Deficiencia de 5α-reductasa 2 - 5α-Reductase 2 deficiency

Deficiencia de 5α-reductasa
Otros nombres 5-ARD
Especialidad Genética Médica Edita esto en Wikidata

La deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D) es una condición autosómica recesiva causada por una mutación en SRD5A2 , un gen que codifica la enzima 5α-reductasa tipo 2 (5αR2). La afección es rara, solo afecta a hombres y tiene un amplio espectro de presentaciones más evidentes en los genitales .

El 5αR2 se expresa en tejidos específicos y cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT), que juega un papel clave en el proceso de diferenciación en los genitales externos y la próstata durante el desarrollo sexual en el feto masculino. 5αR2D es el resultado de una actividad alterada de 5αR2 que conduce a un espectro de fenotipos que incluyen ambigüedad genital manifiesta, genitales de apariencia femenina, hipospadias , uretra peneana y micropene aislado . Los varones afectados virilizan en la pubertad, ya que la mayoría de los aspectos de la virilización a esa edad son impulsados ​​por la testosterona.

El manejo de esta condición en el contexto del "sexo durante la crianza" es un área desafiante y controvertida. La disponibilidad diagnóstica, las leyes locales y la ansiedad de los padres juegan un papel importante en las decisiones de tratamiento.

La investigación de 5αR2D ha jugado un papel clave en la caracterización bioquímica del gen SRD5A2, la enzima 5αR2 y la DHT en la diferenciación sexual masculina.

Signos y síntomas

Las mutaciones en el gen SRD5A2 pueden resultar en un trastorno 46, XY del desarrollo sexual (46, XY DSD) llamado deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D). Las mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo y pueden ser homocigotas o, con menos frecuencia, heterocigotas compuestas de pérdida de función. Los varones afectados exhiben un amplio espectro de presentación que incluye genitales atípicos (que van desde el aspecto femenino hasta el masculino subvirilizado), hipospadias , uretra peneana y micropene aislado . Las estructuras reproductivas internas ( conductos deferentes , vesículas seminales , epidídimos y conductos eyaculadores ) son normales, pero los testículos no suelen descender y la hipoplasia prostática es común. Los varones con las mismas mutaciones en SRD5A2 pueden tener diferentes fenotipos, lo que sugiere factores adicionales que están involucrados en la presentación clínica. Las hembras con las mismas mutaciones en SRD5A2 que los machos afectados (como se observa en los hermanos) no se ven afectadas y tienen fenotipos femeninos y función reproductiva normales.

La virilización de los genitales con profundización de la voz, el desarrollo de la masa muscular se produce en la pubertad en los varones afectados y la altura no se ve afectada. La ginecomastia es poco común y la densidad ósea es normal en contraste con la DSD 46, XY por otras causas, como el síndrome de insensibilidad androgénica parcial y la deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3 . El vello de la cara y el cuerpo se reduce aunque no se produce calvicie de patrón masculino .

Mecanismo

La 5α-reductasa tipo 2 (5αR2) es una enzima , codificada por el gen SRD5A2, que se expresa en tejidos específicos del cuerpo masculino desde el desarrollo fetal hasta la edad adulta. La enzima cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT) intracelularmente. La DHT es el ligando más potente del receptor de andrógenos (AR). Al unirse, el complejo DHT-AR se transloca del citoplasma al núcleo y activa los genes regulados por el receptor de andrógenos involucrados en procesos que incluyen la diferenciación sexual masculina .

Algunas mutaciones en 5αR2 alteran la síntesis de DHT dando como resultado 5αR2D. En el feto masculino, T media la diferenciación ductal de Wolff, mientras que la DHT media la diferenciación genital y prostática externa . El hecho de que las mujeres con las mismas mutaciones 5αR2 que los hermanos varones afectados tengan fenotipos femeninos normales y función reproductiva normal apoya la idea de que 5αR2 no juega un papel importante en la biología femenina. La mayoría de los aspectos de la virilización en la pubertad masculina son impulsados ​​por la testosterona, razón por la cual la mayoría de los varones afectados se someten a virilización en ese momento.

Aunque la 5αR2D solo afecta a un pequeño número de personas, el estudio de este trastorno reveló aspectos fundamentales de las 5α-reductasas (incluida la clonación de los genes subyacentes), la acción de los andrógenos, el proceso de diferenciación sexual y los factores que influyen en el comportamiento sexual normal.

Efectos bioquímicos de 5-ARD en la biosíntesis de testosterona. Los niveles de testosterona están elevados, mientras que los niveles de DHT disminuyen significativamente, lo que conduce a la subvirilización masculina .

Genética

Dos de las tres isoenzimas de 5αR pueden catalizar la transformación de T en DHT, pero es solo la 5αR2D la que causa 46XY, DSD. 5αR2 codificado por el gen SRD5A2 que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 y contiene cinco exones y cuatro intrones . 5αR2 consta de 254 residuos de aminoácidos con mutaciones informadas en 67 de ellos con múltiples mutaciones diferentes en algunos residuos.

La primera mutación conocida SRD5A2 fue una deleción casi completa que se descubrió a partir del análisis de los machos afectados en la tribu de Papúa Nueva Guinea. La mayoría de las mutaciones de SRD5A2 son mutaciones sin sentido, pero también se observaron pequeñas deleciones, mutaciones de unión de empalme y deleciones macroscópicas. Las mutaciones dan como resultado un espectro de efectos de actividad que van desde desestabilizar el 5αR2 hasta la pérdida completa de actividad.

Las mutaciones SRD5A2 se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los defectos homocigotos son más comunes que los heterocigotos compuestos. No se sabe que exista una correlación fenotipo-genotipo para muchas de las mutaciones más comunes, y los machos afectados con las mismas mutaciones 5αR2 tienen fenotipos variables que sugieren otros factores genéticos interactivos que determinan el fenotipo.

Diagnóstico

El diagnóstico generalmente se realiza entre el nacimiento y la pubertad. El hipospadias perineoescrotal pseudovaginal que se presenta con genitales de apariencia femenina y virilización puberal es el síndrome clásico atribuido a 5αR2D, pero los métodos de diagnóstico modernos pueden diagnosticar la deficiencia poco después del nacimiento y reconocer el amplio espectro de presentación.

El diagnóstico inicial de DSD 46, XY está indicado por una anomalía genital manifiesta. La evaluación clínica objetiva de las características dismórficas para diagnosticar el DSD 46, XY en busca de genitales femeninos aparentes incluye: clítoris agrandado, fusión labial posterior y masa inguinal / labial. Para genitales masculinos aparentes: testículos no palpables, micropene, hipospadias perineal aislado o hipospadias leve con testículo no descendido. Los antecedentes familiares y prenatales también se tienen en cuenta en la evaluación. El cariotipo y el análisis del gen SRY en muestras de leucocitos periféricos excluirán las anomalías de los cromosomas sexuales . Con la determinación de un cariotipo XY y SRY normal, el diagnóstico diferencial de la DSD 46, XY se realiza con mediciones endocrinológicas de las relaciones T / DHT (que indican actividad 5αR2) e imágenes anatómicas precisas, ya que la 5αR2D puede ser difícil de distinguir de otras causas de 46, XY DSD (p. Ej., Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y deficiencias de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3).

