Toremifeno - Toremifene
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | / T ɔr ə m ɪ f i n / |
| Nombres comerciales | Fareston, otros |
| Otros nombres | ( Z ) -toremifeno; 4-clorotamoxifeno; 4-CT; Acapodene; CCRIS-8745; FC-1157; FC-1157a; GTx-006; NK-622; NSC-613680 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a608003 |
| Datos de licencia | |
| Vías de administración |
Oral |
| Clase de droga | Modulador selectivo del receptor de estrógenos |
| Código ATC | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | Bueno / ~ 100% |
| Enlace proteico | 99,7% |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 ) |
| Metabolitos | N-desmetiltoremifeno; 4-hidroxitoremifeno; Ospemifeno |
| Vida media de eliminación | Toremifeno: 3 a 7 días Metabolitos: 4 a 21 días |
| Excreción | Heces : 70% (como metabolitos) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.125.139 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 26 H 28 Cl N O |
| Masa molar | 405,97 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
El toremifeno , vendido bajo la marca Fareston entre otros, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas . Se toma por vía oral .
Los efectos secundarios del toremifeno incluyen sofocos , sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . También puede causar coágulos de sangre , latidos cardíacos irregulares , cataratas , alteraciones visuales , enzimas hepáticas elevadas , hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . Los niveles altos de calcio en sangre pueden ocurrir en mujeres con metástasis óseas .
El medicamento es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER), el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . Tiene efectos estrogénicos en los huesos , el hígado y el útero y efectos antiestrogénicos en las mamas . Es un derivado de trifeniletileno y está estrechamente relacionado con el tamoxifeno .
El toremifeno se introdujo para uso médico en 1997. Fue el primer antiestrógeno que se introdujo desde el tamoxifeno en 1978. Está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos .
Usos médicos
El toremifeno está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas con tumores con receptor de estrógeno positivo o de estado desconocido . Este es su único uso aprobado en los Estados Unidos . Muestra una eficacia equivalente al tamoxifeno para esta indicación. Se ha descubierto que el toremifeno es eficaz en el tratamiento del dolor de mama y puede ser un medicamento más eficaz que el tamoxifeno para esta indicación. También tiene efectos superiores sobre la densidad mineral ósea y el perfil de lípidos , incluidos los niveles de colesterol y triglicéridos , en comparación con el tamoxifeno. Se ha informado que el toremifeno mejora significativamente los síntomas de la ginecomastia en los hombres.
Formas disponibles
El toremifeno se proporciona en la forma de 60 mg orales tabletas .
Efectos secundarios
Los efectos secundarios del toremifeno son similares a los del tamoxifeno. El efecto secundario más común son los sofocos . Otros efectos secundarios incluyen sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . En mujeres con metástasis óseas , puede ocurrir hipercalcemia . El toremifeno tiene un pequeño riesgo de eventos tromboembólicos . Se han informado cataratas , cambios en la visión y elevación de las enzimas hepáticas . El fármaco prolonga el intervalo QT y, por tanto, tiene un riesgo de arritmias potencialmente mortales . El riesgo de arritmias se puede reducir evitando su uso en pacientes con hipopotasemia , hipomagnesemia , prolongación del QT preexistente y en aquellos que toman otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Debido a que el toremifeno tiene acciones estrogénicas en el útero , puede aumentar el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio .
El toremifeno parece ser más seguro que el tamoxifeno. Tiene un riesgo menor de tromboembolismo venoso (TEV) (p. Ej., Embolia pulmonar ), accidente cerebrovascular y cataratas . El menor riesgo de TEV puede estar relacionado con el hecho de que el tamoxifeno reduce los niveles de antitrombina III en un grado significativamente mayor que 60 o 200 mg / día de toremifeno.
Interacciones
El toremifeno es un sustrato de CYP3A4 , una enzima del citocromo P450 y, por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben esta enzima pueden disminuir o aumentar respectivamente los niveles de toremifeno en el cuerpo.
