MUC1 - MUC1
La mucina 1, asociada a la superficie celular ( MUC1 ), también llamada mucina epitelial polimórfica ( PEM ) o antígeno de membrana epitelial o EMA , es una mucina codificada por el gen MUC1 en humanos. MUC1 es una glicoproteína con una extensa glicosilación ligada a O de su dominio extracelular. Las mucinas recubren la superficie apical de las células epiteliales de los pulmones, el estómago, los intestinos, los ojos y varios otros órganos. Las mucinas protegen al cuerpo de la infección mediante la unión del patógeno a los oligosacáridos en el dominio extracelular, evitando que el patógeno llegue a la superficie celular. La sobreexpresión de MUC1 a menudo se asocia con cánceres de colon, mama, ovario, pulmón y páncreas. Joyce Taylor-Papadimitriou identificó y caracterizó el antígeno durante su trabajo con tumores de mama y ovario.
Estructura
MUC1 es un miembro de la familia de las mucinas y codifica una fosfoproteína glicosilada unida a la membrana . MUC1 tiene una masa de proteína central de 120-225 kDa que aumenta a 250-500 kDa con la glicosilación. Se extiende de 200 a 500 nm más allá de la superficie de la celda.
La proteína está anclada a la superficie apical de muchos epitelios mediante un dominio transmembrana. Más allá del dominio transmembrana hay un dominio SEA que contiene un sitio de escisión para la liberación del gran dominio extracelular. La liberación de mucinas se realiza mediante sheddases . El dominio extracelular incluye un dominio de repetición en tándem de número variable de 20 aminoácidos ( VNTR ), con un número de repeticiones que varía de 20 a 120 en diferentes individuos. Estas repeticiones son ricas en residuos de serina, treonina y prolina, lo que permite una o-glicosilación intensa.
Se han informado múltiples variantes de transcripciones empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas de este gen, pero se ha determinado la naturaleza completa de solo algunas.
MUC1 se escinde en el retículo endoplásmico en dos partes, la cola citoplasmática que incluye el dominio transmembrana y el dominio extracelular. Estos dominios se asocian estrechamente de forma no covalente. Esta estrecha asociación no covalente no se rompe con el tratamiento con urea , pH bajo, alto contenido de sal o ebullición. El tratamiento con dodecilsulfato de sodio desencadena la disociación de las subunidades. La cola citoplásmica de MUC1 tiene 72 aminoácidos de longitud y contiene varios sitios de fosforilación.
Función
La proteína cumple una función protectora al unirse a patógenos y también funciona en una capacidad de señalización celular.
La sobreexpresión, la localización intracelular aberrante y los cambios en la glicosilación de esta proteína se han asociado con carcinomas . Por ejemplo, el antígeno tumoral CanAg es una nueva glicoforma de MUC1. En el núcleo celular, la proteína MUC1 regula la actividad de los complejos de factores de transcripción que tienen un papel documentado en los cambios inducidos por tumores de la inmunidad del huésped.
Interacciones
Se ha demostrado que MUC1 interactúa con:
Papel en el cáncer
La capacidad de los fármacos quimioterapéuticos para acceder a las células cancerosas es inhibida por la glicosilación intensa en el dominio extracelular de MUC1. La glicosilación crea una región altamente hidrófila que evita el paso de fármacos quimioterapéuticos hidrófobos. Esto evita que los medicamentos alcancen sus objetivos, que generalmente residen dentro de la célula. De manera similar, se ha demostrado que la glicosilación se une a factores de crecimiento. Esto permite que las células cancerosas que producen una gran cantidad de MUC1 concentren factores de crecimiento cerca de sus receptores, aumentando la actividad del receptor y el crecimiento de las células cancerosas. MUC1 también previene la interacción de las células inmunes con los receptores en la superficie de la célula cancerosa a través de un impedimento estérico. Esto inhibe una respuesta inmune antitumoral.
Prevenir la muerte celular
Se ha demostrado que la cola citoplasmática de MUC1 se une a p53 . Esta interacción aumenta con el estrés genotóxico. Se encontró que MUC1 y p53 estaban asociados con el elemento de respuesta p53 del promotor del gen p21 . Esto da como resultado la activación de p21 que da como resultado la detención del ciclo celular. La asociación de MUC1 con p53 en el cáncer da como resultado la inhibición de la apoptosis mediada por p53 y la promoción de la detención del ciclo celular mediada por p53.
La sobreexpresión de MUC1 en fibroblastos aumentó la fosforilación de Akt . La fosforilación de Akt da como resultado la fosforilación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 . Esto da como resultado la disociación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 con Bcl-2 y Bcl-xL . Se demostró que la activación depende de la activación aguas arriba de PI3K . Además, se demostró que MUC1 aumenta la expresión de Bcl-xL. Sobreexpresión de MUC1 en cáncer. La presencia de Bcl-2 y Bcl-xL libres previene la liberación del citocromo c de las mitocondrias, evitando así la apoptosis. La cola citoplasmática de MUC1 se transporta a las mitocondrias a través de la interacción con hsp90 . Esta interacción se induce mediante la fosforilación de la cola citoplásmica de MUC1 por Src (gen) . Src es activado por el ligando de la familia de receptores EGF Neuregulin . Luego, la cola citoplasmática se inserta en la membrana externa mitocondrial. La localización de MUC1 en la mitocondria previene la activación de mecanismos apoptóticos.
Promoción de la invasión tumoral
Se demostró que la cola citoplasmática de MUC1 interactúa con Beta-catenina . Se identificó un motivo SXXXXXSSL en MUC1 que se conserva con otros compañeros de unión de beta-catenina. Se demostró que esta interacción depende de la adhesión celular. Los estudios han demostrado que MUC1 está fosforilado en un motivo YEKV. LYN ha demostrado la fosforilación de este sitio mediante la mediación de la interleucina 7 , Src mediante la mediación de EGFR y PRKCD . Esta interacción se ve antagonizada por la degradación de la beta-catenina por GSK3B . MUC1 bloquea la degradación dependiente de la fosforilación de beta-catenina por GSK3B. El resultado final es que el aumento de la expresión de MUC1 en el cáncer aumenta la beta-catenina estabilizada. Esto promueve la expresión de vimentina y CDH2 . Estas proteínas están asociadas con un fenotipo mesenquimatoso, caracterizado por una mayor movilidad e invasividad. En las células cancerosas, el aumento de la expresión de MUC1 promueve la invasión de las células cancerosas a través de la beta-catenina, lo que da como resultado el inicio de la transición epitelial-mesenquimal que promueve la formación de metástasis.
Usos diagnósticos
Análisis de sangre: Antígenos del cáncer (CA) 27.29 y 15-3
CA 27.29 (también conocido como BR 27.29) y CA 15-3 miden diferentes epítopos del mismo producto de antígeno proteico del gen MUC1 observado en el cáncer de mama. CA 27.29 tiene una mayor sensibilidad y especificidad en comparación con CA 15-3 y está elevado en el 30% de los pacientes con enfermedad en estadio bajo y del 60 al 70% de los pacientes con cáncer de mama en estadio avanzado.
Los niveles de CA 27.29 por encima de 100 U / mL y los niveles de CA 15-3 por encima de 25 U / mL son raros en condiciones benignas y sugieren malignidad.
Inmunohistoquímica
Usando inmunohistoquímica , MUC1 se puede identificar en una amplia gama de epitelios secretores y sus equivalentes neoplásicos :
- Es un marcador de varios tipos de cáncer (ver más abajo).
- En el carcinoma micropapilar de mama y vejiga, MUC1 tiñe la superficie que mira al estroma de los grupos de células de unidades micropapilares.
- Puede distinguir el linfoma anaplásico de células grandes sistémico (MUC1 positivo) del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo (generalmente MUC1 negativo).
- Aunque otros anticuerpos, como las citoqueratinas , se utilizan con mayor frecuencia para la identificación de depósitos de carcinoma metastásico , la EMA se puede utilizar para distinguir el mesotelioma , en el que está restringido a las membranas celulares y las micovellosidades asociadas , del adenocarcinoma , en el que se disemina de manera difusa. a través del citoplasma .
|
|
Como diana de un fármaco terapéutico
Con MUC1, se están probando vacunas contra un tipo de cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple . En teoría, la tecnología podría aplicarse al 90 por ciento de todos los cánceres conocidos, incluidos el cáncer de próstata y de mama, los tumores sólidos y no sólidos. Este método activaría el sistema inmunológico al entrenar a las células T para que busquen y destruyan las células que muestran una molécula (o marcador) específica de MUC1. MUC1 se encuentra en casi todas las células epiteliales, pero se sobreexpresa en las células cancerosas, y sus glucanos asociados son más cortos que los de MUC1 no asociados a tumores.
Debido a que MUC1 se sobreexpresa (y se glicosila de manera diferente) en muchos cánceres, se ha investigado como objetivo farmacológico, por ejemplo, para la vacuna MUC1 ONT-10, que ha tenido un estudio clínico de fase 1.
Ver también
- Clúster de diferenciación
- Lista de tinciones histológicas que ayudan en el diagnóstico de afecciones cutáneas
Referencias
Otras lecturas
- Peterson JA, Scallan CD, Ceriani RL, Hamosh M (2002). "Aspectos estructurales y funcionales de tres glicoproteínas principales de la membrana del glóbulo de grasa de la leche humana". Componentes bioactivos de la leche materna . Avances en Medicina y Biología Experimental. 501 . págs. 179–87. doi : 10.1007 / 978-1-4615-1371-1_23 . ISBN 978-1-4613-5521-2. PMID 11787681 .
- Hu XF, Yang E, Li J, Xing PX (2006). "Cola citoplasmática de MUC1: un objetivo terapéutico potencial para el carcinoma de ovario". Expert Rev Anticancer Ther . 6 (8): 1261–71. doi : 10.1586 / 14737140.6.8.1261 . PMID 16925492 . S2CID 36159399 .
- Leroy X, Buisine MP, Leteurtre E y col. (2007). "[MUC1 (EMA): ¿una molécula clave de carcinogénesis?]". Annales de Pathologie . 26 (4): 257–66. doi : 10.1016 / S0242-6498 (06) 70718-0 . PMID 17128152 .
- Li Y, Cozzi PJ (2007). "MUC1 es un objetivo terapéutico prometedor para la terapia del cáncer de próstata". Objetivos actuales de medicamentos contra el cáncer . 7 (3): 259–71. doi : 10.2174 / 156800907780618338 . PMID 17504123 .
- Mahanta S, Fessler SP, Park J, Bamdad C (abril de 2008). "Un fragmento mínimo de MUC1 media el crecimiento de las células cancerosas" . PLOS ONE . 3 (4): e2054. Código bibliográfico : 2008PLoSO ... 3.2054M . doi : 10.1371 / journal.pone.0002054 . PMC 2329594 . PMID 18446242 .
- Hikita ST, Kosik KS, Clegg DO, Bamdad C (octubre de 2008). "MUC1 * media el crecimiento de células madre pluripotentes humanas" . PLOS ONE . 3 (10): e3312. Código Bibliográfico : 2008PLoSO ... 3.3312H . doi : 10.1371 / journal.pone.0003312 . PMC 2553196 . PMID 18833326 .
- Fessler SP, Wotkowicz MT, Mahanta S, Bamdad C (2009). "MUC1 * es un determinante de la resistencia a trastuzumab (Herceptin) en las células del cáncer de mama". Tratamiento para el cáncer de mama . 118 (1): 113–24. doi : 10.1007 / s10549-009-0412-3 . PMID 19415485 . S2CID 25176184 .
- Zhan XX, Zhao B, Diao C, Cao Y, Cheng RC (2015). "Expresión de MUC1 y CD176 (antígeno de Thomsen-Friedenreich) en carcinomas papilares de tiroides". Endocr. Pathol . 26 (1): 21–6. doi : 10.1007 / s12022-015-9356-9 . PMID 25614211 . S2CID 37471701 .
enlaces externos
- MUC1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .