Ranitidina - Ranitidine
 | |
 | |
| Datos clinicos | |
|---|---|
| Pronunciación | / R ə n ɪ t ɪ d i n / |
| Nombres comerciales | Zantac, otros |
| Otros nombres | Dimetil [(5 - {[(2 - {[1- (metilamino) -2-nitroetenil] amino} etil) sulfanil] metil} furan-2-il) metil] amina, clorhidrato de ranitidina ( JAN JP ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a601106 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
|
| Vías de administración |
Por vía oral , intravenosa (IV) |
| Clase de droga | Antagonista del receptor de histamina H 2 , también conocido como bloqueador H2 |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 50% ( por vía oral ) |
| Enlace proteico | 15% |
| Metabolismo | Hígado : FMO , incluido FMO3 ; otras enzimas |
| Inicio de acción | 55 a 65 minutos (dosis de 150 mg) 55 a 115 minutos (dosis de 75 mg) |
| Vida media de eliminación | 2-3 horas |
| Excreción | 30-70% riñón |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.060.283 
|
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 13 H 22 N 4 O 3 S |
| Masa molar | 314,40 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (¿qué es esto?) (verificar)
| |
La ranitidina , que se vende bajo la marca Zantac entre otros, es un medicamento que se usa para disminuir la producción de ácido estomacal . Se utiliza habitualmente en el tratamiento de la úlcera péptica , la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el síndrome de Zollinger-Ellison . Puede administrarse por vía oral , inyectarse en un músculo o inyectarse en una vena . En septiembre de 2019, se descubrió el probable carcinógeno N -nitrosodimetilamina ( NDMA ) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que resultó en retiradas del mercado . En abril de 2020, fue retirado del mercado de Estados Unidos y suspendido en la Unión Europea y en Australia debido a estas preocupaciones.
Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza y dolor o ardor si se administra por inyección. Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos, frecuencia cardíaca lenta , neumonía y la posibilidad de enmascarar el cáncer de estómago . También está relacionado con un mayor riesgo de colitis por Clostridium difficile . Generalmente es seguro durante el embarazo . La ranitidina es un antagonista del receptor de histamina H 2 que actúa bloqueando la histamina , disminuyendo así la cantidad de ácido liberado por las células del estómago.
La ranitidina se descubrió en Inglaterra en 1976 y entró en uso comercial en 1981. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . Está disponible como medicamento genérico. En 2019, fue el 53.o medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 13 millones de recetas.
Usos médicos
- Alivio de la acidez de estómago
- Terapia a corto plazo y de mantenimiento de úlceras gástricas y duodenales.
- Con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para reducir el riesgo de ulceración , los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son más eficaces para la prevención de úlceras inducidas por AINE.
- Afecciones hipersecretoras patológicas gastrointestinales (GI) como el síndrome de Zollinger-Ellison
- Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE o ERGE)
- Esofagitis erosiva
- Parte de un régimen de múltiples fármacos para la erradicación de H. pylori a fin de minimizar el riesgo de recurrencia de la úlcera duodenal
- Úlcera posoperatoria recurrente
- Sangrado gastrointestinal superior
- Para la prevención de la neumonitis por aspiración de ácido durante la cirugía, se puede administrar antes de la operación. El fármaco aumenta el pH gástrico , pero generalmente no tiene ningún efecto sobre el volumen gástrico. En un metanálisis de 2009 que comparó el beneficio neto de los IBP y la ranitidina para reducir el riesgo de aspiración antes de la anestesia, se encontró que la ranitidina es más eficaz que los IBP para reducir el volumen de secreciones gástricas. La ranitidina puede tener un efecto antiemético cuando se administra antes de la operación.
- Prevención de úlceras inducidas por estrés en pacientes críticos
- Usado junto con difenhidramina como tratamiento secundario para la anafilaxia ; después de la epinefrina de primera línea .
Dosificación
Para el tratamiento de úlceras, una dosis nocturna es especialmente importante, ya que el aumento del pH gástrico y duodenal promueve la curación durante la noche, cuando el estómago y el duodeno están vacíos. Por el contrario, para el tratamiento del reflujo ácido, las dosis más pequeñas y frecuentes son más eficaces.
La ranitidina se administró originalmente a largo plazo para el tratamiento del reflujo ácido, a veces de forma indefinida. Para algunos, sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han asumido esta función. Además, en los niños, se puede desarrollar una taquifilaxia bastante rápida dentro de las seis semanas posteriores al inicio del tratamiento, lo que limita aún más su potencial de uso a largo plazo.
A las personas con síndrome de Zollinger-Ellison se les han administrado dosis muy altas sin ningún daño.
Contraindicación
La ranitidina está contraindicada para personas con porfiria aguda en el pasado, porque pueden existir vínculos entre la toma de ranitidina y la porfiria aguda.
Efectos adversos
Estos efectos adversos de la ranitidina se han informado como eventos en ensayos clínicos:
Sistema nervioso central
Se han notificado casos raros de ranitidina que provocan malestar , mareos , somnolencia , insomnio y vértigo . En pacientes de edad avanzada gravemente enfermos, se han informado casos de confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones . La ranitidina causa menos reacciones adversas al sistema nervioso central e interacciones medicamentosas en comparación con la cimetidina .
Cardiovascular
También se han informado arritmias como taquicardia , bradicardia , bloqueo auriculoventricular y latidos ventriculares prematuros.
Gastrointestinal
Todos los fármacos de la clase de bloqueadores del receptor H 2 tienen el potencial de causar deficiencia de vitamina B 12 , secundaria a una reducción en la absorción de vitamina B 12 unida a los alimentos . Los pacientes de edad avanzada que toman antagonistas de los receptores H 2 tienen más probabilidades de requerir suplementos de B 12 que los que no toman dichos fármacos. H 2 bloqueadores también pueden reducir la absorción de fármacos (antifúngicos azólicos, carbonato de calcio) que requieren un estómago ácido. Además, múltiples estudios sugieren que el uso de antagonistas del receptor H 2 como la ranitidina puede aumentar el riesgo de diarrea infecciosa, incluida la diarrea del viajero y la salmonelosis. Un estudio de 2005 encontró que al suprimir la descomposición de proteínas mediada por ácidos, la ranitidina puede conducir a un riesgo elevado de desarrollar alergias a alimentos o medicamentos, debido a las proteínas no digeridas que luego pasan al tracto gastrointestinal, donde se produce la sensibilización. Los pacientes que toman estos agentes desarrollan niveles más altos de inmunoglobulina E frente a los alimentos, tanto si tenían anticuerpos como si no. Incluso meses después de la interrupción, todavía se encontró en el estudio un nivel elevado de IgE en el 6% de los pacientes.
Hígado
Se han observado hepatitis colestásica , insuficiencia hepática, hepatitis e ictericia y requieren la suspensión inmediata del fármaco. Los análisis de sangre pueden revelar un aumento de las enzimas hepáticas o eosinofilia , aunque en raras ocasiones, los casos graves de hepatotoxicidad pueden requerir una biopsia de hígado .
Pulmones
La ranitidina y otros antagonistas del receptor de histamina H 2 pueden aumentar el riesgo de neumonía en pacientes hospitalizados. También pueden aumentar el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad en adultos y niños.
Sangre
La trombocitopenia es un efecto secundario poco común pero conocido. La trombocitopenia inducida por fármacos suele tardar semanas o meses en aparecer, pero puede aparecer dentro de las 12 horas posteriores a la ingesta del fármaco en un individuo sensibilizado. Por lo general, el recuento de plaquetas cae al 80% de lo normal y la trombocitopenia puede estar asociada con neutropenia y anemia .
Piel
Se han observado erupciones, incluidos casos raros de eritema multiforme y casos raros de pérdida de cabello y vasculitis.
Precauciones
El alivio de los síntomas debido al uso de ranitidina no excluye la presencia de una neoplasia maligna gástrica. Además, con insuficiencia renal o hepática, la ranitidina debe usarse con precaución. Debe evitarse en pacientes con porfiria , ya que puede precipitar un ataque.
El embarazo
La ranitidina está clasificada como categoría B de embarazo en los Estados Unidos.
Lactancia
La ranitidina entra en la leche materna , con concentraciones máximas observadas a las 5,5 horas después de la dosis en la leche materna. Se debe tener precaución cuando se prescribe a mujeres en período de lactancia.
Niños
En los niños, el uso de inhibidores del ácido gástrico se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar gastroenteritis aguda y neumonía extrahospitalaria. Un análisis de cohorte que incluyó a más de 11.000 neonatos informó una asociación entre el uso de bloqueadores H 2 y una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante en neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN). Además, se informó un aumento de aproximadamente seis veces en la mortalidad, enterocolitis necrotizante e infecciones como sepsis , neumonía e infección del tracto urinario en pacientes que recibieron ranitidina en un análisis de cohorte de 274 neonatos de MBPN.
Pruebas de drogas
La ranitidina puede devolver un resultado falso positivo con algunos kits comerciales de detección de drogas en orina para detectar drogas de abuso.
Impurezas cancerígenas
En septiembre de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) se enteró de que algunos medicamentos de ranitidina, incluidos algunos productos vendidos con la marca Zantac, contenían una impureza de nitrosamina llamada N -nitrosodimetilamina ( NDMA ), clasificada como probable carcinógeno humano, en niveles. Health Canada anunció que estaba evaluando NDMA en ranitidina y solicitó que los fabricantes detuvieran la distribución de productos de ranitidina en Canadá hasta que se determinara que los niveles de NDMA en los productos son seguros. Health Canada anunció que Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. y Sivem Pharmaceuticals ULC estaban retirando del mercado los medicamentos con ranitidina. La Agencia Europea de Medicamentos inició una revisión de los medicamentos con ranitidina en toda la Unión Europea a petición de la Comisión Europea .
En octubre de 2019, la FDA de EE. UU. Observó que un laboratorio externo estaba utilizando temperaturas más altas en sus pruebas para detectar impurezas de nitrosamina. El NDMA se generó por el calor agregado, pero se recomiendan las temperaturas más altas para usar un método de cromatografía de gases y espectrometría de masas para probar el NDMA en los bloqueadores de los receptores de valsartán y angiotensina II . La FDA declaró que recomienda utilizar un protocolo de prueba de cromatografía líquida y espectrometría de masas de alta resolución (LC-HRMS) para analizar muestras de ranitidina. Su método de prueba LC-HRMS no usa temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en los medicamentos con ranitidina que los reportados por el laboratorio de terceros. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles bajos de NDMA en muestras de ranitidina. La FDA proporcionó orientación adicional sobre el uso de otro método LC-MS basado en una plataforma MS de triple cuadrupolo.
En septiembre de 2019, Sandoz emitió una "suspensión de distribución por precaución" de todos los medicamentos que contienen ranitidina, seguida unos días más tarde por un retiro del mercado de las cápsulas de clorhidrato de ranitidina en los Estados Unidos. La Agencia Italiana de Medicamentos retiró del mercado toda la ranitidina que utiliza un ingrediente farmacéutico activo de Saraca Laboratories. La Unión Federal de Asociaciones Alemanas de Farmacéuticos ( Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker ) publicó una lista de productos retirados, al igual que la Administración de Productos Terapéuticos de Australia.
En noviembre de 2019, la FDA declaró que sus pruebas encontraron niveles de NDMA en ranitidina y nizatidina que son similares a los que uno puede ingerir típicamente con alimentos comunes como carnes a la parrilla o ahumadas. La FDA también declaró que sus pruebas de modelo de fluido gástrico simulado y las pruebas de modelo de fluido intestinal simulado indicaron que la NDMA no se forma cuando se expone al ácido en el estómago con una dieta normal. La FDA recomendó a las empresas que retiren su ranitidina si las pruebas muestran niveles de NDMA por encima de la ingesta diaria aceptable (96 nanogramos por día o 0,32 partes por millón de ranitidina). Al mismo tiempo, indicó que algunos niveles de NDMA encontrados en medicamentos aún excedían los niveles aceptables de la agencia.
En diciembre de 2019, la FDA pidió a los fabricantes de productos de ranitidina y nizatidina que ampliaran sus pruebas de NDMA para incluir todos los lotes del medicamento antes de ponerlos a disposición de los consumidores.
En abril de 2020, nuevas pruebas y evaluaciones de la FDA impulsadas por información de laboratorios de terceros confirmaron que los niveles de NDMA aumentan en la ranitidina incluso en condiciones normales de almacenamiento, y se ha descubierto que la NDMA aumenta significativamente en muestras almacenadas a temperaturas más altas, incluidas aquellas a las que el El producto puede estar expuesto durante la distribución y manipulación por parte de los consumidores. Las pruebas también mostraron que el nivel de NDMA aumenta a medida que envejece la medicación con ranitidina. Estas condiciones pueden elevar el nivel de NDMA por encima del límite de ingesta diaria aceptable.
Alguna evidencia indica que NDMA puede formarse a partir de la degradación de la propia ranitidina con niveles crecientes observados durante su vida útil. No está claro si la NDMA también se puede formar a partir de ranitidina dentro del cuerpo. Algunos estudios sugieren que puede, mientras que otros no. Dadas las incertidumbres, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó una suspensión preventiva de estos medicamentos en la UE.
En agosto de 2020, la EMA brindó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización para evitar la presencia de impurezas de nitrosamina y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la presencia de nitrosaminas y que probaran los productos en riesgo. En septiembre de 2020, la FDA emitió una guía sobre el control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos humanos. En febrero de 2021 se emitió un plan de implementación.
Lista de retiros
En septiembre de 2019, Apotex retiró del mercado todas las tabletas de ranitidina de venta libre que se venden en los Estados Unidos en Walmart , Rite Aid y Walgreens . Estos minoristas, junto con CVS , eliminaron Zantac y algunos genéricos de sus estantes.
El 8 de octubre de 2019, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (Reino Unido) emitió una alerta de medicamento para la ranitidina "... para comunicar de manera proactiva el retiro del mercado a hospitales, farmacias, prácticas de dispensación, minoristas y mayoristas en el Reino Unido". Esto incluyó todas las preparaciones de la marca Zantac, junto con todas las preparaciones genéricas de ranitidina de Teva UK Limited, Rosemont Pharmaceuticals Limited, Omega Pharma Limited y Galpharm International Limited, Perrigo Company plc, Creo Pharma Limited y Tillomed Laboratories Limited, OTC Concepts Ltd, Relonchem Ltd , Noumed Life Sciences Ltd, y Medreich Plc., Accord Healthcare, Medley Pharma Limited y Medreich Plc.
El 15 de octubre de 2019, el Departamento de Salud y Atención Social del Reino Unido emitió una alerta de distribución de suministros (SDA / 2019/005) para todas las formulaciones orales de ranitidina.
En octubre de 2019, Sanofi retiró todos los Zantac de venta libre en los Estados Unidos y Canadá, Perrigo emitió un retiro mundial de ranitidina, Dr. Reddy's emitió un retiro de todos los productos de ranitidina en los Estados Unidos y Novitium Pharma retiró todos los clorhidrato de ranitidina cápsulas en los EE. UU.
En noviembre de 2019, Aurobindo Pharma , Amneal Pharmaceuticals , American Health Packaging, Golden State Medical Supply y Precision Dose retiraron del mercado algunos lotes de tabletas, cápsulas y jarabe de ranitidina.
En diciembre de 2019, Glenmark Pharmaceutical Inc., EE. UU., Retiró algunos lotes de tabletas de ranitidina.
En enero de 2020, Appco Pharma LLC y Northwind Pharmaceuticals retiraron del mercado algunos lotes de tabletas y cápsulas de ranitidina.
En febrero de 2020, American Health Packaging retiró algunos lotes de tabletas de ranitidina fabricadas por Amneal Pharmaceuticals.
En abril de 2020, la FDA solicitó el retiro del mercado de ranitidina por parte de un fabricante, lo que significa que los productos de ranitidina no estarían disponibles para venta con receta o sin receta en los EE. UU.
En abril de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea debido a la presencia de niveles bajos de NDMA. En junio de 2020, un fabricante de ranitidina solicitó un nuevo examen del dictamen del CHMP de abril de 2020.
En diciembre de 2020, la EMA confirmó su recomendación de suspender todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea.
Legal
En 2020, se presentaron múltiples demandas contra fabricantes de ranitidina, incluidos Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc y Boehringer Ingelheim.
Farmacología
Mecanismo de acción
La ranitidina es un inhibidor competitivo y reversible de la acción de la histamina en los receptores H 2 de histamina que se encuentran en las células parietales gástricas. Esto da como resultado una disminución de la secreción de ácido gástrico y del volumen gástrico, y una reducción de la concentración de iones de hidrógeno.
Farmacocinética
Absorción oral: 50%
Unión a proteínas: 15%
Metabolismo: N -óxido es el principal metabolito.
Eliminación de la semivida: con la función renal normal, la ranitidina administrada por vía oral tiene una semivida de 2,5 a 3,0 horas. Si se toma por vía intravenosa, la vida media es generalmente de 2.0 a 2.5 horas en un paciente con aclaramiento de creatinina normal .
Excreción: la ruta principal de excreción es la orina. Además, aproximadamente el 30% de la dosis administrada por vía oral se recoge en la orina como fármaco no absorbido en 24 horas.
Anciano
En la población de edad avanzada, la semivida plasmática de la ranitidina se prolonga a 3-4 horas debido a la disminución de la función renal que causa una disminución del aclaramiento .
Niños
En general, los estudios de pacientes pediátricos (de un mes a 16 años) no han mostrado diferencias significativas en los valores de los parámetros farmacocinéticos en comparación con los adultos sanos, cuando se corrige el peso corporal.
Historia
La ranitidina fue preparada por primera vez en Inglaterra como AH19065 por John Bradshaw en el verano de 1977 en los laboratorios de investigación Ware de Allen y Hanburys , parte de la organización Glaxo más grande . Su desarrollo fue una respuesta a la primera clase de histamina H 2 antagonista de los receptores, cimetidina , desarrollada por Sir James Negro en Smith, Kline y French , y lanzado en el Reino Unido como Tagamet en noviembre de 1976. Ambas compañías se combinaron eventual como GlaxoSmithKline (GSK ), siguiendo una secuencia de fusiones y adquisiciones, comenzando con la integración de Allen y Ltd de Hanbury y Glaxo para formar Glaxo Grupo de Investigación en 1979, y en última instancia con la fusión de Glaxo Wellcome y SmithKline Beecham en 2000. la ranitidina fue el resultado de un racional proceso de diseño de fármacos utilizando lo que para entonces era un modelo bastante refinado del receptor de histamina H 2 y las relaciones cuantitativas estructura-actividad .
Glaxo refinó aún más el modelo, reemplazando el anillo de imidazol de cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno y, al hacerlo, desarrolló ranitidina. Se encontró que la ranitidina tiene un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas al fármaco ), una acción más duradera y 10 veces la actividad de la cimetidina. La ranitidina tiene un 10% de la afinidad que la cimetidina tiene por CYP450 , por lo que causa menos efectos secundarios, pero otros bloqueadores H 2 famotidina y nizatidina no tienen interacciones significativas CYP450.
La ranitidina se introdujo en 1981 y fue el medicamento recetado más vendido en el mundo en 1987. Posteriormente, fue reemplazado en gran medida por la clase de medicamentos inhibidores de la bomba de protones (IBP) más eficaces , y el omeprazol se convirtió en el medicamento más vendido durante muchos años. . Cuando se compararon omeprazol y ranitidina en un estudio de 144 personas con inflamación severa y erosiones o úlceras del esófago, el 85% de los tratados con omeprazol cicatrizaron en ocho semanas, en comparación con el 50% de los que recibieron ranitidina. Además, el grupo de omeprazol informó un alivio más temprano de los síntomas de la acidez estomacal.
Preparativos
Las preparaciones de productos de ranitidina incluyen tabletas orales (75, 150 y 300 mg), tabletas efervescentes y jarabes y soluciones inyectables; con dosis de productos específicos de ranitidina, las preparaciones están disponibles sin receta (OTC) en varios países. En el Reino Unido, solo la tableta de 75 mg de menor concentración está disponible para comprar sin receta. En Australia, los paquetes que contienen siete o 14 dosis de la tableta de 150 mg están disponibles en los supermercados, los paquetes pequeños de tabletas de 150 mg y 300 mg son medicamentos de farmacia de lista 2 . Las dosis y los tamaños de envase más grandes requieren receta médica. En los Estados Unidos, las tabletas de 75 y 150 mg están disponibles sin receta. Desde 2017, Zantac se comercializa en EE . UU . Por Sanofi . En India, se vende bajo la marca Rantac OD.
Referencias
enlaces externos
- "Ranitidina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Clorhidrato de ranitidina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Inyección de ranitidina" . MedlinePlus .