Farmacología
Farmacodinamia
El toremifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM). Es decir, es un agonista-antagonista selectivo mixto de los receptores de estrógenos (RE), con acciones estrogénicas en algunos tejidos y acciones antiestrogénicas en otros tejidos. El medicamento tiene efectos estrogénicos en los huesos , efectos estrogénicos parciales en el útero y el hígado y efectos antiestrogénicos en las mamas .
| Medicamento | Seno | Hueso | Hígado | Útero | Vagina | Cerebro | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lípidos | Coagulación | SHBG | IGF-1 | Sofocos | Gonadotropinas | |||||||||
| Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| "SERM ideal" | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
| Bazedoxifeno | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
| Clomifeno | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
| Lasofoxifeno | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
| Ospemifeno | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
| Raloxifeno | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
| Tamoxifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Toremifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla. | ||||||||||||||
La afinidad del toremifeno por el ER es similar a la del tamoxifeno. En estudios que utilizaron ER de ratas, el toremifeno tenía aproximadamente un 1,4% y el tamoxifeno tenía aproximadamente un 1,6% de la afinidad del estradiol por el ER. Las afinidades (K i ) de toremifeno en el RE humanos se han reportado como 20,3 ± 0,1 nM para el ER y 15,4 ± 3,1 nM para el ERβ . En otros estudios de RE en ratas, el toremifeno tenía del 3 al 9% de la afinidad del estradiol por el RE, mientras que sus metabolitos N -desmetiltoremifeno y 4-hidroxitoremifeno tenían del 3 al 5% y del 64 al 158% de la afinidad del estradiol por el RE, respectivamente . No se evaluó la afinidad de otro metabolito, 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno. El 4-hidroxitoremifeno mostró una potencia antiestrogénica aproximadamente 100 veces mayor que el toremifeno in vitro en un estudio, pero no en otro. También se ha encontrado que el 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno es fuertemente antiestrogénico in vitro . Los metabolitos del toremifeno, en particular el 4-hidroxitoremifeno, pueden contribuir de manera importante a la actividad clínica del medicamento. Por otro lado, algunas autoridades consideran que el toremifeno no es un profármaco .
El toremifeno es muy similar al tamoxifeno y comparte la mayoría de sus propiedades. Existen algunos indicios de que el toremifeno puede ser más seguro que el tamoxifeno, ya que no es un hepatocarcinógeno en animales y puede tener menos potencial de genotoxicidad . Sin embargo, los estudios clínicos no han encontrado diferencias significativas entre el toremifeno y el tamoxifeno, incluso en términos de eficacia , tolerabilidad y seguridad , por lo que el uso clínico del toremifeno ha sido algo limitado. Se cree que el toremifeno tiene aproximadamente un tercio de la potencia del tamoxifeno; es decir, 60 mg de toremifeno equivalen aproximadamente a 20 mg de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama.
Se ha descubierto que el toremifeno tiene efectos antigonadotrópicos en mujeres posmenopáusicas, efectos progonadotrópicos en hombres, aumenta los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales y disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en aproximadamente un 20% en mujeres y hombres posmenopáusicos.
Además de su actividad como SERM, el 4-hidroxitoremifeno es un antagonista del receptor γ relacionado con los estrógenos (ERRγ).
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad del toremifeno no se ha determinado con precisión, pero se sabe que es buena y se ha estimado en aproximadamente el 100%. Los niveles de toremifeno en estado estable con una dosis de 60 mg / día son de 800 a 879 ng / ml. Los niveles de N -desmetiltoremifeno en estado estacionario con toremifeno fueron 3058 ng / ml a 60 mg / día, 5942 ng / ml a 200 mg / día y 11,913 ng / ml a 400 mg / día. Los niveles de 4-hidroxitoremifeno en estado estacionario con toremifeno fueron 438 ng / ml a 200 mg / día y 889 ng / ml a 400 mg / día. Las concentraciones de toremifeno aumentan linealmente en un rango de dosis de 10 a 680 mg.
Distribución
El toremifeno se une en 99,7% a las proteínas plasmáticas , 92% se une específicamente a la albúmina , aproximadamente 6% a la fracción de globulina β 1 y aproximadamente 2% a una fracción entre la albúmina y las globulinas α 1 . El volumen aparente de distribución de toremifeno osciló entre 457 y 958 L.
Metabolismo
El toremifeno se metaboliza en el hígado principalmente por el CYP3A4 y luego sufre una hidroxilación secundaria . Los metabolitos del toremifeno incluyen N -desmetiltoremifeno, 4-hidroxitoremifeno y 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno, entre otros. El ospemifeno (deaminohidroxitoremifeno) también es un metabolito principal del toremifeno.
Eliminación
La vida media de eliminación del toremifeno es de 3 a 7 días en individuos sanos. En personas con insuficiencia hepática , la vida media es de 11 días. Las semividas de eliminación de los metabolitos del toremifeno son de 5 a 21 días para el N -desmetiltoremifeno, 5 días para el 4-hidroxitoremifeno y 4 días para el ospemifeno. Se cree que las semividas de eliminación prolongadas del toremifeno y sus metabolitos se deben a la recirculación enterohepática y a la elevada unión a proteínas plasmáticas. El toremifeno se elimina en un 70% en las heces , como metabolitos.
Química
El toremifeno, también conocido como 4-clorotamoxifeno , es un derivado del trifeniletileno y un análogo cercano del tamoxifeno . También está estrechamente relacionado con el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) y el ospemifeno (deaminohidroxitoremifeno).
Historia
El toremifeno se introdujo en los Estados Unidos en 1997. Fue el primer antiestrógeno que se introdujo en este país desde el tamoxifeno en 1978.
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Toremifeno es el nombre genérico de la droga y su DCI y BAN , mientras que el citrato de toremifeno es su USAN y JAN y torémifène es su DCF .
Nombres de marca
El toremifeno se comercializa casi exclusivamente bajo la marca Fareston.
Disponibilidad
El toremifeno se comercializa ampliamente en todo el mundo y está disponible en los Estados Unidos , el Reino Unido , Irlanda , muchos otros países europeos , Sudáfrica , Australia , Nueva Zelanda y en otras partes del mundo.
Investigar
El toremifeno también se evaluó para la prevención del cáncer de próstata y tenía el nombre comercial provisional Acapodene.
En 2007, la compañía farmacéutica GTx, Inc estaba llevando a cabo dos ensayos clínicos de fase 3 diferentes ; Primero, un ensayo clínico de fase fundamental para el tratamiento de los efectos secundarios graves de la terapia de privación de andrógenos (ADT) (especialmente fracturas vertebrales / de la columna y sofocos , perfil de lípidos y ginecomastia ) para el cáncer de próstata avanzado, y segundo, un ensayo clínico fundamental de fase III ensayo para la prevención del cáncer de próstata en hombres de alto riesgo con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado o PIN. Los resultados de estos ensayos se esperan para el primer trimestre de 2008.
En febrero de 2009 se presentó una NDA para la primera aplicación (alivio de los efectos secundarios de la ADT en el cáncer de próstata), y en octubre de 2009 la FDA dijo que necesitarían más datos clínicos, por ejemplo, otro ensayo de fase III.
En última instancia, el desarrollo se interrumpió y el toremifeno nunca se comercializó para las complicaciones asociadas con la ADT o el tratamiento o la prevención del cáncer de próstata.
El toremifeno puede ser útil en la prevención de la ginecomastia inducida por bicalutamida .
Resultados del ensayo de fase III
Se realizó un ensayo clínico de 3 años, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de toremifeno con una muestra de 1260 hombres. Los sujetos tenían una mediana de edad de 64 años y fueron diagnosticados con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN), que se considera premaligna, aunque Thompson y Leach creen que un PIN de bajo grado también podría considerarse premaligno.
El patrocinador, GTx, que diseñó y dirigió el estudio, encontró que el 34,7% de los grupos de placebo y el 32,3% de los grupos de toremifeno tenían eventos de cáncer. No se encontró distinción en las puntuaciones de Gleason de ninguno de los grupos.
Estudios murinos previos utilizando adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) mostraron que el toremifeno previno los tumores palpables en el 60% de los animales. Este estudio utilizó toremifeno como profiláctico temprano, lo que lo diferencia de los estudios en humanos de fase III.
Referencias
Otras lecturas
- Taras TL, Wurz GT, Linares GR, DeGregorio MW (2000). "Farmacocinética clínica del toremifeno". Clin Pharmacokinet . 39 (5): 327–34. doi : 10.2165 / 00003088-200039050-00002 . PMID 11108432 . S2CID 26647296 .
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- Taneja SS, Smith MR, Dalton JT, Raghow S, Barnette G, Steiner M, Veverka KA (2006). "Toremifeno: una terapia prometedora para la prevención del cáncer de próstata y las complicaciones de la terapia de privación de andrógenos". Opinión de Expertos Investigar Drogas . 15 (3): 293-305. doi : 10.1517 / 13543784.15.3.293 . PMID 16503765 . S2CID 29510508 .
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