5α-reductasa - 5α-Reductase

Esteroidogénesis , que muestra ambas acciones de la 5α-reductasa en el centro inferior.

Las 5α-reductasas , también conocidas como 3-oxo-5α-esteroides 4-deshidrogenasas , son enzimas involucradas en el metabolismo de los esteroides. Participan en tres vías metabólicas : biosíntesis de ácidos biliares , metabolismo de andrógenos y estrógenos . Hay tres isoenzimas de 5α-reductasa codificadas por los genes SRD5A1 , SRD5A2 y SRD5A3 .

Las 5α-reductasas catalizan la siguiente reacción química generalizada :

un 3-oxo-5α-esteroide + aceptor ⇌ un 3-oxo-Δ ⁴ -esteroide + aceptor reducido

Donde un 3-oxo-5α-esteroide y un aceptor son sustratos , y un 3-oxo-Δ4-esteroide correspondiente y el aceptor reducido son productos . Un ejemplo de esta reacción generalizada que cataliza la 5α-reductasa tipo 2 es:

dihidrotestosterona + NADP ⁺ testosterona + NADPH + H ⁺${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$

donde la dihidrotestosterona es el 3-oxo-5α-esteroide, NADP ⁺ es el aceptor y la testosterona es el 3-oxo-Δ4-esteroide y NADPH el aceptor reducido.

Producción y actividad

La enzima se produce en muchos tejidos de hombres y mujeres, en el tracto reproductivo, testículos y ovarios, piel , vesículas seminales , próstata , epidídimo y muchos órganos, incluido el sistema nervioso . Hay tres isoenzimas de 5α-reductasa: esteroide 5α-reductasa 1, 2 y 3 ( SRD5A1 , SRD5A2 y SRD5A3 ).

Las 5α-reductasas actúan sobre los esteroides 3-oxo (3-ceto), Δ ^4,5 C19 / C21 como sustratos; "3-ceto" se refiere al doble enlace del tercer carbono al oxígeno. Los carbonos 4 y 5 también tienen un doble enlace, representado por 'Δ ^4,5 '. La reacción implica una ruptura estereoespecífica y permanente del Δ ^4,5 con la ayuda de NADPH como cofactor. También se coloca un anión hidruro (H-) en la cara α en el quinto carbono y un protón en la cara β en el carbono 4.

Distribución con la edad

El 5α-R1 se expresa en el cuero cabelludo fetal y la piel no genital de la espalda, entre 5 y 50 veces menos que en el adulto. 5α-R2 se expresa en próstatas fetales de forma similar a los adultos. 5α-R1 se expresa principalmente en el epitelio y 5α-R2 en el estroma de la próstata fetal. Los científicos buscaron la expresión de 5α-R2 en el hígado, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, el cerebro, el cuero cabelludo, el pecho y la piel genital del feto mediante inmunotransferencia, y solo pudieron encontrarla en la piel genital.

Después del nacimiento, el 5α-R1 se expresa en más lugares, incluidos el hígado, la piel, el cuero cabelludo y la próstata. El 5α-R2 se expresa en próstata, vesículas seminales, epidídimo, hígado y, en menor medida, cuero cabelludo y piel. La expresión hepática de 5α-R1 y 2 es inmediata, pero desaparece en la piel y el cuero cabelludo en el mes 18. Luego, en la pubertad, sólo se reexpresa 5α-R1 en la piel y el cuero cabelludo.

5α-R1 y 5α-R2 parecen expresarse en la próstata en fetos masculinos y durante la vida posnatal. En la edad adulta, el 5α-R1-3 se expresa de forma ubicua. 5α-R1 y 5α-R2 también se expresan, aunque en diferentes grados, en hígado, piel genital y no genital, próstata, epidídimo, vesícula seminal, testículo, ovario, útero, riñón, páncreas exocrino y cerebro.

Sustratos

Los sustratos específicos incluyen testosterona , progesterona , androstenediona , epitestosterona , cortisol , aldosterona y desoxicorticosterona . Fuera de la dihidrotestosterona, se desconoce gran parte del papel fisiológico de los esteroides reducidos en 5α. Más allá de reducir la testosterona a dihidrotestosterona, las isoformas I y II de la enzima 5alfa-reductasa reducen la progesterona a dihidroprogesterona (DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la subsiguiente reducción de 3alfa de DHT, DHP y DHDOC conduce a metabolitos esteroides con efectos sobre la función cerebral logrados mediante la mejora de la inhibición ergica de GABA . Estos derivados de esteroides neuroactivos mejoran el GABA a través de la modulación alostérica en los receptores GABA (A) y tienen efectos anticonvulsivos, antidepresivos y ansiolíticos, y también alteran el comportamiento sexual y relacionado con el alcohol. El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a producir el humor acuoso en sí. La alopregnanolona y la THDOC son neuroesteroides , y estos últimos tienen efectos sobre la susceptibilidad de los animales a las convulsiones. En ratones socialmente aislados, 5α-R1 está específicamente regulado a la baja en neuronas piramidales glutamatérgicas que convergen en la amígdala desde las regiones cortical e hipocampal. Esta regulación a la baja puede explicar la aparición de trastornos del comportamiento como ansiedad, agresión y disfunción cognitiva. La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético , aunque diferente de la aldosterona . Su formación en el riñón se ve reforzada por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener el sodio de la siguiente manera:

Este es el mecanismo de la 5α-reductasa en la testosterona para convertirla en DHT (dihidrotestosterona). La 5α-reductasa funciona utilizando el poder reductor de NADPH para realizar un cambio de hidruro en el doble enlace de carbono en el anillo, lo que provoca la formación de enolato y la posterior tautamerización para formar DHT.

${\ Displaystyle {\ ce {{Sustrato} + {NADPH} + H + -> {5 \ alpha -substrate} + NADP +}}}$

El 5α-DHP es una hormona importante en la circulación de las mujeres embarazadas y de ciclo normal.

Testosterona

La 5α-reductasa es más conocida por convertir la testosterona , la hormona sexual masculina , en la dihidrotestosterona más potente :

• 

  Testosterona

• 

  Dihidrotestosterona

La principal diferencia es el doble enlace Δ ^4,5 en el anillo A (más a la izquierda). Las otras diferencias entre los diagramas no están relacionadas con la estructura.

Lista de conversiones

Se sabe que las siguientes reacciones son catalizadas por la 5α-reductasa:

• Colestenona → 5α-colestánona
• Progesterona → 5α-Dihidroprogesterona
• 3α-Dihidroprogesterona → Alopregnanolona
• 3β- Dihidroprogesterona → Isopregnanolona
• Desoxicorticosterona → 5α-Dihidrodesoxicorticosterona
• Corticosterona → 5α-Dihidrocorticosterona
• Cortisol → 5α-Dihidrocortisol
• Aldosterona → 5α-Dihidroaldosterona
• Androstenediona → 5α-Androstanodiona
• Testosterona → 5α-Dihidrotestosterona
• Nandrolona → 5α-Dihidronandrolona

Estructura

Una vista lateral de 5AR con monooleína y NADPH en el bolsillo hidrofóbico; una vista de los 7 dominios transmembrana desde la parte superior

La 5α-reductasa es una enzima unida a la membrana que cataliza la reducción dependiente de NADPH de dobles enlaces en sustratos de esteroides para aumentar la potencia. La estructura cristalina de un homólogo de las isoenzimas 1 y 2 de la 5α-reductasa se ha encontrado en Proteobacteria (proteobacteria 5α-reductasa). Este existe como un monómero con una estructura transmembrana de siete hélices alfa que alberga un bolsillo hidrofóbico que contiene el cofactor NADPH y la monooleína que ocupa el bolsillo de unión del sustrato de esteroides. En las células de insectos no se encuentra monooleína, pero se sustituye por otros andrógenos e inhibidores. La topología integral de siete transmembranas probablemente se conserva en todas las especies, con el extremo N en el lumen del retículo endoplásmico y el extremo C frente al citosol . Es probable que la alta dinámica conformacional de la región citosólica regule el intercambio NADPH / NADP +. La conservación de la secuencia a través de estructuras cristalinas conocidas ha corroborado una alta conservación de la estructura enzimática.

Inhibición

El mecanismo de inhibición de la 5α reductasa es complejo, pero implica la unión de NADPH a la enzima seguida por el sustrato. Los fármacos inhibidores de la 5α-reductasa se utilizan en la hiperplasia prostática benigna , el cáncer de próstata , la caída del cabello de patrón (alopecia androgenética) y la terapia de reemplazo hormonal para mujeres transgénero .

La inhibición de la enzima se puede clasificar en dos categorías: esteroides, que son irreversibles, y no esteroides. Hay más inhibidores de esteroides, con ejemplos que incluyen finasterida (MK-906), dutasterida (GG745), 4-MA, turosterida, MK-386, MK-434 y MK-963. Los investigadores han buscado la síntesis de no esteroides para inhibir la 5α-reductasa debido a los efectos secundarios no deseados de los esteroides. Los inhibidores más potentes y selectivos de 5α-R1 se encuentran en esta clase e incluyen benzoquinolonas, ácidos arílicos no esteroides, derivados del ácido butanoico y, más reconociblemente, ácidos grasos poliinsaturados (especialmente ácido linolénico ), zinc y té verde . La riboflavina también se identificó como un inhibidor de la 5α-reductasa.

Además, se ha afirmado que el alfatradiol actúa a través de este mecanismo de actividad (5α-reductasa), así como los ácidos ganodéricos en el hongo lingzhi y el Saw Palmetto .

La inhibición de la 5α-reductasa da como resultado una menor conversión de testosterona en DHT, lo que conduce a un aumento de la testosterona y el estradiol . Otras enzimas compensan hasta cierto punto la conversión ausente, específicamente con la expresión local en la piel de las enzimas reductora 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , oxidativa 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa .

La ginecomastia , la disfunción eréctil , el deterioro de la función cognitiva, la fatiga , la hipoglucemia , el deterioro de la función hepática, el estreñimiento y la depresión son solo algunos de los posibles efectos secundarios de la inhibición de la 5α-reductasa. Se han informado efectos secundarios a largo plazo, que continuaron incluso después de la interrupción del medicamento.

Finasterida

La finasterida inhibe dos isoenzimas de la 5α-reductasa (II y III), mientras que la dutasterida inhibe las tres. Finasteride inhibe potentemente 5α-R2 a una concentración inhibitoria media IC ₅₀ de 69 nM, pero es menos eficaz con 5α-R1 hasta un IC ₅₀ de 360 nM. La finasterida reduce el nivel sérico medio de DHT en un 71% después de 6 meses, y se demostró in vitro que inhibe el 5α-R3 con una potencia similar a la del 5α-R2 en las líneas celulares transfectadas.

Dutasterida

La dutasterida inhibe las isoenzimas 5α-reductasa tipo 1 y 2 mejor que la finasterida, lo que conduce a una reducción más completa de la DHT a las 24 semanas (94,7% frente a 70,8%). También reduce la DHT intraprostática en un 97% en hombres con cáncer de próstata a 5 mg / día durante tres meses. Un segundo estudio con 3,5 mg / día durante 4 meses redujo aún más la DHT intraprostática en un 99%. La supresión de DHT in vivo y el informe de que dutasterida inhibe 5α-R3 in vitro sugieren que dutasterida puede ser un inhibidor triple de la 5α reductasa.

Este es el mecanismo de inhibición de Finasteride en la 5α-reductasa, Finasteride trabaja para inhibir la 5α-reductasa a través de la inhibición competitiva, por lo que el mecanismo muestra que el NADP + es atacado por el enolato formado en lugar de la tautamerización instantánea que ocurre como en el caso de las 5α-reductasa. trabajar en la testosterona. La finasterida finalmente se libera del complejo enzima-sustrato 5α-reductasa, razón por la cual no se considera un inhibidor suicida, ya que el producto que finalmente se forma es la dihidrofinasterida.

Deficiencias congénitas

5α-reductasa 1

Los ratones macho inactivados con 5α-reductasa tipo 1 tienen masa ósea reducida y fuerza de agarre de los músculos de las extremidades anteriores, lo que se ha propuesto que se debe a la falta de expresión de la 5α-reductasa tipo 1 en huesos y músculos. En varones con deficiencia de 5 alfa reductasa tipo 2, se cree que la isoenzima tipo 1 es responsable de su virilización en la pubertad.

5α-reductasa 2

La actividad alterada de la 5α-reductasa 2 puede resultar de mutaciones en el gen SRD5A2 subyacente. La condición, conocida como deficiencia de 5α-reductasa 2 , tiene una variedad de presentaciones como apariciones atípicas de los genitales externos en los hombres.

5α-reductasa 3

Cuando se usa ARN de interferencia pequeño para anular la expresión de la isoenzima 5α-R3 en líneas celulares , hay una disminución del crecimiento celular, la viabilidad y una disminución de las proporciones DHT / T. También ha demostrado la capacidad de reducir la testosterona, la androstenediona y la progesterona en líneas celulares de próstata estimuladas por andrógenos mediante vectores de adenovirus.

La deficiencia congénita de 5α-R3 en el gen SRD53A se ha relacionado con una rara enfermedad autosómica recesiva en la que los pacientes nacen con disfunción intelectual grave y defectos cerebelosos y oculares. La presunta deficiencia es la reducción del enlace terminal del poliprenol al dolicol, un paso importante en la N-glicosilación de proteínas, que a su vez es importante para el plegamiento adecuado de los residuos de asparagina en la proteína naciente en el retículo endoplásmico .

Sistema nervioso

Trastornos afectivos

Se ha demostrado que la cría por aislamiento reduce la expresión de proteínas de las isoenzimas 1 y 2 de 5α-reductasa en las regiones cerebrales corticales y subcorticales de modelos de rata. Sin embargo, la cantidad de metabolito reducido en 5α no se vio afectada. Esto significa que la cría aislada probablemente conduce a cambios en la expresión y actividad de la 5α-reductasa en el cerebro, lo que lleva a una desregulación de la neurotransmisión de dopamina , lo que resulta en estrés crónico temprano . Se ha demostrado que el tratamiento con finasterida , un inhibidor de la 5α-reductasa, imita los efectos. de los ISRS que causan disfunción sexual . La investigación ha demostrado que la 5α-reductasa es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de neurosteroides , específicamente en la conversión de progesterona en alopregnanolona , los niveles bajos de alopregnanolona se han relacionado con depresión , ansiedad y esquizofrenia . La privación del sueño puede mejorar la expresión y la actividad de la 5α-reductasa en la corteza prefrontal , lo que provoca síntomas relacionados con la manía en ratas. También se cuestiona si el uso de inhibidores de la 5α-reductasa está asociado con la ideación suicida y la depresión en poblaciones de pacientes que los usan para la hiperplasia prostática benigna . Estos síntomas se han encontrado durante el uso activo de inhibidores y en el seguimiento inmediato. Sin embargo, se desconoce si estos síntomas surgen naturalmente de la hiperplasia prostática benigna.

Disfunción del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal

Un mecanismo alternativo de regulación del cortisol se regula a través de la 5α-reductasa, que cataliza una reducción del cortisol en anillo A, metabolizando el compuesto. Los tipos 1 y 2 de la 5α-reductasa son las principales enzimas implicadas en la eliminación de cortisol a través del hígado . El exceso de cortisol se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), pero los estudios in vitro han encontrado que una sobreexpresión de 5α-reductasa tipo 2 puede suprimir la lipogénesis . El papel clave de la 5α-reductasa en la descomposición del cortisol y la acumulación de grasa ha aclarado algunos de los efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa. En estudios aleatorizados en voluntarios humanos se encontró que la inhibición de la 5α-reductasa mediante el uso de dutasterida y finasterida puede conducir a la acumulación de lípidos hepáticos en los hombres. En una enfermedad crítica, la sobreestimulación del cortisol como parte de una respuesta al estrés puede conducir a una disminución del aclaramiento de cortisol a través del hígado a través de la 5α-reductasa y de los riñones a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 , la elevación a largo plazo del cortisol puede conducir al síndrome de Cushing .

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre el grupo CH-CH del donante con otros aceptores. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3-oxo-5α-esteroide: aceptor Δ ^4- oxidoreductasa . Otros nombres de uso común incluyen:

• 5α-reductasa
• 3-oxosteroide Δ ^4- deshidrogenasa
• 3-oxo-5α-esteroide Δ ^4- deshidrogenasa
• Esteroide Δ ⁴ -5α-reductasa
• Δ ^4-3 -Ketoesteroide 5α-reductasa
• Δ ^4-3 -Oxo esteroide reductasa
• Δ ^4-3 -Cetosteroide-5α-oxidorreductasa
• Δ ^4-3 -Oxosteroide-5α-reductasa
• 3-ceto-Δ ⁴ -esteroide-5α-reductasa
• Testosterona 5α-reductasa
• 4-ene-3-cetoesteroide-5α-oxidorreductasa
• Δ ⁴ -5α-deshidrogenasa
• 3-oxo-5α-esteroide: (aceptor) Δ ^4- oxidoreductasa

Ver también

• Enzima esteroidogénica
• Acné común
• Colestenona 5α-reductasa
• Hirsutismo
• Síntomas del tracto urinario inferior
• Síndrome de ovario poliquístico
• Lista de moduladores del metabolismo de los esteroides

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• Testosterona + 5-alfa-reductasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .