Subunidad I del citocromo c oxidasa - Cytochrome c oxidase subunit I
| Subunidad I del citocromo c oxidasa | |||||||||
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 Estructura de la citocromo c oxidasa oxidada de 13 subunidades.
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | COX1 o COI | ||||||||
| Pfam | PF00115 | ||||||||
| InterPro | IPR000883 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00074 | ||||||||
| SCOP2 | 1occ / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 3.D.4 | ||||||||
| Superfamilia OPM | 4 | ||||||||
| Proteína OPM | 1v55 | ||||||||
| CDD | cd01663 | ||||||||
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La citocromo c oxidasa I ( COX1 ), también conocida como citocromo c oxidasa I ( MT-CO1 ) codificada mitocondrialmente, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MT-CO1 . En otros eucariotas , el gen se llama COX1 , CO1 o COI . La citocromo c oxidasa I es la subunidad principal del complejo citocromo c oxidasa . Las mutaciones en MT-CO1 se han asociado con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), anemia sideroblástica idiopática adquirida , deficiencia del complejo IV , cáncer colorrectal , sordera neurosensorial y mioglobinuria recurrente .
Estructura
Uno de los 37 genes mitocondriales, el gen MT-CO1 , se encuentra en los pares de nucleótidos 5904 a 7444 en la sección pesada (H) rica en guanina del mtDNA . El producto génico es una proteína de 57 kDa compuesta por 513 aminoácidos .
Función
La subunidad I de la citocromo c oxidasa (CO1 o MT-CO1) es una de las tres subunidades codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt) (MT-CO1, MT-CO2 , MT-CO3 ) del complejo respiratorio IV . El complejo IV es la tercera y última enzima de la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa mitocondrial .
La citocromo c oxidasa ( EC 1.9.3.1 ) es una enzima clave en el metabolismo aeróbico. Las oxidasas de hemo-cobre de bombeo de protones representan las enzimas terminales de transferencia de energía de las cadenas respiratorias en procariotas y eucariotas . El centro binuclear CuB-heme a3 (o hemo o), asociado con la subunidad I más grande del citocromo cy las ubiquinol oxidasas ( EC 1.10.3.10 ), está directamente involucrado en el acoplamiento entre la reducción de dioxígeno y el bombeo de protones. Algunas oxidasas terminales generan un gradiente de protones transmembrana a través de la membrana plasmática (procariotas) o la membrana interna mitocondrial (eucariotas).
El complejo enzimático consta de 3-4 subunidades (procariotas) hasta 13 polipéptidos (mamíferos) de los cuales solo la subunidad catalítica (equivalente a la subunidad I de mamíferos (COI)) se encuentra en todas las oxidasas respiratorias hemo-cobre. La presencia de un centro bimetálico (formado por un hemo de alto espín y cobre B) así como un hemo de bajo espín, ambos ligados a seis residuos de histidina conservados cerca del lado exterior de cuatro tramos transmembrana dentro de COI es común a todos los miembros de la familia . A diferencia de los eucariotas, la cadena respiratoria de los procariotas está ramificada en múltiples oxidasas terminales. Los complejos enzimáticos varían en composición de hemo y cobre, tipo de sustrato y afinidad por el sustrato. Las diferentes oxidasas respiratorias permiten que las células personalicen sus sistemas respiratorios de acuerdo con una variedad de condiciones ambientales de crecimiento.
Se ha demostrado que la quinol oxidasa eubacteriana se deriva de la citocromo c oxidasa en bacterias Gram positivas y que la quinol oxidasa arquebacteriana tiene un origen independiente. Una cantidad considerable de evidencia sugiere que las proteobacterias (bacterias púrpuras) adquirieron quinol oxidasa a través de una transferencia lateral de genes de bacterias Gram-positivas .
Existe una reductasa de óxido nítrico relacionada ( EC 1.7.99.7 ) en especies desnitrificantes de arqueas y eubacterias y es un heterodímero de los citocromos by c. El metosulfato de fenazina puede actuar como aceptor. Se ha sugerido que las subunidades catalíticas de la citocromo c oxidasa evolucionaron a partir de antiguas reductasas de óxido nítrico que podrían reducir tanto el nitrógeno como el oxígeno.
Significación clínica
Las mutaciones en este gen están asociadas con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), anemia sideroblástica idiopática adquirida , deficiencia del complejo IV , cáncer colorrectal , sordera neurosensorial y mioglobinuria recurrente .
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
La LHON, correlacionada con mutaciones en MT-CO1 , se caracteriza por una disfunción del nervio óptico que causa pérdida de la visión central subaguda o aguda . Algunos pacientes pueden presentar defectos de conducción neurológicos o cardíacos . Debido a que esta enfermedad es el resultado de mutaciones en el ADN mitocondrial que afectan los complejos de la cadena respiratoria , se hereda por vía materna .
Anemia sideroblástica idiopática adquirida
MT-CO1 puede estar involucrado en el desarrollo de anemia sideroblástica idiopática adquirida. Las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar disfunción de la cadena respiratoria, la prevención de la reducción de férrico hierro a ferroso hierro, que se requiere para el paso final en mitocondrial biosíntesis de hemo . El resultado es una acumulación férrica en las mitocondrias y una producción insuficiente de hemo.
Deficiencia del Complejo Mitocondrial IV (MT-C4D)
Las mutaciones en este gen pueden causar una deficiencia del Complejo IV mitocondrial, una enfermedad de la cadena respiratoria mitocondrial que presenta una amplia variedad de manifestaciones clínicas que van desde la miopatía aislada hasta una enfermedad multisistémica grave que afecta a múltiples órganos y tejidos. Los síntomas pueden incluir disfunción hepática y hepatomegalia , hipotonía , debilidad muscular , intolerancia al ejercicio , retraso en el desarrollo motor , retraso mental , retraso en el desarrollo y miocardiopatía hipertrófica . En algunos pacientes, la miocardiopatía hipertrófica es fatal en la etapa neonatal . Otros individuos afectados pueden manifestar la enfermedad de Leigh .
Cáncer colorrectal (CCR)
Las mutaciones de MT-CO1 desempeñan un papel en el cáncer colorrectal, una enfermedad muy compleja que presenta lesiones malignas en las paredes internas del colon y el recto . Muchas de estas alteraciones genéticas a menudo están relacionadas con la progresión del adenoma , o lesiones premalignas , a adenocarcinoma invasivo . La colitis ulcerosa de larga duración , los pólipos de colon y los antecedentes familiares son factores de riesgo de cáncer colorrectal.
Mioglobinuria recurrente mitocondrial (RM-MT)
La RM-MT es una enfermedad que se caracteriza por ataques recurrentes de rabdomiólisis (necrosis o desintegración del músculo esquelético) asociados con dolor y debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, baja capacidad muscular para la fosforilación oxidativa y seguidos de excreción de mioglobina en la orina. Se ha asociado con la miopatía mitocondrial. Una mutación G5920A y una mutación sin sentido heteroplasmática G6708A se han asociado con la deficiencia de COX y RM-MT.
Sordera, neurosensorial, mitocondrial (DFNM)
DFNM es una forma de sordera no sindrómica con herencia materna . Los individuos afectados manifiestan hipoacusia neurosensorial, poslingual y progresiva que implica altas frecuencias. La mutación, A1555G, se ha asociado con esta enfermedad.
Subfamilias
- Citocromo c oxidasa tipo cbb3, subunidad I InterPro : IPR004677
- Citocromo o ubiquinol oxidasa, subunidad I InterPro : IPR014207
- Citocromo aa3 quinol oxidasa, subunidad I InterPro : IPR014233
- Citocromo c oxidasa, subunidad I tipo bacteriano InterPro : IPR014241
Uso en códigos de barras de ADN
MT-CO1 es un gen que se utiliza a menudo como código de barras de ADN para identificar especies animales. La secuencia del gen MT-CO1 es adecuada para este papel porque su tasa de mutación es a menudo lo suficientemente rápida como para distinguir especies estrechamente relacionadas y también porque su secuencia se conserva entre congéneres. Contrariamente a la objeción principal planteada por los escépticos de que las diferencias de secuencia de MT-CO1 son demasiado pequeñas para ser detectadas entre especies estrechamente relacionadas, normalmente se detecta más del 2% de divergencia de secuencia entre especies animales estrechamente relacionadas, lo que sugiere que el código de barras es eficaz para muchos animales. Sin embargo, en la mayoría de las plantas de semillas , si no en todas , la tasa de evolución de MT-CO1 es muy lenta.
MT-COI (= CCOI) en criptas colónicas
La proteína MT-COI, también conocida como CCOI, generalmente se expresa en un nivel alto en el citoplasma de las criptas colónicas del intestino grueso humano (colon). Sin embargo, MT-COI se pierde con frecuencia en las criptas colónicas con la edad en los seres humanos y también suele estar ausente en los defectos de campo que dan lugar a cánceres de colon, así como en porciones de cánceres de colon.
La superficie epitelial interna del colon está marcada por invaginaciones, las criptas colónicas. Las criptas del colon tienen la forma de tubos de ensayo microscópicos de paredes gruesas con un orificio central a lo largo del tubo (el lumen de la cripta ). En la imagen de esta sección se muestran cuatro secciones de tejido, dos cortadas a lo largo de los ejes largos de las criptas y dos cortadas paralelas a los ejes largos.
La mayoría de las criptas del colon humano en las imágenes tienen una alta expresión del MT-COI teñido de marrón anaranjado. Sin embargo, en algunas de las criptas colónicas, todas las células carecen de MT-COI y aparecen en su mayoría blancas, siendo su color principal la tinción azul grisácea de los núcleos en las paredes externas de las criptas. Greaves y col. demostraron que las deficiencias de MT-COI en las criptas colónicas se deben a mutaciones en el gen MT-COI. Como se ve en el panel B, una porción de las células madre de tres criptas parecen tener una mutación en MT-COI, de modo que entre el 40% y el 50% de las células que surgen de esas células madre forman un segmento blanco en el área de corte transversal. .
En los seres humanos, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI es inferior al 1% antes de los 40 años, pero luego aumenta linealmente con la edad. En promedio, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI alcanza el 18% en las mujeres y el 23% en los hombres entre los 80 y los 84 años de edad. Los tumores de colon a menudo surgen en un campo de criptas que contienen un gran grupo (hasta 410) de criptas deficientes en MT-COI. En los cánceres de colon, hasta el 80% de las células tumorales pueden ser deficientes en MT-COI.
Como se ve en los paneles C y D, las criptas tienen entre 75 y 110 células de largo. La circunferencia promedio de la cripta es de 23 celdas. Según estas mediciones, las criptas tienen entre 1725 y 2530 celdas. Otro informe dio un rango de 1500 a 4900 células por cripta colónica.
La aparición de criptas frecuentes con pérdida casi completa de MT-COI en sus 1700 a 5000 células sugiere un proceso de selección natural. Sin embargo, también se ha demostrado que una deficiencia en una cripta particular debido a una mutación inicial del ADN mitocondrial puede ocurrir ocasionalmente a través de un proceso estocástico. Sin embargo, la aparición frecuente de deficiencia de MT-COI en muchas criptas dentro del epitelio del colon indica que la ausencia de MT-COI probablemente proporciona una ventaja selectiva.
MT-COI está codificado por el cromosoma mitocondrial . Hay múltiples copias del cromosoma en la mayoría de las mitocondrias, generalmente entre 2 y 6 por mitocondria. Si ocurre una mutación en MT-COI en un cromosoma de una mitocondria, puede haber una segregación aleatoria de los cromosomas durante la fisión mitocondrial para generar nuevas mitocondrias. Esto puede dar lugar a una mitocondria con cromosomas mutados principal o exclusivamente en MT-COI.
Una mitocondria con cromosomas mutados en gran parte en MT-COI necesitaría tener un sesgo de selección positivo para convertirse con frecuencia en el tipo principal de mitocondria en una célula (una célula con homoplasmia deficiente en MT-COI ). Hay alrededor de 100 a 700 mitocondrias por célula, según el tipo de célula. Además, hay un recambio bastante rápido de mitocondrias, por lo que una mitocondria con cromosomas mutados en MT-COI y un sesgo de selección positivo podría convertirse en breve en el principal tipo de mitocondria en una célula. La vida media promedio de las mitocondrias en ratas, dependiendo del tipo de célula, es de entre 9 y 24 días, y en ratones es de aproximadamente 2 días. En los seres humanos, es probable que la vida media de las mitocondrias sea también cuestión de días o semanas.
Una célula madre en la base de una cripta colónica que era en gran parte deficiente en MT-COI puede competir con las otras 4 o 5 células madre para hacerse cargo del nicho de células madre. Si esto ocurre, entonces la cripta colónica sería deficiente en MT-COI en todas las 1700 a 5000 células, como se indica para algunas criptas en los paneles A, B y D de la imagen.
Las criptas del colon pueden reproducirse por fisión, como se ve en el panel C, donde una cripta se está fisionando para formar dos criptas, y en el panel B donde al menos una cripta parece estar fisionándose. La mayoría de las criptas deficientes en MT-COI están en grupos de criptas (clones de criptas) con dos o más criptas deficientes en MT-COI adyacentes entre sí (ver panel D). Esto ilustra que a menudo surgen clones de criptas deficientes y, por lo tanto, es probable que exista un sesgo selectivo positivo que les haya permitido diseminarse en el epitelio colónico humano.
No está claro por qué una deficiencia de MT-COI debería tener un sesgo selectivo positivo. Una sugerencia es que la deficiencia de MT-COI en una mitocondria conduce a una menor producción de oxígeno reactivo (y menos daño oxidativo) y esto proporciona una ventaja selectiva en la competencia con otras mitocondrias dentro de la misma célula para generar homoplasmia para la deficiencia de MT-COI. Otra sugerencia fue que las células con una deficiencia de citocromo c oxidasa son resistentes a la apoptosis y, por lo tanto, tienen más probabilidades de sobrevivir. El vínculo de MT-COI con la apoptosis surge porque la citocromo c oxidasa activa oxida el citocromo c, que luego activa la pro-caspasa 9, lo que conduce a la apoptosis. Estos dos factores pueden contribuir a la aparición frecuente de criptas colónicas deficientes en MT-COI con la edad o durante la carcinogénesis en el colon humano.
Interacciones
Dentro de la MITRAC (regulación de la traducción mitocondrial conjunto intermedio de la citocromo c oxidasa) complejo , la proteína codificada interactúa con COA3 y SMIM20 / MITRAC7 . Esta interacción con SMIM20 estabiliza el MT-CO1 recién sintetizado y evita su recambio prematuro . Además, interactúa con TMEM177 de manera dependiente de COX20 .
Referencias
Otras lecturas
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .