Urato oxidasa - Urate oxidase
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| Identificadores | |||||||
| Alias | UOX , UOXP, URICASA, urato oxidasa, urato oxidasa (pseudogen) | ||||||
| Identificaciones externas | GeneCards : UOX | ||||||
| Ortólogos | |||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||
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| Ensembl |
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| UniProt |
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| RefSeq (ARNm) |
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| RefSeq (proteína) |
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| Ubicación (UCSC) | n / A | n / A | |||||
| Búsqueda en PubMed | n / A | ||||||
| Wikidata | |||||||
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La enzima urato oxidasa ( UO ), uricasa o urato hidroxilasa independiente del factor , ausente en humanos, cataliza la oxidación del ácido úrico a 5-hidroxiisourato :
- Ácido úrico + O 2 + H 2 O → 5-hidroxiisourato + H 2 O 2
- 5-hidroxiisourato + H 2 O 2 → alantoína + CO 2
Estructura
La urato oxidasa se localiza principalmente en el hígado, donde forma un gran núcleo paracristalino denso en electrones en muchos peroxisomas . La enzima existe como un tetrámero de subunidades idénticas, cada una de las cuales contiene un posible sitio de unión al cobre de tipo 2.
La urato oxidasa es una enzima homotetramérica que contiene cuatro sitios activos idénticos situados en las interfaces entre sus cuatro subunidades. El UO de A. flavus está formado por 301 residuos y tiene un peso molecular de 33438 daltons . Es único entre las oxidasas porque no requiere un átomo metálico o un cofactor orgánico para la catálisis . El análisis de la secuencia de varios organismos ha determinado que hay 24 aminoácidos que se conservan, y de estos, 15 están involucrados con el sitio activo.
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Mecanismo de reacción
La urato oxidasa es la primera de una vía de tres enzimas para convertir el ácido úrico en S - (+) - alantoína. Después de que el ácido úrico se convierte en 5-hidroxiisourato por la urato oxidasa, el 5-hidroxiisourato (HIU) se convierte en 2-oxo-4-hidroxi-4-carboxi-5-ureidoimidazolina (OHCU) por HIU hidrolasa , y luego en S- ( +) - alantoína por 2-oxo-4-hidroxi-4-carboxi-5-ureidoimidazolina descarboxilasa (OHCU descarboxilasa). Sin hidrolasa HIU y descarboxilasa OHCU, HIU se descompondrá espontáneamente en alantoína racémica .
Dentro del sitio activo de la urato oxidasa, hay un sitio catalítico que mantiene el ácido úrico y sus análogos en la misma orientación y un sitio catalítico común donde el oxígeno, el agua y el peróxido de hidrógeno son impulsados secuencialmente. Este mecanismo es similar al de la catalasa , que invierte el peróxido de hidrógeno de nuevo en oxígeno y también impulsa secuencialmente el peróxido de hidrógeno y el agua a través del sitio catalítico común. La cristalografía de rayos X ha demostrado que el ácido úrico primero se une al sitio activo como un monoanión y luego se desprotona a un dianión. El dianión es estabilizado por Arg 176 y Gln 228 de la enzima. Posteriormente, el oxígeno aceptará un par de electrones del dianión de ácido úrico y se convertirá en peróxido de hidrógeno, que es reemplazado por agua que realiza un ataque nucleofílico en el intermedio para producir 5-hidroxiisurato.
Se sabe que la urato oxidasa es inhibida tanto por iones cianuro como por iones cloruro . Esto ocurre debido a las interacciones anión-π entre el inhibidor y el sustrato de ácido úrico.
Importancia de la ausencia en humanos
La urato oxidasa se encuentra en casi todos los organismos, desde las bacterias hasta los mamíferos , pero está inactiva en los humanos y en varios otros grandes simios, habiéndose perdido en la evolución de los primates . Esto significa que en lugar de producir alantoína como producto final de la oxidación de las purinas , la vía termina con el ácido úrico. Esto lleva a que los seres humanos tengan niveles de urato en la sangre mucho más altos y más variables que la mayoría de los demás mamíferos.
Genéticamente, la pérdida de la función de la urato oxidasa en humanos fue causada por dos mutaciones sin sentido en los codones 33 y 187 y un sitio de empalme aberrante.
Se ha propuesto que la pérdida de la expresión del gen de la urato oxidasa ha sido ventajosa para los homínidos , ya que el ácido úrico es un poderoso antioxidante y eliminador de radicales y oxígeno singlete . Su presencia proporciona al cuerpo protección contra el daño oxidativo , lo que prolonga la vida y disminuye las tasas de cáncer específicas por edad.
Sin embargo, el ácido úrico juega un papel fisiológico complejo en varios procesos, incluida la inflamación y las señales de peligro, y las dietas modernas ricas en purinas pueden provocar hiperuricemia , que está relacionada con muchas enfermedades, incluido un mayor riesgo de desarrollar gota .
Relevancia de la enfermedad
La urato oxidasa se formula como un fármaco proteico ( rasburicasa ) para el tratamiento de la hiperuricemia aguda en pacientes que reciben quimioterapia . Una forma PEGilada de urato oxidasa, pegloticasa , fue aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento de la gota crónica en pacientes adultos refractarios a la "terapia convencional".
Los niños con linfoma no Hodgkin (LNH), específicamente con linfoma de Burkitt y leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), a menudo experimentan el síndrome de lisis tumoral (TLS), que ocurre cuando la descomposición de las células tumorales por la quimioterapia libera ácido úrico y causa la formación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales y los conductos colectores . Esto puede provocar insuficiencia renal e incluso la muerte. Los estudios sugieren que los pacientes con alto riesgo de desarrollar SLT pueden beneficiarse de la administración de urato oxidasa. Sin embargo, los seres humanos carecen de la enzima hidroxilasa HIU subsiguiente en la vía para degradar el ácido úrico a alantoína, por lo que la terapia con urato oxidasa a largo plazo podría tener efectos dañinos debido a los efectos tóxicos de la HIU.
Los niveles más altos de ácido úrico también se han asociado con la epilepsia . Sin embargo, se encontró en modelos de ratón que la interrupción de la urato oxidasa en realidad disminuye la excitabilidad del cerebro y la susceptibilidad a las convulsiones.
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es a menudo un efecto secundario del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), impulsado por células T del donante que destruyen el tejido del huésped. Se ha demostrado que el ácido úrico aumenta la respuesta de las células T, por lo que los ensayos clínicos han demostrado que se puede administrar urato oxidasa para disminuir los niveles de ácido úrico en el paciente y, posteriormente, disminuir la probabilidad de EICH.
En legumbres
La UO también es una enzima esencial en la vía de los ureidos, donde se produce la fijación de nitrógeno en los nódulos de las raíces de las leguminosas . El nitrógeno fijado se convierte en metabolitos que se transportan desde las raíces por toda la planta para proporcionar el nitrógeno necesario para la biosíntesis de aminoácidos .
En las leguminosas se encuentran 2 formas de uricasa: en las raíces, la forma tetramérica; y, en las células no infectadas de los nódulos de las raíces, una forma monomérica, que juega un papel importante en la fijación de nitrógeno.
