Proto-oncogén tirosina-proteína quinasa Src - Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src

Este artículo trata sobre la quinasa c-Src, para la quinasa que fosforila c-Src, ver CSK .
SRC
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias SRC , ASV, SRC1, c-p60-Src, protooncogén SRC, tirosina quinasa no receptora, THC6
Identificaciones externas OMIM : 190090 MGI : 98397 HomoloGene : 21120 GeneCards : SRC
Número CE 2.7.10.2
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

6714

20779
Ensembl

ENSG00000197122

ENSMUSG00000027646
UniProt

P12931

P05480
RefSeq (ARNm)

NM_005417
NM_198291

NM_001025395
NM_009271
RefSeq (proteína)

NP_005408
NP_938033

NP_001020566
NP_033297
Ubicación (UCSC) 20: 37,34 - 37,41 Mb Crónicas 2: 157,42 - 157,47 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El protooncogén tirosina-proteína quinasa Src , también conocido como proto-oncogén c-Src , o simplemente c-Src (Src celular; pronunciado "sarc", como es la abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora que en humanos está codificado por el gen SRC . Pertenece a una familia de quinasas de la familia Src y es similar al gen v-Src (Src viral) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio tirosina quinasa . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen.

c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está relacionado con la progresión del cáncer al promover otras señales. Las mutaciones en c-Src podrían estar involucradas en la progresión maligna del cáncer de colon . c-Src no debe confundirse con CSK (C-terminal Src quinasa), una enzima que fosforila c-Src en su C-terminal y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de Src.

c-Src fue descubierto originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 .

Descubrimiento

En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen que está estrechamente relacionado estructuralmente con v-Src . El gen celular normal se denominó c-src (cell-src). Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a otro en el que un gen que normalmente está presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en un momento un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Finalmente, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se transfecta nuevamente a un pollo, puede provocar cáncer.

Estructura

Hay 9 miembros que forman parte de las quinasas de la familia Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk , Lyn , Blk , Hck y Lck . La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que los demás se encuentran generalmente en células hematopoyéticas.

c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio 4 de homología Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. Cuando Src está inactivo, el grupo de tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio enlazador flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva fuertemente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica de los dominios de proteínas , lo que provoca la desestabilización de la estructura, lo que da como resultado la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación de los residuo de tirosina 416.

La autofosforilación de Y416 así como la fosforilación de sustratos de Src seleccionados se potencia mediante la dimerización de c-Src. La dimerización de c-Src está mediada por la interacción de la región N-terminal miristoilada de un socio y el dominio quinasa de otro socio. Tanto el ácido mirístico unido en el N-terminal como las secuencias de péptidos de la región única están involucrados en la interacción. Dada la versatilidad inherente a esta región intrínsecamente desordenada, sus fosforilaciones multisitio y su divergencia dentro de la familia, el dominio único probablemente funciona como un centro de señalización central que supervisa gran parte de las actividades enzimáticas y funciones únicas de las quinasas de la familia Src.

c-Src puede ser activado por muchas proteínas transmembrana que incluyen: receptores de adhesión , receptores tirosina quinasas , receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores tirosina quinasas y ejemplos de estos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular.

Función

Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.

Cuando se activa src, promueve las vías de supervivencia, angiogénesis , proliferación e invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, y regula la actividad de la metaloproteinasa-9 de la matriz después de una hemorragia intracerebral.

Papel en el cáncer

La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que dan como resultado un aumento de la actividad o la sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.

Cáncer de colon

La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores.

Cáncer de mama

EGFR activa c-Src mientras que EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por EGFR. Entonces, tanto EGFR como c-Src mejoran los efectos entre sí. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con tejidos normales.

La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.

Cancer de prostata

Los miembros de las quinasas de la familia Src Src, Lyn y Fgr se expresan en gran medida en las células de próstata malignas en comparación con las células de próstata normales. Cuando las células primarias de la próstata se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro se redujeron en proliferación, migración y potencial invasivo. Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una forma posible de reducir la progresión de los cánceres de próstata.

Como objetivo de las drogas

Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. Un ejemplo notable es el dasatinib, que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH +). Dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en linfoma no Hodgkin, cáncer de mama metastásico y cáncer de próstata. Otros medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , bafetinib , AZD-0530, XLl-999, KX01 y XL228. Se ha descrito que el inhibidor NVP-BEP800 de HSP90 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de leucemias linfoblásticas agudas de células T y células B.

Interacciones

Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:

Supervivencia

Angiogénesis

Proliferación

Motilidad

Imágenes Adicionales

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .
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Fila superior:    región de hebra beta   Giro unido por hidrógeno   Región helicoidal

sitio 2 2 unión de lípidos
sitio 17 17 Fosfoserina
sitio 35 35 Fosfoserina
sitio 69 69 Fosfoserina
sitio 74 74 Fosfotreonina
sitio 75 75 Fosfoserina; por CDK5
región 87 93 Región de cadena beta
región 88 143 SH3
sitio 88 88 interfaz de dímero intercambiado [unión de polipéptidos]
sitio 93 93 sitio de unión del ligando peptídico [unión del polipéptido]
región 99 102 Región de cadena beta
región 110 114 Región de cadena beta
región 117 117 Variante de empalme
región 118 126 Región de cadena beta
región 127 129 Giro unido por hidrógeno
región 132 136 Región de cadena beta
región 137 139 Región helicoidal
región 140 142 Región de cadena beta
región 146 148 Región helicoidal
región 147 247 SH2
región 152 154 Región de cadena beta
sitio 158 158 sitio autoinhibidor [unión de polipéptidos]
sitio 158 158 bolsillo de unión a fosfotirosina [unión a polipéptido]
región 158 165 Región helicoidal
región 167 170 Región de cadena beta
región 174 179 Región de cadena beta
región 176 176 Variante
región 181 183 Región de cadena beta
región 187 195 Región de cadena beta
sitio 187 187 Fosfotirosina (por similitud)
región 196 198 Giro unido por hidrógeno
región 199 209 Región de cadena beta
sitio 205 205 bolsillo de unión hidrofóbica [unión de polipéptidos]
región 211 213 Región de cadena beta
región 215 218 Región de cadena beta
región 221 225 Región de cadena beta
región 226 233 Región helicoidal
región 237 237 Variante
región 240 242 Región de cadena beta
región 256 259 Región de cadena beta
región 267 269 Región helicoidal
región 270 519 Tirosina quinasa
región 270 278 Región de cadena beta
sitio 276 276 Sitio activo (unión de ATP)
región 283 289 Región de cadena beta
sitio 290 290 Interfaz de dominio SH3 / SH2 [unión de polipéptidos]
región 290 292 Giro unido por hidrógeno
región 293 299 Región de cadena beta
sitio 298 298 ATP
región 302 304 Giro unido por hidrógeno
región 307 319 Región helicoidal
región 328 332 Región de cadena beta
región 334 336 Región de cadena beta
región 338 341 Región de cadena beta
región 349 353 Región helicoidal
región 355 358 Región helicoidal
región 363 382 Región helicoidal
sitio 389 389 Aceptor de protones
región 392 394 Región helicoidal
región 395 397 Región de cadena beta
región 399 401 Región helicoidal
región 403 405 Región de cadena beta
sitio 406 406 bucle de activación (bucle A)
región 410 413 Región helicoidal
región 417 420 Región helicoidal
sitio 419 419 Fosfotirosina; por autocatálisis; alterno
sitio 419 419 Fosfotirosina; por FAK2; alterno (por similitud)
región 423 426 Giro unido por hidrógeno
región 429 431 Región helicoidal
región 434 439 Región helicoidal
sitio 439 439 Fosfotirosina
región 444 459 Región helicoidal
región 460 462 Giro unido por hidrógeno
región 471 479 Región helicoidal
región 492 501 Región helicoidal
sitio 501 501 S-nitrosocisteína (por similitud)
región 506 508 Región helicoidal
sitio 511 511 Fosfotreonina
región 512 520 Región helicoidal
región 521 523 Giro unido por hidrógeno
sitio 522 522 Fosfotirosina
sitio 530 530 Fosfotirosina; por CSK

Referencias

enlaces externos