Transferasa - Transferase

ARN polimerasa de Saccharomyces cerevisiae complejado con α-amanitina (en rojo). A pesar del uso del término "polimerasa", las ARN polimerasas se clasifican como una forma de nucleotidil transferasa.

Una transferasa es cualquiera de una clase de enzimas que catalizan la transferencia de grupos funcionales específicos (por ejemplo, un grupo metilo o glicosilo ) de una molécula (llamada donante) a otra (llamada aceptor). Están involucrados en cientos de vías bioquímicas diferentes a lo largo de la biología y son parte integral de algunos de los procesos más importantes de la vida.

Las transferasas están involucradas en innumerables reacciones en la célula. Tres ejemplos de estas reacciones son la actividad de la coenzima A (CoA) transferasa, que transfiere tiolésteres , la acción de la N-acetiltransferasa , que forma parte de la vía que metaboliza el triptófano , y la regulación de la piruvato deshidrogenasa (PDH), que convierte piruvato a acetil CoA . Las transferasas también se utilizan durante la traducción. En este caso, una cadena de aminoácidos es el grupo funcional transferido por una peptidil transferasa . La transferencia implica la eliminación de la creciente amino ácido de cadena desde el tRNA molécula en el A-sitio del ribosoma y su posterior además del ácido amino unido al tRNA en el sitio P .

Mecánicamente, una enzima que catalizó la siguiente reacción sería una transferasa:

${\ Displaystyle Xgroup + Y {\ xrightarrow [{transferasa}] {}} X + Ygroup}$

En la reacción anterior, X sería el donante e Y sería el aceptor. "Grupo" sería el grupo funcional transferido como resultado de la actividad transferasa. El donante suele ser una coenzima .

Historia

Algunos de los descubrimientos más importantes relacionados con las transferasas ocurrieron ya en la década de 1930. Los primeros descubrimientos de la actividad de la transferasa ocurrieron en otras clasificaciones de enzimas , incluidas la beta-galactosidasa , la proteasa y la fosfatasa ácido / base . Antes de darse cuenta de que las enzimas individuales eran capaces de realizar tal tarea, se creía que dos o más enzimas realizaban transferencias de grupos funcionales.

Biodegradación de la dopamina a través de la catecol-O-metiltransferasa (junto con otras enzimas). El mecanismo de degradación de la dopamina llevó al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1970.

La transaminación , o la transferencia de un grupo amina (o NH ₂ ) de un aminoácido a un cetoácido por una aminotransferasa (también conocida como "transaminasa"), fue notada por primera vez en 1930 por Dorothy M. Needham , después de observar la desaparición. de ácido glutámico añadido al músculo de la pechuga de paloma. Esta observancia fue verificada más tarde por el descubrimiento de su mecanismo de reacción por Braunstein y Kritzmann en 1937. Su análisis mostró que esta reacción reversible podría aplicarse a otros tejidos. Esta afirmación fue validada por el trabajo de Rudolf Schoenheimer con radioisótopos como trazadores en 1937. Esto a su vez allanaría el camino para la posibilidad de que transferencias similares fueran un medio principal de producir la mayoría de los aminoácidos a través de la transferencia de aminoácidos.

Otro ejemplo de las primeras investigaciones sobre las transferasas y la reclasificación posterior implicó el descubrimiento de la uridil transferasa. En 1953, se demostró que la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa era una transferasa, cuando se descubrió que podía producir de forma reversible UTP y G1P a partir de UDP-glucosa y un pirofosfato orgánico .

Otro ejemplo de importancia histórica relativa a transferasa es el descubrimiento del mecanismo de catecolamina desglose por la catecol-O-metiltransferasa . Este descubrimiento fue en gran parte el motivo del premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 de Julius Axelrod (compartido con Sir Bernard Katz y Ulf von Euler ).

La clasificación de las transferasas continúa hasta el día de hoy, y con frecuencia se descubren nuevas. Un ejemplo de esto es Pipe, una sulfotransferasa involucrada en el patrón dorsal-ventral de Drosophilia . Inicialmente, se desconocía el mecanismo exacto de Pipe, debido a la falta de información sobre su sustrato. La investigación de la actividad catalítica de Pipe eliminó la probabilidad de que sea un glicosaminoglicano de heparán sulfato. Investigaciones posteriores han demostrado que Pipe se dirige a las estructuras ováricas para la sulfatación. Pipe se clasifica actualmente como una heparán sulfato 2-O-sulfotransferasa de Drosophilia .

