Clopidogrel - Clopidogrel
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | / K l ə p ɪ d ə ɡ r ɛ l , k l oʊ - / |
| Nombres comerciales | Plavix, Iscover, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a601040 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | > 50% |
| Enlace proteico | 94–98% |
| Metabolismo | Hígado |
| Inicio de acción | 2 horas |
| Vida media de eliminación | 7-8 horas (metabolito inactivo) |
| Duración de la acción | 5 dias |
| Excreción | 50% Riñón 46% Conducto biliar |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.127.841 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 16 Cl N O 2 S |
| Masa molar | 321,82 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
El clopidogrel , vendido bajo la marca Plavix entre otros, es un medicamento antiplaquetario que se usa para reducir el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular en personas con alto riesgo. También se usa junto con la aspirina en los ataques cardíacos y después de la colocación de un stent en la arteria coronaria ( terapia antiplaquetaria dual ). Se toma por vía oral . El inicio de los efectos es de aproximadamente dos horas y dura cinco días.
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, náuseas, moretones con facilidad, picazón y acidez de estómago. Los efectos secundarios más graves incluyen sangrado y púrpura trombocitopénica trombótica . Si bien no hay evidencia de daño por el uso durante el embarazo , dicho uso no ha sido bien estudiado. Clopidogrel pertenece a la clase de antiplaquetarios de tienopiridina . Actúa inhibiendo irreversiblemente un receptor llamado P2Y 12 en las plaquetas .
El clopidogrel fue patentado en 1982 y aprobado para uso médico en 1997. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . En 2019, fue el medicamento 36o más recetado en los Estados Unidos, con más de 19 millones de recetas.
Uso medico
El clopidogrel se usa para prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en personas con alto riesgo de estos eventos, incluidas aquellas con antecedentes de infarto de miocardio y otras formas de síndrome coronario agudo , accidente cerebrovascular y personas con enfermedad arterial periférica .
La Asociación Estadounidense del Corazón y el Colegio Estadounidense de Cardiología recomiendan el tratamiento con clopidogrel o un fármaco relacionado para las personas que:
- Presente para el tratamiento de un infarto de miocardio con elevación del ST que incluye
- Una dosis de carga administrada antes de la intervención coronaria percutánea (PCI), seguida de un año completo de tratamiento para quienes reciben un stent vascular
- Una dosis de carga administrada antes de la terapia fibrinolítica , continuada durante al menos 14 días.
- Presente para el tratamiento de un infarto de miocardio sin elevación del ST o angina inestable
- Incluir una dosis de carga y terapia de mantenimiento en aquellos que reciben PCI y no pueden tolerar la terapia con aspirina
- Terapia de mantenimiento por hasta 12 meses en aquellos con riesgo medio a alto para los cuales se elige una estrategia de tratamiento no invasiva
- En aquellos con cardiopatía isquémica estable, el tratamiento con clopidogrel se describe como una opción "razonable" para la monoterapia en aquellos que no pueden tolerar la aspirina, al igual que el tratamiento con clopidogrel en combinación con aspirina en ciertos pacientes de alto riesgo.
También se utiliza, junto con ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina), para la prevención de trombosis después de la colocación de un stent coronario o como fármaco antiplaquetario alternativo para personas intolerantes a la aspirina. Está disponible como combinación de dosis fija.
El beneficio de clopidogrel es principalmente en aquellos que fuman cigarrillos (beneficio del 25%), con solo un beneficio leve (8%) en aquellos que no fuman cigarrillos.
Las pautas terapéuticas basadas en consenso también recomiendan el uso de clopidogrel en lugar de aspirina (AAS) para la terapia antiplaquetaria en personas con antecedentes de ulceración gástrica, ya que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por AAS puede exacerbar esta afección. Sin embargo, en las personas con úlceras curadas inducidas por AAS, las que recibieron AAS más el inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol tuvieron una incidencia menor de hemorragia recurrente por úlceras que las que recibieron clopidogrel. Sin embargo, la profilaxis con inhibidores de la bomba de protones junto con clopidogrel después del síndrome coronario agudo puede aumentar los resultados cardíacos adversos, posiblemente debido a la inhibición de CYP2C19 , que es necesaria para la conversión de clopidogrel a su forma activa. La Agencia Europea de Medicamentos ha emitido una declaración pública sobre una posible interacción entre el clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, varios cardiólogos han expresado su preocupación de que los estudios en los que se basan estas advertencias tengan muchas limitaciones y de que no se tenga certeza de que una interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones sea real.
Efectos adversos
Las reacciones adversas graves asociadas con la terapia con clopidogrel incluyen:
- Púrpura trombocitopénica trombótica (incidencia: cuatro por millón de pacientes tratados)
- Hemorragia : la incidencia anual de hemorragia puede aumentar con la coadministración de aspirina .
En el ensayo CURE, las personas con síndrome coronario agudo sin elevación del ST fueron tratadas con aspirina más clopidogrel o placebo y se les dio seguimiento hasta por un año. Se observaron las siguientes tasas de hemorragia mayor:
- Cualquier hemorragia importante: clopidogrel 3,7%, placebo 2,7%
- Sangrado potencialmente mortal: clopidogrel 2,2%, placebo 1,8%
- Accidente cerebrovascular hemorrágico: clopidogrel 0,1%, placebo 0,1%
El ensayo CAPRIE comparó la monoterapia con clopidogrel con la monoterapia con aspirina durante 1,6 años en personas que habían sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. En este ensayo se observaron las siguientes tasas de hemorragia.
- Hemorragia gastrointestinal: clopidogrel 2,0%, aspirina 2,7%
- Sangrado intracraneal: clopidogrel 0,4%, aspirina 0,5%
En CAPRIE, la picazón fue el único efecto adverso que se observó con mayor frecuencia con clopidogrel que con aspirina. En CURE, no hubo diferencia en la tasa de eventos adversos no hemorrágicos.
Las erupciones y la picazón fueron poco frecuentes en los estudios (entre el 0,1 y el 1% de las personas); Las reacciones de hipersensibilidad graves son raras.
Interacciones
El clopidogrel generalmente tiene un bajo potencial para interactuar con otros fármacos. La combinación con otros fármacos que afectan la coagulación sanguínea, como aspirina , heparinas y trombolíticos , no mostró interacciones relevantes. El naproxeno aumentó la probabilidad de hemorragia gastrointestinal oculta , como podría ser el caso de otros fármacos antiinflamatorios no esteroides . Dado que clopidogrel inhibe la enzima hepática CYP2C19 en modelos celulares, se ha teorizado que podría aumentar los niveles plasmáticos de fármacos que son metabolizados por esta enzima, como la fenitoína y la tolbutamida . Los estudios clínicos demostraron que este mecanismo es irrelevante para fines prácticos.
En noviembre de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) anunció que el clopidogrel debe usarse con precaución en personas que usan los inhibidores de la bomba de protones omeprazol o esomeprazol , pero el pantoprazol parece ser seguro. El agente antiplaquetario más nuevo, prasugrel, tiene una interacción mínima con el omeprazol, por lo que podría ser un mejor agente antiplaquetario (si no existen otras contraindicaciones) en personas que toman estos inhibidores de la bomba de protones.
Farmacología
Mecanismo de acción
El clopidogrel es un profármaco que se activa en dos pasos, primero por las enzimas CYP2C19 , CYP1A2 y CYP2B6 , luego por CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 y CYP3A . El metabolito activo inhibe de forma específica e irreversible el subtipo P2Y 12 del receptor de ADP , que es importante en la activación de las plaquetas y la eventual reticulación por la proteína fibrina . La inhibición plaquetaria puede demostrarse dos horas después de una dosis única de clopidogrel oral, pero el inicio de acción es lento, por lo que se administra una dosis de carga de 600 o 300 mg cuando se necesita un efecto rápido.
Farmacocinética y metabolismo.
Después de dosis orales repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones plasmáticas del compuesto original, que no tiene efecto inhibidor de plaquetas, son muy bajas y, en general, están por debajo del límite de cuantificación (0,258 µg / l) más allá de dos horas. después de la dosificación.
El clopidogrel es activado en el hígado por las enzimas del citocromo P450, incluido el CYP2C19. Debido a la apertura del anillo de tiofeno, la estructura química del metabolito activo tiene tres sitios que son estereoquímicamente relevantes, lo que hace un total de ocho posibles isómeros. Estos son: un estereocentro en C4 (unido al grupo tiol -SH), un doble enlace en C3-C16 y el estereocentro original en C7. Solo una de las ocho estructuras es un fármaco antiplaquetario activo. Tiene la siguiente configuración: configuración Z en el doble enlace C3-C16, configuración S original en C7 y, aunque el estereocentro en C4 no se puede determinar directamente, ya que el grupo tiol es demasiado reactivo, trabajar con el metabolito activo del prasugrel, fármaco relacionado, sugiere que la configuración R del grupo C4 es crítica para P2Y 12 y la actividad inhibidora de plaquetas.
El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 0,5 a 1,0 h, y actúa formando un puente disulfuro con el receptor de ADP plaquetario. Los pacientes con una variante del alelo de CYP2C19 tienen entre 1,5 y 3,5 veces más probabilidades de morir o tener complicaciones que los pacientes con el alelo de alto funcionamiento.
Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14 C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y el 46% en las heces en los cinco días posteriores a la administración.
- Efecto de los alimentos: La administración de bisulfato de clopidogrel con las comidas no modificó significativamente la biodisponibilidad de clopidogrel según lo evaluado por la farmacocinética del principal metabolito circulante.
- Absorción y distribución: Clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 miligramos de clopidogrel (base), y los niveles plasmáticos máximos (aproximadamente 3 mg / l) del principal metabolito circulante se producen aproximadamente una hora después de la administración. La farmacocinética del principal metabolito circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan en proporción a la dosis) en el rango de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La absorción es al menos del 50% basada en la excreción urinaria de metabolitos relacionados con clopidogrel.
El clopidogrel y el principal metabolito circulante se unen de forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 110 μg / ml.
- Metabolismo y eliminación: in vitro e in vivo , clopidogrel sufre una rápida hidrólisis en su derivado de ácido carboxílico . En plasma y orina, también se observa el glucurónido del derivado del ácido carboxílico.
En marzo de 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) agregó una advertencia en un recuadro a Plavix que alertaba que el medicamento puede ser menos efectivo en personas que no pueden metabolizar el medicamento para convertirlo en su forma activa.
Farmacogenética
CYP2C19 es una importante enzima metabolizadora de fármacos que cataliza la biotransformación de muchos fármacos clínicamente útiles, incluidos antidepresivos, barbitúricos, inhibidores de la bomba de protones y fármacos antipalúdicos y antitumorales. El clopidogrel es uno de los fármacos metabolizados por esta enzima.
Varios estudios de referencia han demostrado la importancia de la genotipificación de 2C19 en el tratamiento con clopidogrel. En marzo de 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) colocó una advertencia de recuadro negro en Plavix para informar a los pacientes y a los proveedores de atención médica que los metabolizadores lentos del CYP2C19, que representan hasta el 14% de los pacientes, tienen un alto riesgo de fracaso del tratamiento y que la prueba está disponible. Los pacientes con variantes del citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) tienen niveles más bajos del metabolito activo de clopidogrel, menos inhibición de las plaquetas y un riesgo 3,58 veces mayor de eventos cardiovasculares adversos importantes como muerte, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular; el riesgo fue mayor en los metabolizadores lentos del CYP2C19.
Una revisión publicada mostró que algunas mutaciones de los genes CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 y CYP1A2 podrían afectar la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con clopidogrel. Por ejemplo, los pacientes portadores de las mutaciones CYP2C19 * 2 , CYP2C19 * 3 , CYP2C9 * 2 , CYP2C9 * 3 y los alelos CYP2B6 * 5 pueden no responder a clopidogrel debido a la escasa eficacia de inhibición plaquetaria que se revela entre ellos.
Marketing y litigios
Plavix se comercializa en todo el mundo en casi 110 países, con ventas de US $ 6.6 mil millones en 2009. Fue el segundo medicamento más vendido en el mundo en 2007 y todavía estaba creciendo en más del 20% en 2007. Las ventas en EE. UU. Fueron de US $ 3.8 mil millones en 2008.
Antes de la expiración de su patente, el clopidogrel era el segundo fármaco más vendido en el mundo. En 2010, recaudó más de US $ 9 mil millones en ventas globales.
En 2006, el clopidogrel genérico fue comercializado brevemente por Apotex , una compañía farmacéutica canadiense de genéricos , antes de que una orden judicial detuviera la producción hasta que se resolviera un caso de infracción de patente presentado por Bristol-Myers Squibb . El tribunal dictaminó que la patente de Bristol-Myers Squibb era válida y brindaba protección hasta noviembre de 2011. La FDA extendió la protección de la patente de clopidogrel por seis meses, otorgando una exclusividad que caducaría el 17 de mayo de 2012. La FDA aprobó las versiones genéricas de Plavix el 17 de mayo. 2012.
El clopidogrel genérico es comercializado por muchas empresas en todo el mundo con muchas marcas.
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Lista de marcas
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A marzo de 2017, las marcas incluían Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit , Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, Carder, Cardogrel, Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clentel, Clidorel, Clodeliano, Clodeliano , Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrelum, Clopidogrelum, Clopidogrelum Clopidorex, Clopidosyn, Clopidoteg, Clopidowel, Clopidra, Clopidrax, Clopidrol, Clopigal, Clopigamma, Clopigrel, Clopilet, Clopimed, Clopimef, Clopimet, Clopinovo, Clopione, Clopiright, Clopirita, Clopidrax, Clopisan, Clopisan, Clopiterita ClopiVale, Clopivas, Clopivaz, C lopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Copalex, Copegrel, Copidrel, Copidrel, Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diclop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Dogrel, Dogrel, Dopivix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Idiavix, Insigrel, Iscover, Iskimil, Kafidogran, Kaldera, Kardogrel, Karum, Kerberan, Keriten, Klepisal, Klogrel, Klopide, Klopidex, Klopidogrel, Klopik, Klopis, Kogrel, Krossiler, Larvin, Lodigirel, Lopofireledova, Lpofirel Lyvelsa, Maboclop, Medigrel, Miflexin, Mistro, Mogrel, Monel, Monogrel, Moytor, Myogrel, Nabratin, Nadenel, Nefaz an, Niaclop, Nivenol, Noclog, Nofardom, Nogreg, Nogrel, Noklot, Norplat, Novigrel, Oddoral, Odrel, Olfovel, Opirel, Optigrel, Panagrel, Pedovex, Pegorel, Piax, Piclokare, Pidgrel, Pidogrel, Pidogul, Pigrel, Pidovix, Pingel, Placta, Pladel, Pladex, Pladogrel, Plagerine, Plagrel, Plagril, Plagrin, Plahasan, Plamed, Planor, PlaquEx, Plasiver, Plataca, Platarex, Platec, Platel, Platelex, Platexan, Platil, Platless, Platogrix, Platrel, Plavedamol, Plavicard, Plavictonal, Plavidosa, Plavigrel, Plavihex, Plavitor, Plavix, Plavocorin, Plavogrel, Plavos, Pleyar, Plogrel, Plvix, Pravidel, Pregrel, Provic, Psygrel, QOL, Ravalgen, Replet, Respekt, Revlis, Ridlor, Roclas, Roclas Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifree, Thrombo, Timiflo, Tingreks, Torpido Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogre l, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt y Zystol. A partir de 2017, se comercializó como un fármaco combinado con ácido acetilsalicílico (aspirina) bajo las marcas Anclog Plus, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin Duo, Clodrel Forte, Clodrel Plus, Clofre AS, Clognil Plus, Clontas, Clopid-AS, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirina, Clopitab-A, Clorel-A, Nubes, Combiplat, Coplavix, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoCover, DuoPlavin, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine -A, Plagrin Plus, Plavix Plus, Replet Plus, Stromix-A y Thrombosprin. |
Investigar
Uso en gatos
También se ha demostrado que el clopidogrel es eficaz para disminuir la agregación plaquetaria en gatos, por lo que se ha recomendado su uso en la prevención de la tromboembolia aórtica felina.
Referencias
Otras lecturas
- Dean L (2012). "Terapia con clopidogrel y genotipo CYP2C19" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520346 . ID de estantería: NBK84114.
enlaces externos
- "Clopidogrel" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Patente estadounidense US4847265A para " Enantiómero dextrorrotatorio de metil alfa-5 (4,5,6,7-tetrahidro (3,2-c) tienopiridil) (2-clorofenil) -acetato y las composiciones farmacéuticas que lo contienen"