La medición de la concentración sérica de DHT es un desafío ya que las concentraciones son bajas y la DHT tiene un alto nivel de reactividad cruzada. Se requiere un alto nivel de especificidad del ensayo para medir las concentraciones de DHT ya que los niveles séricos de T son generalmente 10 veces más altos que los de DHT en hombres jóvenes. Las pruebas endocrinológicas para las proporciones T / DHT pueden ser difíciles de interpretar ya que el nivel de proporción normal varía según la edad y la gravedad del deterioro de la actividad de 5αR2. Los varones jóvenes afectados de al menos edad puberal con niveles séricos normales de T muestran niveles elevados de T / DHT (T normal, DHT más baja que la normal). Se requiere estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) (alternativamente, enantato de testosterona ) en niños prepúberes (con estimulación y toma de muestras durante varios días) para aumentar los niveles de testosterona sérica para la medición. La interpretación de las proporciones de T / DHT en los recién nacidos varones es especialmente difícil debido al aumento de testosterona neonatal y la actividad de la 5a-reductasa tipo 1 más alta de lo normal. Se recomienda el análisis del gen SRD5A2 para el diagnóstico en recién nacidos. En términos generales, la 5αR2D se diagnostica con relaciones T / DHT superiores a 18, mientras que se han observado relaciones superiores a 30 en individuos gravemente afectados. El 5αR2D también puede estar indicado por proporciones bajas de esteroides reducidos en 5α a 5β, medidos en orina medidos mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas .

La ecografía es el medio principal para evaluar los órganos reproductores internos para el diagnóstico, mientras que la genitografía y la cistouretrografía miccional se utilizan para resolver estructuras como los tractos uretral y vaginal. El uso de la resonancia magnética pélvica para el diagnóstico por imagen de 5αR2D sigue siendo controvertido.

Gestión

Uno de los temas clínicamente más desafiantes y controvertidos con 46, XY DSD es la práctica de "asignación de sexo" o "sexo de crianza". Esto es especialmente cierto en 5αR2D, ya que la mayoría de los individuos afectados tienen genitales subvirilizados al nacer, pero virilizan en diversos grados en la pubertad. Históricamente, la mayoría de los individuos 5αR2D han sido "criados como mujeres", pero informes posteriores muestran que más de la mitad de los pacientes que se sometieron a una pubertad virilizante adoptaron una identidad de género masculina, desafiando así las prácticas históricas.

El objetivo de la asignación de sexo / de la crianza es facilitar la mayor probabilidad de una identidad de género concordante en la edad adulta del paciente. Los factores que contribuyen a la identidad de género son complejos y no fáciles de informar, pero algunos factores que contribuyen incluyen los cromosomas sexuales, la exposición a andrógenos, el desarrollo psicosocial, las expectativas culturales, la dinámica familiar y la situación social.

El sexo femenino de crianza en individuos 5αR2D implica procedimientos quirúrgicos como la gonadectomía infantil (para prevenir la virilización en la pubertad) y la vaginoplastia. Tratamientos hormonales de por vida como también necesarios para el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias femeninas. El sexo masculino de crianza evita los tratamientos hormonales de por vida y permite el potencial de fertilidad. La criptorquidia y el hipospadias deben abordarse para evitar daños en los túbulos seminíferos que son esenciales para la espermatogénesis y la fertilidad. El diagnóstico en la infancia es fundamental antes de cualquier asignación de género o intervención quirúrgica, ya que los pacientes deben ser considerados varones al nacer.

La intersección del bienestar del niño, los deseos de los padres, las recomendaciones del equipo médico asociado y las leyes locales dificultan la toma de decisiones en estos casos. La necesidad y la ética en torno al consentimiento y el engaño involucrados en la administración de tales intervenciones han sido seriamente cuestionadas.

Fertilidad

La fertilidad espontánea en los machos afectados por 5αR2D generalmente no es posible (aunque se ha observado) debido a anomalías en el semen que incluyen recuentos de espermatozoides reducidos, alta viscosidad del semen y, en algunos casos, falta de espermatocitos primarios. Esto apoya la idea de que la DHT tiene un papel importante en la diferenciación de los espermatocitos. El amplio espectro de presentación es consistente con recuentos de espermatozoides muy variables entre los varones afectados. La función testicular también puede verse afectada por un descenso incompleto, así como por la mutación genética en sí.

Los métodos de reproducción asistida que incluyen la extracción y concentración de espermatozoides para la inseminación intrauterina , la inyección intracitoplasmática de espermatozoides y la fertilización in vitro han demostrado resultados satisfactorios.