Nomenclatura

Los nombres sistemáticos de las transferasas se construyen en forma de "donante: grupo aceptor transferasa". Por ejemplo, metilamina: L-glutamato N-metiltransferasa sería la convención de nomenclatura estándar para la transferasa metilamina-glutamato N-metiltransferasa , donde la metilamina es el donante, el L-glutamato es el aceptor y la metiltransferasa es la categoría de EC. Esta misma acción de la transferasa se puede ilustrar de la siguiente manera:

metilamina + L-glutamato NH ₃ + N-metil-L-glutamato${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

Sin embargo, otros nombres aceptados se utilizan con más frecuencia para las transferasas y, a menudo, se forman como "grupo aceptor transferasa" o "grupo donante transferasa". Por ejemplo, una ADN metiltransferasa es una transferasa que cataliza la transferencia de un grupo metilo a un aceptor de ADN . En la práctica, no se hace referencia a muchas moléculas con esta terminología debido a los nombres comunes más frecuentes. Por ejemplo, ARN polimerasa es el nombre común moderno para lo que antes se conocía como ARN nucleotidiltransferasa, un tipo de nucleotidil transferasa que transfiere nucleótidos al extremo 3 'de una cadena de ARN en crecimiento . En el sistema de clasificación de la CE, el nombre aceptado para la ARN polimerasa es ARN polimerasa dirigida por ADN.

Clasificación

Descritas principalmente en función del tipo de grupo bioquímico transferido, las transferasas se pueden dividir en diez categorías (según la clasificación del número CE ). Estas categorías comprenden más de 450 enzimas únicas diferentes. En el sistema de numeración CE, a las transferasas se les ha dado una clasificación de EC2 . El hidrógeno no se considera un grupo funcional cuando se trata de objetivos de transferasas; en cambio, la transferencia de hidrógeno se incluye en las oxidorreductasas , debido a consideraciones de transferencia de electrones.

Papel

EC 2.1: transferasas de carbono único

Reacción con aspartato transcarbamilasa.

EC 2.1 incluye enzimas que transfieren grupos de un solo carbono. Esta categoría consta de transferencias de grupos metilo , hidroximetilo , formilo, carboxi, carbamoílo y amido. Las carbamoiltransferasas, por ejemplo, transfieren un grupo carbamoílo de una molécula a otra. Los grupos carbamoílo siguen la fórmula NH ₂ CO. En ATCasa dicha transferencia se escribe como carbamoil fosfato + L- aspartato L-carbamoil aspartato + fosfato . ${\ displaystyle \ rightarrow}$

EC 2.2: aldehído y cetona transferasas

La reacción catalizada por transaldolasa

Enzimas que transfieren grupos aldehído o cetona e incluidas en EC 2.2. Esta categoría consta de varias transcetolasas y transaldolasas. La transaldolasa, el nombre de las aldehído transferasas, es una parte importante de la vía de las pentosas fosfato. La reacción que cataliza consiste en una transferencia de un grupo funcional dihidroxiacetona al gliceraldehído 3-fosfato (también conocido como G3P). La reacción es la siguiente: sedoheptulosa 7-fosfato + gliceraldehído 3-fosfato eritrosa 4-fosfato + fructosa 6-fosfato . ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.3: acil transferasas

La transferencia de grupos acilo o grupos acilo que se convierten en grupos alquilo durante el proceso de transferencia son aspectos clave de EC 2.3. Además, esta categoría también diferencia entre grupos amino-acilo y no amino-acilo. La peptidil transferasa es una ribozima que facilita la formación de enlaces peptídicos durante la traducción . Como aminoacyltransferase, que cataliza la transferencia de un péptido a una aminoacil-tRNA , después de esta reacción: peptidil-ARNt _A + aminoacil-tRNA _B tRNA _A + peptidil aminoacil-tRNA _B . ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.4: glicosil, hexosil y pentosil transferasas

EC 2.4 incluye enzimas que transfieren grupos glicosilo , así como aquellas que transfieren hexosa y pentosa. La glicosiltransferasa es una subcategoría de EC 2.4 transferasas que participa en la biosíntesis de disacáridos y polisacáridos mediante la transferencia de monosacáridos a otras moléculas. Un ejemplo de glicosiltransferasa prominente es la lactosa sintasa, que es un dímero que posee dos subunidades proteicas . Su acción principal es producir lactosa a partir de glucosa y UDP-galactosa. Esto ocurre a través de la siguiente vía: UDP-β-D-galactosa + D-glucosa UDP + lactosa. ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.5: alquil y aril transferasas

EC 2.5 se refiere a enzimas que transfieren grupos alquilo o arilo, pero no incluye grupos metilo. Esto contrasta con los grupos funcionales que se convierten en grupos alquilo cuando se transfieren, ya que se incluyen en EC 2.3. EC 2.5 actualmente solo posee una subclase: alquil y aril transferasas. Cisteína sintasa , por ejemplo, cataliza la formación de ácidos acéticos y cisteína de O ₃ -acetil-L-serina y sulfuro de hidrógeno: O ₃ -acetil-L-serina + H ₂ S L-cisteína + de etilo. ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.6: transferasas nitrogenadas

La aspartato aminotransferasa puede actuar sobre varios aminoácidos diferentes

El agrupamiento compatible con la transferencia de grupos nitrogenados es EC 2.6. Esto incluye enzimas como la transaminasa (también conocida como "aminotransferasa") y una cantidad muy pequeña de oximinotransferasas y otras enzimas que transfieren grupos de nitrógeno. EC 2.6 anteriormente incluía amidinotransferasa, pero desde entonces se ha reclasificado como una subcategoría de EC 2.1 (enzimas de transferencia de carbono único). En el caso de la aspartato transaminasa , que puede actuar sobre tirosina , fenilalanina y triptófano , transfiere reversiblemente un grupo amino de una molécula a la otra.

La reacción, por ejemplo, sigue el siguiente orden: L-aspartato + 2-oxoglutarato oxalacetato + L-glutamato. ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.7: transferasas de fósforo

Aunque EC 2.7 incluye enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo , también incluye nuclotidil transferasas. La subcategoría fosfotransferasa se divide en categorías según el tipo de grupo que acepta la transferencia. Los grupos que se clasifican como aceptores de fosfato incluyen: alcoholes, grupos carboxi, grupos nitrogenados y grupos fosfato. Otros constituyentes de esta subclase de transferasas son varias quinasas. Una quinasa prominente es la quinasa dependiente de ciclina (o CDK), que comprende una subfamilia de proteína quinasas . Como su nombre lo indica, las CDK dependen en gran medida de moléculas de ciclina específicas para su activación . Una vez combinado, el complejo CDK-ciclina es capaz de realizar su función dentro del ciclo celular.

La reacción catalizada por CDK es la siguiente: ATP + una proteína diana ADP + una fosfoproteína. ${\ displaystyle \ rightarrow}$

EC 2.8: transferasas de azufre

Diagrama de cinta de una estructura variante de estrógeno sulfotransferasa (PDB 1aqy EBI)

La transferencia de grupos que contienen azufre está cubierta por EC 2.8 y se subdivide en las subcategorías de sulfurtransferasas, sulfotransferasas y CoA-transferasas, así como enzimas que transfieren grupos alquiltio. Un grupo específico de sulfotransferasas son las que usan PAPS como donante de grupos sulfato. Dentro de este grupo se encuentra la alcohol sulfotransferasa que tiene una amplia capacidad de direccionamiento. Debido a esto, la alcohol sulfotransferasa también se conoce por varios otros nombres que incluyen "hidroxiesteroide sulfotransferasa", "esteroide sulfocinasa" y "estrógeno sulfotransferasa". La disminución de su actividad se ha relacionado con la enfermedad hepática humana. Esta transferasa actúa mediante la siguiente reacción: 3'-fosfoadenilil sulfato + un alcohol adenosina 3 ', 5'bisfosfato + un alquil sulfato. ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

EC 2.9: transferasas de selenio

EC 2.9 incluye enzimas que transfieren grupos que contienen selenio . Esta categoría solo contiene dos transferasas y, por lo tanto, es una de las categorías más pequeñas de transferasas. La selenocisteína sintasa, que se agregó por primera vez al sistema de clasificación en 1999, convierte el seril-tRNA (Sec UCA) en selenocysteyl-tRNA (Sec UCA).

EC 2.10: transferasas metálicas

La categoría de EC 2.10 incluye enzimas que transfieren grupos que contienen molibdeno o tungsteno . Sin embargo, a partir de 2011, solo se ha agregado una enzima: molibdopterina molibdotransferasa . Esta enzima es un componente de la biosíntesis de MoCo en Escherichia coli . La reacción que cataliza es la siguiente: adenilil- molibdopterina + molibdato cofactor de molibdeno + AMP. ${\ displaystyle \ rightarrow}$

Papel en el grupo histo-sanguíneo

Las transferasas A y B son la base del sistema de grupo sanguíneo ABO humano . Tanto las transferasas A como las B son glicosiltransferasas, lo que significa que transfieren una molécula de azúcar a un antígeno H. Esto permite H-antígeno para sintetizar la glicoproteína y glicolípidos conjugados que se conocen como los A / B antígenos . El nombre completo de la A transferasa es alfa 1-3-N-acetilgalactosaminiltransferasa y su función en la célula es agregar N-acetilgalactosamina al antígeno H, creando el antígeno A. El nombre completo de la B transferasa es alfa 1-3-galactosiltransferasa, y su función en la célula es agregar una molécula de galactosa al antígeno H, creando el antígeno B.

Es posible que el Homo sapiens tenga cualquiera de los cuatro tipos de sangre diferentes : Tipo A (expresan antígenos A), Tipo B (expresan antígenos B), Tipo AB (expresan antígenos A y B) y Tipo O (expresan ni A ni B) antígenos). El gen de las transferasas A y B se encuentra en el cromosoma 9 . El gen contiene siete exones y seis intrones y el gen en sí tiene más de 18 kb de longitud. Los alelos de las transferasas A y B son extremadamente similares. Las enzimas resultantes solo se diferencian en 4 residuos de aminoácidos. Los residuos diferentes se encuentran en las posiciones 176, 235, 266 y 268 de las enzimas.

Deficiencias

E. coli galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Una deficiencia de la isoforma humana de esta transferasa causa galactosemia

.

Las deficiencias de transferasas son la causa de muchas enfermedades comunes . El resultado más común de una deficiencia de transferasa es la acumulación de un producto celular .

Deficiencia de SCOT

Succinil-CoA: la deficiencia de 3-cetoácido CoA transferasa (o deficiencia de SCOT ) conduce a una acumulación de cetonas . Las cetonas se crean al descomponer las grasas en el cuerpo y son una importante fuente de energía. La incapacidad para utilizar cetonas conduce a una cetoacidosis intermitente , que generalmente se manifiesta por primera vez durante la infancia. Las personas que padecen enfermedades experimentan náuseas, vómitos, incapacidad para alimentarse y dificultades para respirar. En casos extremos, la cetoacidosis puede provocar coma y la muerte. La deficiencia está causada por una mutación en el gen OXCT1. Los tratamientos se basan principalmente en el control de la dieta del paciente.

Deficiencia de CPT-II

La deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II (también conocida como deficiencia de CPT-II ) conduce a un exceso de ácidos grasos de cadena larga , ya que el cuerpo carece de la capacidad de transportar ácidos grasos a las mitocondrias para procesarlos como fuente de combustible. La enfermedad es causada por un defecto en el gen CPT2. Esta deficiencia se presentará en los pacientes de una de estas tres formas: neonatal letal, hepatocardiomuscular infantil grave y forma miopática. La miopía es la forma menos grave de la deficiencia y puede manifestarse en cualquier momento de la vida del paciente. Las otras dos formas aparecen en la infancia. Los síntomas comunes de la forma letal neonatal y de las formas infantiles graves son insuficiencia hepática, problemas cardíacos, convulsiones y muerte. La forma miopática se caracteriza por dolor muscular y debilidad después de un ejercicio vigoroso. El tratamiento generalmente incluye modificaciones dietéticas y suplementos de carnitina.

Galactosemia

La galactosemia es el resultado de la incapacidad de procesar la galactosa, un azúcar simple . Esta deficiencia ocurre cuando el gen de la galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (GALT) tiene varias mutaciones, lo que lleva a una deficiencia en la cantidad de GALT producida. Hay dos formas de galactosemia: clásica y Duarte. La galactosemia Duarte es generalmente menos grave que la galactosemia clásica y es causada por una deficiencia de galactoquinasa . La galactosemia hace que los bebés no puedan procesar los azúcares de la leche materna, lo que provoca vómitos y anorexia a los pocos días del nacimiento. La mayoría de los síntomas de la enfermedad son causados ​​por la acumulación de galactosa-1-fosfato en el cuerpo. Los síntomas comunes incluyen insuficiencia hepática, sepsis , retraso del crecimiento y deterioro mental, entre otros. La acumulación de una segunda sustancia tóxica, el galactitol , se produce en el cristalino de los ojos y provoca cataratas . Actualmente, el único tratamiento disponible es el diagnóstico precoz seguido de la adherencia a una dieta sin lactosa y la prescripción de antibióticos para las infecciones que puedan desarrollarse.

Deficiencias de colina acetiltransferasa

La colina acetiltransferasa (también conocida como ChAT o CAT) es una enzima importante que produce el neurotransmisor acetilcolina . La acetilcolina participa en muchas funciones neuropsíquicas como la memoria, la atención, el sueño y la excitación. La enzima tiene forma globular y consta de una sola cadena de aminoácidos. ChAT funciona para transferir un grupo acetilo de la acetil coenzima A a la colina en las sinapsis de las células nerviosas y existe en dos formas: soluble y unida a la membrana. El gen ChAT se encuentra en el cromosoma 10 .

