Señalización purinérgica - Purinergic signalling
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| Señalización purinérgica |
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| Conceptos |
| Transportadores de membrana |
La señalización purinérgica (o señalización : consulte las diferencias del inglés americano y británico ) es una forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como la adenosina y el ATP . Implica la activación de receptores purinérgicos en la célula y / o en las células cercanas, regulando así las funciones celulares .
El complejo de señalización purinérgico de una célula a veces se denomina "purinoma".
Fondo
Orígenes evolutivos
Los receptores purinérgicos , representados por varias familias, se encuentran entre los receptores más abundantes en los organismos vivos y aparecieron temprano en la evolución.
Entre los invertebrados , el sistema de señalización purinérgica se ha encontrado en bacterias , amebas , ciliados , algas , hongos , anémonas , ctenóforos , platelmintos , nematodos , crustáceos , moluscos , anélidos , equinodermos e insectos. En las plantas verdes, el ATP extracelular y otros nucleótidos inducen un aumento en la concentración citosólica de iones de calcio, además de otros cambios posteriores que influyen en el crecimiento de las plantas y modulan las respuestas a los estímulos. En 2014 , se descubrió el primer receptor purinérgico en plantas, DORN1 .
Los receptores P2X primitivos de los organismos unicelulares a menudo comparten una baja similitud de secuencia con los de los mamíferos, pero aún conservan la sensibilidad micromolar al ATP. Se estima que la evolución de esta clase de receptores ocurrió hace más de mil millones de años.
Mecanismos moleculares
En términos generales, todas las células tienen la capacidad de liberar nucleótidos . En las células neuronales y neuroendocrinales, esto ocurre principalmente a través de exocitosis regulada . Los nucleótidos liberados pueden hidrolizarse extracelularmente mediante una variedad de enzimas localizadas en la superficie celular denominadas ectonucleotidasas . El sistema de señalización purinérgica consta de transportadores, enzimas y receptores responsables de la síntesis, liberación, acción e inactivación extracelular de (principalmente) ATP y su producto de degradación extracelular, la adenosina . Los efectos de señalización del trifosfato de uridina (UTP) y difosfato de uridina (UDP) son generalmente comparables a los del ATP.
Receptores purinérgicos
Los receptores purinérgicos son clases específicas de receptores de membrana que median en diversas funciones fisiológicas, como la relajación del músculo liso intestinal, como respuesta a la liberación de ATP o adenosina . Hay tres clases distintas conocidas de receptores purinérgicos, conocidos como receptores P1 , P2X y P2Y . Los eventos de señalización celular iniciados por los receptores P1 y P2Y tienen efectos opuestos en los sistemas biológicos.
| Nombre | Activación | Clase |
| Receptores P1 | adenosina | Receptores acoplados a proteína G |
| Receptores P2Y | nucleótidos | Receptores acoplados a proteína G |
| Receptores P2X | ATP | canal iónico controlado por ligando |
Transportadores de nucleósidos
Los transportadores de nucleósidos (NT) son un grupo de proteínas transportadoras de membrana que transportan sustratos de nucleósidos , incluida la adenosina, a través de las membranas de las células y / o vesículas . Las NT se consideran proteínas de membrana evolutivamente antiguas y se encuentran en muchas formas diferentes de vida. Hay dos tipos de NT:
- Transportadores de nucleósidos concentrados (CNT): simportadores dependientes de Na +
- Transportadores equilibrantes de nucleósidos (ENT): transportadores pasivos independientes de Na +
La concentración extracelular de adenosina puede ser regulada por NT, posiblemente en forma de un circuito de retroalimentación que conecta la señalización del receptor con la función transportadora.
Ectonucleotidasas
Los nucleótidos liberados pueden hidrolizarse extracelularmente mediante una variedad de enzimas localizadas en la superficie celular denominadas ectonucleotidasas que controlan la señalización purinérgica. Los nucleósidos trifosfatos y difosfatos extracelulares son sustratos del ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasas (E-NTPDases), el ectonucleótido pirofosfatasa / fosfodiesterasas (E-NPP) y las fosfatasas alcalinas (AP). El AMP extracelular se hidroliza a adenosina por la ecto-5'-nucleotidasa (eN) así como por los AP. En cualquier caso, el producto final de la cascada de hidrólisis es el nucleósido.
Pannexinas
El canal Pannexin -1 ( PANX1 ) es un componente integral de la vía de señalización purinérgica P2X / P2Y y el contribuyente clave a la liberación fisiopatológica de ATP. Por ejemplo, el canal PANX1, junto con ATP, receptores purinérgicos y ectonucleotidasas, contribuyen a varios circuitos de retroalimentación durante la respuesta inflamatoria.
Señalización purinérgica en humanos
Sistema circulatorio
En el corazón humano , la adenosina funciona como un autacoide en la regulación de diversas funciones cardíacas, como la frecuencia cardíaca, la contractilidad y el flujo coronario. Actualmente existen cuatro tipos de receptores de adenosina que se encuentran en el corazón. Después de unirse a un receptor purinérgico específico , la adenosina provoca un efecto cronotrópico negativo debido a su influencia sobre los marcapasos cardíacos . También provoca un efecto dromotrópico negativo a través de la inhibición de la conducción del nodo AV . Desde la década de 1980 en adelante, estos efectos de la adenosina se han utilizado en el tratamiento de pacientes con taquicardia supraventricular .
La regulación del tono vascular en el endotelio de los vasos sanguíneos está mediada por la señalización purinérgica. Una concentración disminuida de oxígeno libera ATP de los eritrocitos , lo que desencadena una onda de calcio propagada en la capa endotelial de los vasos sanguíneos y una posterior producción de óxido nítrico que resulta en vasodilatación .
Durante el proceso de coagulación de la sangre, el difosfato de adenosina (ADP) juega un papel crucial en la activación y el reclutamiento de plaquetas y también asegura la integridad estructural de los trombos . Estos efectos están modulados por los receptores P2RY1 y P2Y12 . El receptor P2RY1 es responsable del cambio de forma de las plaquetas, el aumento de los niveles de calcio intracelular y la agregación plaquetaria transitoria, mientras que el receptor P2Y12 es responsable de la agregación plaquetaria sostenida mediante la inhibición de la adenilato ciclasa y la correspondiente disminución de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La activación de ambos receptores purinérgicos es necesaria para lograr una hemostasia sostenida .
Sistema digestivo
En el hígado , el ATP se libera constantemente durante la homeostasis y su señalización a través de los receptores P2 influye en la secreción de bilis, así como en el metabolismo y la regeneración del hígado. Los receptores P2Y en el sistema nervioso entérico y en las uniones neuromusculares intestinales modulan la secreción y la motilidad intestinal.
Sistema endocrino
Las células de la glándula pituitaria secretan ATP, que actúa sobre los purinorreceptores P2Y y P2X .
Sistema inmune
La señalización autocrina purinérgica es un importante punto de control en la activación de los glóbulos blancos . Estos mecanismos mejoran o inhiben la activación celular en función de los receptores purinérgicos involucrados, lo que permite que las células ajusten sus respuestas funcionales iniciadas por señales ambientales extracelulares.
Como la mayoría de los agentes inmunomoduladores, el ATP puede actuar como factor inmunosupresor o inmunoestimulador, según el microambiente de citocina y el tipo de receptor celular . En glóbulos blancos como macrófagos, células dendríticas, linfocitos, eosinófilos y mastocitos, la señalización purinérgica juega un papel fisiopatológico en la movilización de calcio , polimerización de actina , liberación de mediadores, maduración celular , citotoxicidad y apoptosis . Los grandes aumentos de ATP extracelular que están asociados con la muerte celular sirven como una "señal de peligro" en los procesos inflamatorios.
En los neutrófilos , la adenosina tisular puede activar o inhibir diversas funciones de los neutrófilos, según el microambiente inflamatorio, la expresión de los receptores de adenosina en el neutrófilo y la afinidad de estos receptores por la adenosina. Las concentraciones micromolares de adenosina activan los receptores A2A y A2B . Esto inhibe la liberación de gránulos y previene el estallido oxidativo . Por otro lado, las concentraciones nanomolares de adenosina activan los receptores A1 y A3 , lo que resulta en una quimiotaxis neutrofílica hacia estímulos inflamatorios. La liberación de ATP y una retroalimentación autocrina a través de los receptores P2RY2 y A3 son amplificadores de señal. Los factores inducibles por hipoxia también influyen en la señalización de adenosina.
Sistema nervioso
En el sistema nervioso central (SNC), el ATP se libera de las terminales sinápticas y se une a una plétora de receptores ionotrópicos y metabotrópicos . Tiene un efecto excitador sobre las neuronas y actúa como mediador en las comunicaciones neuronal- gliales . Tanto la adenosina como el ATP inducen la proliferación de células de astrocitos . En la microglía , se expresan los receptores P2X y P2Y . El receptor P2Y6 , que está mediado principalmente por difosfato de uridina (UDP), juega un papel importante en la fagoptosis microglial , mientras que el receptor P2Y12 funciona como un receptor de reconocimiento de patrones especializado . Los receptores P2RX4 están implicados en la mediación del dolor neuropático en el SNC.
En el sistema nervioso periférico , las células de Schwann responden a la estimulación nerviosa y modulan la liberación de neurotransmisores a través de mecanismos que involucran la señalización de ATP y adenosina. En la retina y el bulbo olfatorio , las neuronas liberan ATP para evocar señales de calcio transitorias en varias células gliales, como la glía de Muller y los astrocitos. Esto influye en varios procesos homeostáticos del tejido nervioso, incluida la regulación del volumen y el control del flujo sanguíneo. Aunque la señalización purinérgica se ha relacionado con procesos patológicos en el contexto de la comunicación neurona-glía, se ha revelado que esto también es muy importante en condiciones fisiológicas. Las neuronas poseen sitios especializados en sus cuerpos celulares, a través de los cuales liberan ATP (y otras sustancias), lo que refleja su "bienestar". Los procesos microgliales reconocen específicamente estas uniones somáticas purinérgicas y monitorean las funciones neuronales al detectar nucleótidos de purina a través de sus receptores P2Y12. En caso de sobreactivación o lesión neuronal, los procesos microgliales responden con una mayor cobertura de los cuerpos celulares neuronales y ejercen fuertes efectos neuroprotectores. La señalización de calcio evocada por receptores purinérgicos contribuye al procesamiento de la información sensorial.
Durante la neurogénesis y en el desarrollo temprano del cerebro, las ectonucleotidasas a menudo regulan negativamente la señalización purinérgica para prevenir el crecimiento descontrolado de las células progenitoras y establecer un entorno adecuado para la diferenciación neuronal.
Sistema renal
En los riñones , la tasa de filtración glomerular (TFG) está regulada por varios mecanismos, incluida la retroalimentación tubuloglomerular (TGF), en la que un aumento de la concentración de cloruro de sodio tubular distal provoca una liberación basolateral de ATP de las células de la mácula densa . Esto inicia una cascada de eventos que finalmente lleva la TFG a un nivel apropiado.
Sistema respiratorio
El ATP y la adenosina son reguladores cruciales del aclaramiento mucociliar . La secreción de mucina involucra a los receptores P2RY2 que se encuentran en la membrana apical de las células caliciformes . Las señales extracelulares de ATP que actúan sobre las células gliales y las neuronas del generador del ritmo respiratorio contribuyen a la regulación de la respiración.
Sistema esquelético
En el esqueleto humano , casi todos los receptores P2Y y P2X se han encontrado en osteoblastos y osteoclastos . Estos receptores permiten la regulación de múltiples procesos como la proliferación, diferenciación, función y muerte celular. La activación del receptor de adenosina A1 es necesaria para la diferenciación y función de los osteoclastos, mientras que la activación del receptor de adenosina A2A inhibe la función de los osteoclastos. Los otros tres receptores de adenosina están involucrados en la formación de hueso.
Aspectos patológicos
Enfermedad de Alzheimer
En la enfermedad de Alzheimer (EA), la expresión de los receptores A1 y A2A en la corteza frontal del cerebro humano aumenta, mientras que la expresión de los receptores A1 en las capas externas de la circunvolución dentada del hipocampo disminuye.
Asma
En las vías respiratorias de los pacientes con asma , la expresión de los receptores de adenosina está regulada al alza. Los receptores de adenosina afectan la reactividad bronquial, la permeabilidad endotelial, la fibrosis, la angiogénesis y la producción de moco.
Enfermedades de los huesos
La señalización purinérgica está involucrada en la fisiopatología de varias enfermedades de los huesos y cartílagos como la osteoartritis , la artritis reumatoide y la osteoporosis . Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen del receptor P2RX7 están asociados con un mayor riesgo de fractura ósea .
Cáncer
El receptor P2RX7 se sobreexpresa en la mayoría de los tumores malignos. La expresión del receptor de adenosina A2A en las células endoteliales se regula al alza en las primeras etapas del cáncer de pulmón humano .
Enfermedades cardiovasculares
Los receptores de adenosina A2A inhiben la formación de células espumosas .
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Los niveles anormales de ATP y adenosina están presentes en las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
Trastornos eréctiles
La liberación de ATP aumenta los niveles de adenosina y activa la óxido nítrico sintasa , los cuales inducen la relajación del cuerpo cavernoso del pene . En pacientes varones con impotencia vasculogénica, los receptores de adenosina A2B disfuncionales se asocian con la resistencia del cuerpo cavernoso a la adenosina. Por otro lado, el exceso de adenosina en el tejido del pene contribuye al priapismo .
Fibrosis
El líquido de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática contiene una concentración más alta de ATP que la de los sujetos de control. Persistentemente elevados concentraciones de adenosina más allá de los de fase aguda de la lesión conduce a la remodelación fibrótica . Las purinas extracelulares modulan la proliferación de fibroblastos uniéndose a receptores de adenosina y receptores P2 para influir en la estructura tisular y la remodelación patológica.
Enfermedad de injerto contra huésped
Después de una lesión tisular en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se libera ATP en el líquido peritoneal. Se une a los receptores P2RX7 de las células presentadoras de antígenos (APC) del huésped y activa los inflamasomas . Como resultado, la expresión de moléculas coestimuladoras por APC se regula al alza. La inhibición del receptor P2X7 aumenta el número de células T reguladoras y disminuye la incidencia de EICH aguda.
Intervenciones terapéuticas
Actual
- Acupuntura
La deformación mecánica de la piel por las agujas de acupuntura parece provocar la liberación de adenosina . Un artículo de revisión de 2014 de Nature Reviews Cancer encontró que los estudios clave en ratones que sugirieron que la acupuntura alivia el dolor a través de la liberación local de adenosina, que luego desencadenó receptores A1 cercanos "causó más daño tisular e inflamación en relación con el tamaño del animal en ratones que en humanos, tales estudios confundieron innecesariamente el hallazgo de que la inflamación local puede resultar en la liberación local de adenosina con efecto analgésico ". El efecto antinociceptivo de la acupuntura puede estar mediado por el receptor de adenosina A1 . La electroacupuntura puede inhibir el dolor mediante la activación de una variedad de sustancias químicas bioactivas a través de mecanismos periféricos, espinales y supraespinales del sistema nervioso .
- Medicamentos antiinflamatorios
El metotrexato , que tiene fuertes propiedades antiinflamatorias , inhibe la acción de la dihidrofolato reductasa , provocando una acumulación de adenosina . Por otro lado, la cafeína, un antagonista del receptor de adenosina, revierte los efectos antiinflamatorios del metotrexato.
- Medicamentos antiplaquetarios
Muchos fármacos antiplaquetarios tales como Prasugrel , ticagrelor , y ticlopidina son inhibidores de los receptores de adenosina difosfato (ADP) . Antes de la expiración de su patente, el antagonista del receptor P2Y12 Clopidogrel ( nombre comercial : Plavix) era el segundo fármaco más recetado del mundo. Solo en 2010, generó más de US $ 9 mil millones en ventas globales.
- Broncodilatadores
La teofilina se usó originalmente como broncodilatador , aunque su uso ha disminuido debido a varios efectos secundarios, como convulsiones y arritmias cardíacas causadas por el antagonismo del receptor de adenosina A1 .
- Medicina herbaria
Varias hierbas utilizadas en la medicina tradicional china contienen compuestos farmacológicos que son antagonistas de los purinorreceptores P2X . La siguiente tabla proporciona una descripción general de estos compuestos farmacológicos y su interacción con los receptores purinérgicos.
| hierba | Compuesto farmacológico | Efectos fisiológicos sobre los receptores purinérgicos |
| Muchos |
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| Ligusticum wallichii |
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| Kudzu |
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| Rheum officinale |
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| Ruibarbo |
- Vasodilatadores
Regadenoson , un vasodilatador que actúa sobre el receptor de adenosina A2A , fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en 2008 y actualmente se usa ampliamente en el campo de la cardiología. Tanto la adenosina como el dipiridamol , que actúan sobre el receptor A2A, se utilizan en las imágenes de perfusión miocárdica .
Propuesto
La señalización purinérgica es un mecanismo regulador importante en una amplia gama de enfermedades inflamatorias . Se entiende que cambiar el equilibrio entre la señalización purinérgica P1 y P2 es un concepto terapéutico emergente que tiene como objetivo amortiguar la inflamación patológica y promover la curación . La siguiente lista de medicamentos propuestos se basa en el funcionamiento del sistema de señalización purinérgica:
- Diquafosol : agonista del receptor P2Y2 utilizado en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco .
- Istradefylline : antagonista del receptor de adenosina A2A , utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como complemento de la L-DOPA .
Historia
Los primeros informes de señalización purinérgica se remontan a 1929, cuando el fisiólogo húngaro Albert Szent-Györgyi observó que los compuestos de adenina purificados producían una reducción temporal de la frecuencia cardíaca cuando se inyectaban en animales.
En la década de 1960, la visión clásica del control autónomo del músculo liso se basaba en el principio de Dale , que afirma que cada célula nerviosa puede sintetizar, almacenar y liberar solo un neurotransmisor. Por lo tanto, se asumió que una neurona simpática libera noradrenalina solamente, mientras que una neurona parasimpática antagonista libera acetilcolina solamente. Aunque el concepto de cotransmisión ganó gradualmente aceptación en la década de 1980, la creencia de que una sola neurona actúa a través de un solo tipo de neurotransmisor continuó dominando el campo de la neurotransmisión a lo largo de la década de 1970.
A partir de 1972, Geoffrey Burnstock encendió décadas de controversia después de que propuso la existencia de un neurotransmisor no adrenérgico, no colinérgico ( NANC ), que identificó como ATP después de observar las respuestas celulares en varios sistemas expuestos a la presencia de colinérgicos. y bloqueadores adrenérgicos.
La propuesta de Burnstock fue recibida con críticas, ya que el ATP es una fuente de energía molecular intracelular ubicua, por lo que parecía contradictorio que las células también pudieran liberar activamente esta molécula vital como neurotransmisor. Sin embargo, después de años de escepticismo prolongado, la comunidad científica aceptó gradualmente el concepto de señalización purinérgica .
Hoy en día, la señalización purinérgica ya no se considera que se limite a la neurotransmisión , sino que se considera un sistema de comunicación intercelular general de muchos, si no todos, los tejidos .