Epidemiología

La 5αR2D es una enfermedad rara, pero tiene distribución mundial. Un estudio de 2020 identificó 434 casos de 5αR2D en 44 países, incluidos Turquía (23%), China (17%), Italia (9%) y Brasil (7%). El mismo estudio también encontró que la virilización de los genitales influyó en la asignación de sexo, mientras que el cambio de género fue influenciado por aspectos culturales en los países. El diagnóstico molecular resultó en favorecer la asignación de sexo masculino en los recién nacidos afectados.

Muchas mutaciones de SRD5A2 provienen de áreas con altos coeficientes de consanguinidad. incluyendo República Dominicana (donde las personas con la condición se llaman güevedoces - "pene a los doce") y Papúa Nueva Guinea (donde se conoce como kwolu-aatmwol - lo que sugiere la transformación de una persona "en una cosa masculina") y Turquía .

En República Dominicana, los güevedoces son considerados como un tercer género y experimentan una socialización de género ambivalente . En la edad adulta, por lo general se identifican a sí mismos como hombres (quizás debido a las posiciones de libertad y poder que los hombres ocupan en su cultura), pero la sociedad no necesariamente los trata como tales por completo. En los casos de Papua Nueva Guinea, se ha dicho que la "niña" es rechazada cuando comienza su transformación natural en un cuerpo masculino y asume socialmente un rol de género masculino.

Historia

En 1961 se descubrió en hombres un trastorno autosómico recesivo del desarrollo sexual, descrito como hipospadias perineoescrotal pseudovaginal (PPSH). La característica principal de este síndrome fue la aparición de genitales externos femeninos con la presencia de testículos bilaterales y tractos urogenitales masculinos en los que los conductos eyaculadores terminar en una vagina ciega. Este trastorno fue consistente con 5αR2D como la causa subyacente como se observó en modelos animales. La 5αR2D se confirmó como la causa en humanos en 1974, cuando se realizaron estudios de 24 participantes en República Dominicana y 2 en Dallas Texas, EE. UU. Uno de los casos en Dallas comenzó a virilizar en la pubertad y se sometió a una cirugía para extirpar los testículos y "reparar" la aparente clitoromegalia . Durante la cirugía, se observó un tracto urogenital masculino normal, así como otras características compatibles con PPSH. La DHT fue casi indetectable en los fibroblastos cultivados del prepucio, el epidídimo y los supuestos "labios mayores", mientras que en los hombres normales se detecta la DHT, lo que sugiere una alteración de la formación de DHT. Se obtuvieron conclusiones similares para los participantes de un estudio familiar en la República Dominicana en el que se observaron altas relaciones de concentración sérica de T a DHT y bajas concentraciones de andrógenos urinarios reducidos en 5a. Ahora se sabe que este trastorno se debe a mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas con pérdida de función del gen SRD5A2.

sociedad y Cultura

Deporte

En abril de 2014, el BMJ informó que cuatro atletas de élite con 5-ARD fueron sometidas a esterilización y "clitoridectomías parciales" para poder competir en el deporte. Los autores señalaron que la "clitoridectomía parcial" "no estaba indicada médicamente, no se relaciona con una" ventaja "atlética real o percibida," relacionada con niveles elevados de andrógenos. Todos los atletas eran de países en desarrollo donde el acceso de por vida al reemplazo hormonal puede resultar difícil de alcanzar. Los defensores de la intersexualidad consideran esta intervención como "un proceso claramente coercitivo".

Cultura popular

En el episodio de la tercera temporada de Nip / Tuck "Quentin Costa", se revela que Quentin Costa tenía 5-ARD.

La novela Middlesex de Jeffrey Eugenides , ganadora del premio Pulitzer en 2002, trata sobre un joven con 5-ARD. El personaje nació originalmente como Calliope y se crió como una niña, pero al darse cuenta de su sexo genético, se convierte en Cal.

Gente notable

Ver también

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos