Aromatasa - Aromatase
La aromatasa , también llamada estrógeno sintetasa o estrógeno sintasa , es una enzima responsable de un paso clave en la biosíntesis de estrógenos . Es CYP19A1 , un miembro de la superfamilia del citocromo P450 ( EC 1.14.14.1 ), que son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en la esteroidogénesis . En particular, la aromatasa es responsable de la aromatización de andrógenos en estrógenos . La enzima aromatasa se puede encontrar en muchos tejidos, incluidos las gónadas ( células de la granulosa ), el cerebro , el tejido adiposo , la placenta , los vasos sanguíneos , la piel y los huesos , así como en el tejido de la endometriosis , los fibromas uterinos , el cáncer de mama y el cáncer de endometrio . Es un factor importante en el desarrollo sexual .
Función
La aromatasa se localiza en el retículo endoplásmico, donde está regulada por promotores específicos de tejido que, a su vez, están controlados por hormonas , citocinas y otros factores. Cataliza los últimos pasos de la biosíntesis de estrógenos a partir de andrógenos (específicamente, transforma la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol ). Estos pasos incluyen tres hidroxilaciones sucesivas del grupo 19-metilo de los andrógenos, seguidas de la eliminación simultánea del grupo metilo como formato y la aromatización del anillo A.
- Androstenediona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + estrona + formiato + 4H 2 O + 3NADP +
- Testosterona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Formato + 4H 2 O + 3NADP +
Reacción general para la conversión de testosterona en estradiol catalizada por aromatasa. Los esteroides se componen de cuatro anillos fusionados (etiquetados como AD). La aromatasa convierte el anillo etiquetado como "A" en un estado aromático .
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Expresión
La aromatasa se expresa en las gónadas , la placenta , el cerebro , el tejido adiposo , los huesos y otros tejidos . Es casi indetectable en el hígado humano adulto .
Genómica
El gen expresa dos variantes de transcripción. En los seres humanos, el gen CYP19, ubicado en el cromosoma 15q 21.1, codifica la aromatasa. El gen tiene nueve exones codificantes y varios primeros exones no codificantes alternativos que regulan la expresión específica de tejido.
CYP19 está presente en un cordado de divergencia temprana , el cefalocordato amphioxus ( lanceleta de Florida , Branchiostoma floridae ), pero no en el tunicado divergente anterior Ciona intestinalis . Por lo tanto, el gen de la aromatasa evolucionó temprano en la evolución de los cordados y no parece estar presente en invertebrados no cordados (por ejemplo , insectos , moluscos , equinodermos , esponjas , corales ). Sin embargo, los estrógenos pueden sintetizarse en algunos de estos organismos a través de otras vías desconocidas.
Actividad
La actividad de la aromatasa disminuye con la prolactina , la hormona antimülleriana . La actividad aromatasa parece aumentar en cierta tejido local dependiente de estrógenos junto al tejido de la mama, cáncer de endometrio , la endometriosis y fibromas uterinos .
Papel en la determinación del sexo
La aromatasa generalmente está muy presente durante la diferenciación de los ovarios. También es susceptible a las influencias ambientales, en particular a la temperatura. En especies con determinación del sexo dependiente de la temperatura , la aromatasa se expresa en cantidades más altas a temperaturas que producen descendencia femenina. A pesar de que los datos sugieren que la temperatura controla las cantidades de aromatasa, otros estudios han demostrado que la aromatasa puede dominar los efectos de la temperatura: si se expone a más aromatasa a una temperatura de producción masculina, el organismo se desarrollará como mujer y, a la inversa, si se expone a menos aromatasa a temperaturas que producen las hembras, el organismo se desarrollará como macho (ver reversión del sexo ). En los organismos que se desarrollan a través de la determinación genética del sexo, la temperatura no afecta la expresión y función de la aromatasa, lo que sugiere que la aromatasa es la molécula objetivo de la temperatura durante la ETS (para cuestionar este argumento, consulte la determinación del sexo dependiente de la temperatura ). Varía de una especie a otra si es la proteína aromatasa la que tiene una actividad diferente a diferentes temperaturas o si la cantidad de transcripción experimentada por el gen de la aromatasa es la que es sensible a la temperatura, pero en cualquier caso, se observa un desarrollo diferencial a diferentes temperaturas.
Papel en la neuroprotección
La aromatasa en el cerebro generalmente solo se expresa en neuronas . Sin embargo, después de una lesión cerebral por penetración de ratones y pinzones cebra , se ha demostrado que se expresa en astrocitos . También se ha demostrado que disminuye la apoptosis después de una lesión cerebral en los pinzones cebra. Se cree que esto se debe a las acciones neuroprotectoras de los estrógenos, incluido el estradiol. La investigación ha encontrado que dos citocinas proinflamatorias , la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6), son responsables de la inducción de la expresión de aromatasa en los astrocitos después de una lesión cerebral penetrante en el pinzón cebra.
Trastornos
Síndrome de exceso de aromatasa
Varios investigadores han informado sobre un síndrome bastante raro de exceso de actividad de la aromatasa. En los niños crea ginecomastia y en las niñas pubertad precoz y gigantomastia . En ambos sexos, el cierre epifisario temprano conduce a una estatura baja. Esta condición se debe a mutaciones en el gen CYP19A1 que codifica la aromatasa. Se hereda de forma autosómica dominante. Se ha sugerido que el faraón Akhenaton y otros miembros de su familia pueden haber sufrido este trastorno, pero pruebas genéticas más recientes sugieren lo contrario. Es una de las causas de la pubertad precoz familiar, una condición descrita por primera vez en 1937.
Síndrome de deficiencia de aromatasa
Este síndrome se debe a una mutación del gen CYP19 y se hereda de forma autosómica recesiva . Las acumulaciones de andrógenos durante el embarazo pueden provocar la virilización de una mujer al nacer (los machos no se ven afectados). Las mujeres tendrán amenorrea primaria . Los individuos de ambos sexos serán altos, ya que la falta de estrógeno no cierra las líneas epifisarias.
Inhibición de la aromatasa
La inhibición de la aromatasa puede provocar hipoestrogenismo (niveles bajos de estrógenos). Se ha descubierto que los siguientes productos naturales tienen efectos inhibidores sobre la aromatasa.
Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos (variedad de botón blanco: Agaricus bisporus ) inhiben la aromatasa in vitro .
Inhibidores farmacéuticos de la aromatasa
Los inhibidores de la aromatasa , que detienen la producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas , se han vuelto útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama cuya lesión resultó ser positiva para el receptor de estrógeno . Los inhibidores de uso clínico actual incluyen anastrozol , exemestano y letrozol . Los inhibidores de la aromatasa también se están comenzando a recetar a los hombres en terapia de reemplazo de testosterona como una forma de evitar que los niveles de estrógeno aumenten una vez que se introducen dosis de testosterona en sus sistemas.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- "Un estudio estadounidense sobre ovejas homosexuales puede arrojar luz sobre la sexualidad" , vía WikiNews , 15 de agosto de 2005.
- Ubicación del genoma humano CYP19A1 y página de detalles del gen CYP19A1 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11511 (Aromatase) en el PDBe-KB .
