide indol - Indole alkaloid

Fórmula estructural del indol

Los alcaloides indol son una clase de alcaloides que contienen una fracción estructural de indol ; muchos alcaloides indol también incluyen grupos isopreno y, por lo tanto, se denominan alcaloides terpeno indol o secologanina triptamina. Con más de 4100 compuestos diferentes conocidos, es una de las clases más grandes de alcaloides. Muchos de ellos poseen una actividad fisiológica significativa y algunos de ellos se utilizan en medicina. El aminoácido triptófano es el precursor bioquímico de los alcaloides indólicos.

Historia

Pierre Joseph Pelletier (1788-1842), descubridor de la estricnina y uno de los fundadores de la química de alcaloides

La acción de algunos alcaloides indólicos se conoce desde hace siglos. Los aztecas utilizaron los hongos psilocibina que contienen alcaloides psilocibina y psilocina . La planta con flores Rauvolfia serpentina, que contiene reserpina, era una medicina común en la India alrededor del año 1000 a. C. Los africanos utilizaron las raíces del arbusto perenne de la selva tropical Iboga , que contiene ibogaína , como estimulante. Se administró una infusión de semillas de frijol de Calabar a personas acusadas de delito en Nigeria : su rechazo por el estómago se consideró como un signo de inocencia, de lo contrario, la persona fue asesinada por la acción de la fisostigmina , que está presente en la planta y que causa parálisis. del corazón y los pulmones.

El consumo de centeno y cereales relacionados contaminados con el hongo Claviceps purpurea causa intoxicación por cornezuelo de centeno y ergotismo en humanos y otros mamíferos. La relación entre el cornezuelo de centeno y el ergotismo se estableció recién en 1717, y el alcaloide ergotamina , uno de los principales ingredientes activos del cornezuelo de centeno, se aisló en 1918.

El primer alcaloide indol, estricnina , fue aislado por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou en 1818 de las plantas del género Strychnos . La fórmula estructural correcta de la estricnina se determinó solo en 1947, aunque la presencia del núcleo indol en la estructura de la estricnina se estableció algo antes. El propio Indole fue obtenido por primera vez por Adolf von Baeyer en 1866 mientras descomponía Indigo .

Clasificación

Dependiendo de su biosíntesis, se distinguen dos tipos de alcaloides indol; isoprenoides y no isoprenoides. Estos últimos incluyen elementos estructurales terpenoides , sintetizados por organismos vivos a partir de pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) y / o pirofosfato de isopentenilo (IPP):

También existen clasificaciones puramente estructurales basadas en la presencia de carbazol , β-carbolina u otras unidades en el esqueleto carbónico de la molécula de alcaloide. Se conocen unos 200 alcaloides indol diméricos con dos grupos indol.

Alcaloides de indol no isoprenoides

Triptamina
Serotonina
Fisostigmina
β-carbolina
Harmine
Cantinona

El número de alcaloides indólicos no isoprenoides conocidos es pequeño en comparación con el número de alcaloides indólicos.

Derivados simples del indol

Uno de los derivados del indol más simples y difundidos son las aminas biógenas triptamina y 5-hidroxitriptamina ( serotonina ). Aunque su asignación al alcaloide no se acepta universalmente, ambos se encuentran en plantas y animales. El esqueleto de triptamina es parte de la gran mayoría de alcaloides indol. Por ejemplo, la N , N - dimetiltriptamina (DMT), la psilocina y su psilocibina fosforilada son los derivados más simples de la triptamina. Algunos alcaloides indólicos simples no contienen triptamina, como la gramina y la glicozolina (esta última es un derivado del carbazol ). La camalexina es un alcaloide indol simple producido por la planta Arabidopsis thaliana , que se utiliza a menudo como modelo para la biología vegetal.

Derivados simples de β-carbolina

Artículo principal: beta-carbolina

La prevalencia de alcaloides de β-carbolina se asocia con la facilidad de formar el núcleo de β-carbolina a partir de triptamina en la reacción de Mannich intramolecular . Los derivados de β-carbolina simples (no isoprenoides) incluyen harmina , harmalina , harmane y una estructura ligeramente más compleja de cantinona. La harmalina fue aislada por primera vez en 1838 por Göbel y la harmina en 1848 por Fritzche.

Alcaloides de piroloindol

Los alcaloides de piroloindol forman un grupo relativamente pequeño de derivados de triptamina. Se producen por metilación del núcleo indol en la posición 3 y la posterior adición nucleofílica en el átomo de carbono en la posición 2 con el cierre del grupo etilamino en un anillo. Un representante típico de este grupo es la fisostigmina , que fue aislada por Jobst y Hesse en 1864.

Alcaloides de indol isoprenoides

Estructura del ácido lisérgico : el fragmento de triptófano está coloreado en amarillo y la parte isoprenoide de DMAPP es azul

Los alcaloides de indol isoprenoides incluyen residuos de triptófano o triptamina y bloques de construcción isoprenoides derivados del pirofosfato de dimetilalilo y pirofosfato de isopentenilo .

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Los alcaloides del cornezuelo del centeno son una clase de alcaloides indol hemiterpenoides relacionados con el ácido lisérgico , que, a su vez, se forma en reacciones de múltiples etapas que involucran triptófano y DMAPP. Muchos alcaloides del cornezuelo de centeno son amidas del ácido lisérgico. La amida más simple es la ergina , y la más compleja se puede distinguir en los siguientes grupos:

Posteriormente se demostró que la ergotinina, descubierta en 1875, y la ergotoxina (1906) eran una mezcla de varios alcaloides. En forma pura, Arthur Stoll aisló los primeros alcaloides del cornezuelo de centeno, la ergotamina y su isómero ergotaminina en 1918.

Alcaloides de indol monoterpenoides o alcaloides de triptamina de secologanina

La mayoría de los alcaloides monoterpenoides incluyen un fragmento de 9 o 10 carbonos (en negrita en la imagen) (que se origina a partir de la secologanina ), y la configuración permite la agrupación en clases de Corynanthe , Iboga y Aspidosperma . La parte monoterpenoide de sus esqueletos de carbono se ilustra a continuación en el ejemplo de los alcaloides ajmalicina y catarantina. Los átomos de carbono encerrados en un círculo faltan en los alcaloides que contienen el fragmento C 9 en lugar de C 10 .

Alcaloides de indol monoterpenoides 1.png

Los alcaloides de Corynanthe incluyen el esqueleto inalterado de la secologanina, que está modificada en los alcaloides Iboga y Aspidosperma . Algunos alcaloides de indol monoterpenoides representativos:

Escribe Número de átomos de carbono en el fragmento monoterpenoide
C 9 C 10
Corynanthe Ajmalina , aquamicina, estricnina , brucina Ajmalicina, yohimbina , reserpina , sarpagina, mitraginina
Iboga Ibogaína , ibogamina Voacangina , catarantina
Aspidosperma Eburnamin Tabersonina, vindolina, vincamina

También hay un pequeño grupo de alcaloides presentes en la planta Aristotelia , alrededor de 30 compuestos, el más importante de los cuales es la peduncularina, que contienen una parte monoterpenoide C 10 que no proviene de la secologanina.

Alcaloides bisindol

Los dímeros de los derivados de la estrictosidina, vagamente llamados bisindoles pero más complicados que eso. Se conocen más de 200 alcaloides de indol diméricos. Se producen en organismos vivos a través de la dimerización de bases indol monoméricas, en las siguientes reacciones:

Estructura química de la voacamina.png
Villalstonine.svg
Toxiferina I.png
Vinblastine.svg
Voacamine Villalstonine Toxiferina Vinblastina

Aparte de los alcaloides bisindol, existen alcaloides diméricos que se forman mediante la dimerización del monómero indol con otro tipo de alcaloide. Un ejemplo es la tubulosina que consta de fragmentos de indol e isoquinolina .

Distribución en la naturaleza

Las plantas que son ricas en alcaloides indol no isoprenoides incluyen harmal ( Peganum harmala ), que contiene harmane, harmina y harmalina, y el frijol Calabar ( Physostigma venenosum ) que contiene fisostigmina . Algunos miembros de la familia Convolvulaceae , en particular Ipomoea violacea y Turbina corymbosa , contienen ergolinas y lisergamidas . A pesar de la considerable diversidad estructural, la mayoría de los alcaloides indol monoterpenoides se localizan en tres familias de plantas dicotiledóneas : Apocynaceae (géneros Alstonia , Aspidosperma , Rauvolfia y Catharanthus ), Rubiaceae ( Corynanthe ) y Loganiaceae ( Strychnos ).

Los alcaloides indol también están presentes en los hongos. Por ejemplo, los hongos de psilocibina contienen derivados de triptamina y Claviceps contiene derivados de ácido lisérgico. La piel de muchas especies de sapos del género Bufo contiene un derivado de triptamina, bufotenina y la piel y el veneno de la especie Bufo alvarius ( sapo del río Colorado ) contiene 5-MeO-DMT . La serotonina , que es un neurotransmisor importante en los mamíferos, también se puede atribuir a los alcaloides indol simples.

Biosíntesis

El precursor biogenético de todos los alcaloides indólicos es el aminoácido triptófano . Para la mayoría de ellos, el primer paso de síntesis es la descarboxilación del triptófano para formar triptamina . La dimetiltriptamina (DMT) se forma a partir de triptamina por metilación con la participación de la coenzima de S-adenosil metionina (SAM). La psilocina se produce por desfosforilación espontánea de la psilocibina .

En la biosíntesis de la serotonina, el producto intermedio no es triptamina sino 5-hidroxitriptófano, que a su vez se descarboxila para formar 5-hidroxitriptamina (serotonina).

Biosíntesis de serotonina.png

La biosíntesis de los alcaloides de β-carbolina se produce mediante la formación de la base de Schiff a partir de la triptamina y el aldehído (o cetoácido ) y la posterior reacción de Mannich intramolecular , en la que el átomo de carbono C (2) del indol actúa como nucleófilo . Luego, la aromaticidad se restaura mediante la pérdida de un protón en el átomo de C (2). El esqueleto de tetrahidro-β-carbolina resultante se oxida luego gradualmente a dihidro-β-carbolina y β-carbolina. En la formación de alcaloides β-carbolínicos simples, como la harmina y la harmalina, el ácido pirúvico actúa como cetoácido. En la síntesis de alcaloides de indol monoterpenoides, la secologanina desempeña el papel de aldehído. Los alcaloides de pirroloindol se sintetizan en organismos vivos de manera similar.

Biosíntesis de la fracción betacarbolina.png

La biosíntesis de los alcaloides del cornezuelo de centeno comienza con la alquilación del triptófano por el pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), donde el átomo de carbono C (4) en el núcleo del indol desempeña el papel de nucleófilo. El 4-dimetilalil-L-triptófano resultante sufre una N-metilación. Otros productos de la biosíntesis son la canoclavina-I y la agroclavina; esta última se hidroxila a elimoclavina, que a su vez se oxida en ácido paspálico . En el proceso de transposición de alilo, el ácido paspálico se convierte en ácido lisérgico.

Biosíntesis del ácido lisérgico.png

La biosíntesis de alcaloides indol monoterpenoides comienza con la reacción de Mannich de triptamina y secologanina; produce estrictosidina que se convierte en 4,21-deshidrogeissosquizina. Luego, la biosíntesis de la mayoría de los alcaloides que contienen la parte monoterpenoide no perturbada ( tipo Corynanthe ) procede a través de la ciclación con la formación de catenamina y la posterior reducción a ajmalicina en presencia de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH). En la biosíntesis de otros alcaloides, la 4,21-deshidrogeissosquizina se convierte primero en preakuammicina (un alcaloide del subtipo strychnos, tipo Corynanthe ) que da lugar a otros alcaloides del subtipo strychnos y de los tipos Iboga y Aspidosperma . Los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina se producen en la reacción que involucra a la catarantina (alcaloide de tipo Iboga ) y la vindolina (tipo Aspidosperma ).

Biosíntesis de indoles terpenoides.png

Actividad fisiológica

Mitades de triptamina (izquierda) y fenetilamina (derecha) de la molécula de ácido lisérgico

Los alcaloides indol actúan sobre los sistemas nerviosos central y periférico . Además, los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina muestran efecto antineoplásico .

Debido a las similitudes estructurales con la serotonina, muchas triptaminas pueden interactuar con los receptores de serotonina 5-HT . El principal efecto de los psicodélicos serotoninérgicos como el LSD , el DMT y la psilocibina está relacionado con que sean agonistas de los receptores 5-HT 2A . Por el contrario, la gramina es un antagonista del receptor 5-HT 2A .

Las ergolinas , como el ácido lisérgico , incluyen elementos estructurales de triptamina y feniletilamina y, por lo tanto, actúan sobre todo el grupo de receptores 5-HT, adrenoceptores (principalmente de tipo α) y receptores de dopamina (principalmente de tipo D 2 ). Por tanto, la ergotamina es un agonista parcial de los receptores α-adrenérgicos y 5-HT 2 y, por tanto, estrecha los vasos sanguíneos y estimula la constricción del útero . La dihidroergotamina es más selectiva para los receptores α-adrenérgicos y tiene un efecto más débil sobre los receptores de serotonina. La ergometrina es un agonista de los receptores α-adrenérgicos, 5-HT 2 y parcialmente D 2 . En comparación con otros alcaloides del cornezuelo de centeno, la ergometrina tiene una mayor selectividad para estimular el útero. El LSD , una ergolina psicodélica semisintética, es un agonista de los receptores 5-HT 2A , 5-HT 1A y, en menor medida, D 2 y tiene un poderoso efecto psicodélico.

Algunos alcaloides de indol monoterpenoides también interactúan con los adrenoceptores. Por ejemplo, la ajmalicina es un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos α 1 y, por lo tanto, tiene acción antihipertensiva . La yohimbina es más selectiva para los receptores adrenérgicos α 2 ; al bloquear los adrenoceptores α 2 presinápticos , aumenta la liberación de noradrenalina , elevando así la presión arterial. La yohimbina se utilizó para el tratamiento de la disfunción eréctil en los hombres hasta que surgieron fármacos más eficaces.

Algunos alcaloides afectan indirectamente el recambio de monoaminas. Entonces, la harmina y la harmalina son inhibidores selectivos reversibles de la monoamino oxidasa-A . La reserpina reduce la concentración de monoaminas en las neuronas presinápticas y sinápticas , lo que induce efectos antihipertensivos y antipsicóticos.

Algunos alcaloides indol interactúan con otros tipos de receptores. La mitraginina es un agonista del receptor opioide μ- . Alcaloides Harmal son antagonistas a la GABA A receptores , y ibogaína - a receptores NMDA . La fisostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa reversible .

Maleato de metilergometrina (Methergin)

Aplicaciones

Las plantas y los hongos que contienen alcaloides indol tienen una larga historia de uso en la medicina tradicional . Rauvolfia serpentina , que contiene reserpina como principio activo, se utilizó durante más de 3000 años en la India para tratar las mordeduras de serpientes y la locura . En la Europa medieval, se utilizaron extractos de cornezuelo de centeno en el aborto con medicamentos .

Más tarde, a las plantas se les unieron preparaciones puras de alcaloides indólicos. La reserpina fue el segundo fármaco antipsicótico (después de la clorpromazina ) ; sin embargo, mostró una acción relativamente débil y fuertes efectos secundarios, y ya no se usa para este propósito. En cambio, se prescribe como un fármaco antihipertensivo , a menudo en combinación con otras sustancias.

Otros fármacos que afectan al sistema cardiovascular son la ajmalina , que es un agente antiarrítmico de clase I, y la ajmalicina, que se utiliza en Europa como fármaco antihipertensivo. La fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y sus análogos sintéticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma , la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina ) y la miastenia ( neostigmina , piridostigmina , distigmina ). Los alcaloides del cornezuelo de centeno ergometrina (ergobazina, ergonovina), la ergotamina y sus derivados sintéticos ( metilergometrina ) se aplican contra la hemorragia uterina, y los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina son agentes antitumorales.

Los estudios en animales han demostrado que la ibogaína tiene un potencial para tratar las adicciones a la heroína , la cocaína y el alcohol , que se asocia con el antagonismo de la ibogaína a los receptores NMDA . El uso médico de la ibogaína se ve obstaculizado por su estatus legal, ya que está prohibido en muchos países como una droga psicodélica poderosa con peligrosas implicaciones de sobredosis. Sin embargo, la red ilegal en Europa y Estados Unidos proporciona ibogaína para el tratamiento de la adicción a las drogas.

Secantes de LSD

Desde la antigüedad, las plantas que contienen alcaloides indol se han utilizado como drogas psicodélicas . Los aztecas usaban y los mazatecos continúan usando hongos psilocibina y las semillas psicoactivas de especies de gloria de la mañana como Ipomoea tricolor . Las tribus amazónicas usan la infusión psicodélica, ayahuasca , hecha de Psychotria viridis y Banisteriopsis caapi . Psychotria viridis contiene la droga psicodélica DMT , mientras que Banisteriopsis caapi contiene alcaloides harmala , que actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa . Se cree que la función principal de los alcaloides harmala en la ayahuasca es prevenir la metabolización del DMT en el tracto digestivo y el hígado , para que pueda atravesar la barrera hematoencefálica , mientras que el efecto directo de los alcaloides harmala en el sistema nervioso central es mínimo. El veneno del sapo del río Colorado , Bufo alvarius , puede haberse utilizado como droga psicodélica, siendo sus componentes activos 5-MeO-DMT y bufotenina . Una de las drogas psicodélicas recreativas más comunes , el LSD , es una ergolina semisintética (que contiene la fracción indol).

Referencias

Bibliografía