Enfermedad de Alzheimer

La disminución de la expresión de ChAT es una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer . Los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una reducción del 30 al 90% en la actividad en varias regiones del cerebro, incluidos el lóbulo temporal , el lóbulo parietal y el lóbulo frontal . Sin embargo, no se cree que la deficiencia de ChAT sea la principal causa de esta enfermedad.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig)

Los pacientes con ELA muestran una marcada disminución de la actividad de ChAT en las neuronas motoras de la médula espinal y el cerebro . Los niveles bajos de actividad de ChAT son una indicación temprana de la enfermedad y son detectables mucho antes de que las neuronas motoras comiencen a morir. Esto incluso se puede detectar antes de que el paciente sea sintomático .

enfermedad de Huntington

Los pacientes con Huntington también muestran una marcada disminución en la producción de ChAT. Aunque la causa específica de la producción reducida no está clara, se cree que la muerte de neuronas motoras de tamaño mediano con dendritas espinosas conduce a niveles más bajos de producción de ChAT.

Esquizofrenia

Los pacientes con esquizofrenia también presentan niveles reducidos de ChAT, localizados en el tegmento mesopontino del cerebro y el núcleo accumbens , que se cree que se correlaciona con la disminución del funcionamiento cognitivo experimentado por estos pacientes.

Síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL)

Estudios recientes han demostrado que los bebés con SMSL muestran niveles reducidos de ChAT tanto en el hipotálamo como en el cuerpo estriado . Los bebés con SMSL también muestran menos neuronas capaces de producir ChAT en el sistema vago. Estos defectos en la médula podrían conducir a una incapacidad para controlar funciones autónomas esenciales como los sistemas cardiovascular y respiratorio .

Síndrome miasténico congénito (CMS)

El CMS es una familia de enfermedades que se caracterizan por defectos en la transmisión neuromuscular que conducen a episodios recurrentes de apnea (incapacidad para respirar) que pueden ser fatales. La deficiencia de ChAT está implicada en los síndromes de miastenia donde el problema de transición ocurre presinápticamente . Estos síndromes se caracterizan por la incapacidad de los pacientes para resintetizar la acetilcolina .

Usos en biotecnología

Transferasas terminales

Las transferasas terminales son transferasas que pueden usarse para marcar ADN o para producir vectores plasmídicos . Lleva a cabo ambas tareas agregando desoxinucleótidos en forma de plantilla al extremo aguas abajo o al extremo 3 ' de una molécula de ADN existente. La transferasa terminal es una de las pocas ADN polimerasas que pueden funcionar sin un cebador de ARN.

Transferasas de glutatión

La familia de las glutatión transferasas (GST) es extremadamente diversa y, por lo tanto, se puede utilizar para varios fines biotecnológicos. Las plantas usan glutatión transferasas como un medio para segregar los metales tóxicos del resto de la célula. Estas glutatión transferasas se pueden utilizar para crear biosensores para detectar contaminantes como herbicidas e insecticidas. Las glutatión transferasas también se utilizan en plantas transgénicas para aumentar la resistencia al estrés tanto biótico como abiótico. Las glutatión transferasas se están explorando actualmente como dianas para medicamentos contra el cáncer debido a su papel en la resistencia a los medicamentos . Además, los genes de la glutatión transferasa se han investigado debido a su capacidad para prevenir el daño oxidativo y han mostrado una resistencia mejorada en cultivos transgénicos .

Transferasas de caucho

Actualmente, la fuente comercial sólo está disponible de los recursos naturales de caucho es la Hevea planta ( Hevea brasiliensis ). El caucho natural es superior al caucho sintético en varios usos comerciales. Se están realizando esfuerzos para producir plantas transgénicas capaces de sintetizar caucho natural, incluidos el tabaco y el girasol . Estos esfuerzos se centran en secuenciar las subunidades del complejo de la enzima transferasa de caucho para transfectar estos genes en otras plantas.

Transferasas asociadas a membranas

Muchas transferasas se asocian con membranas biológicas como proteínas de membrana periférica o ancladas a membranas a través de una única hélice transmembrana , por ejemplo, numerosas glicosiltransferasas en el aparato de Golgi . Algunos otros son de tramos múltiples proteínas transmembrana , por ejemplo ciertos oligosaccharyltransferases o microsomales glutatión S-transferasa de la familia MAPEG .

Referencias