Síndrome de Leigh - Leigh syndrome

Síndrome de Leigh
Otros nombres Encefalomielopatía necrotizante subaguda juvenil, enfermedad de Leigh, encefalomielopatía necrotizante subaguda infantil, encefalomielopatía necrosante subaguda (SNEM)
Leigh Trichrom.jpg
Detección de numerosas fibras rojas rasgadas en una biopsia muscular
Especialidad Neurología Edita esto en Wikidata

El síndrome de Leigh (también llamado enfermedad de Leigh y encefalomielopatía necrotizante subaguda ) es un trastorno neurometabólico hereditario que afecta al sistema nervioso central . Lleva el nombre de Archibald Denis Leigh, un neuropsiquiatra británico que describió por primera vez la afección en 1951. Los niveles normales de tiamina , monofosfato de tiamina y difosfato de tiamina se encuentran comúnmente, pero hay un nivel reducido o ausente de trifosfato de tiamina . Se cree que esto es causado por un bloqueo en la enzima tiamina-difosfato quinasa y, por lo tanto, el tratamiento en algunos pacientes sería tomar trifosfato de tiamina diariamente.

Signos y síntomas

Los síntomas del síndrome de Leigh se describen clásicamente como que comienzan en la infancia y conducen a la muerte en un lapso de varios años; sin embargo, a medida que se reconocen más casos, es evidente que los síntomas pueden surgir a cualquier edad, incluida la adolescencia o la edad adulta, y los pacientes pueden sobrevivir muchos años después del diagnóstico. Los síntomas a menudo se observan por primera vez después de un evento desencadenante que pone a prueba la producción de energía del cuerpo, como una infección o una cirugía. El curso general del síndrome de Leigh es uno de regresión episódica del desarrollo durante momentos de estrés metabólico. Algunos pacientes tienen períodos prolongados sin progresión de la enfermedad, mientras que otros desarrollan un deterioro progresivo.

Los bebés con el síndrome tienen síntomas que incluyen diarrea , vómitos y disfagia (dificultad para tragar o chupar), lo que lleva a un retraso en el crecimiento . Los niños con enfermedad de Leigh temprana también pueden parecer irritables y llorar mucho más que los bebés sanos. A menudo se observan convulsiones. Se puede observar un exceso de lactato en la orina , el líquido cefalorraquídeo y la sangre de una persona con síndrome de Leigh.

A medida que avanza la enfermedad, el sistema muscular se debilita en todo el cuerpo, ya que el cerebro no puede controlar la contracción de los músculos. La hipotonía (bajo tono y fuerza muscular ), distonía (contracción muscular involuntaria y sostenida) y ataxia (falta de control sobre el movimiento) se observan a menudo en personas con enfermedad de Leigh. Los ojos se ven particularmente afectados; los músculos que controlan los ojos se vuelven débiles, paralizados o incontrolables en condiciones llamadas oftalmoparesia (debilidad o parálisis) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). A veces también se ven movimientos sacádicos lentos . El corazón y los pulmones también pueden fallar como resultado de la enfermedad de Leigh. La miocardiopatía hipertrófica (engrosamiento de una parte del músculo cardíaco) también se encuentra a veces y puede causar la muerte; La hipertrofia septal asimétrica también se ha asociado con el síndrome de Leigh. En niños con defectos del tabique ventricular asociados con el síndrome de Leigh , causados ​​por deficiencia de piruvato deshidrogenasa, se observan frente alta y orejas grandes; Las anomalías faciales no son típicas del síndrome de Leigh.

Sin embargo, la insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte en personas con síndrome de Leigh. Otros síntomas neurológicos incluyen neuropatía periférica , pérdida de sensibilidad en las extremidades causada por daño al sistema nervioso periférico .

La hipertricosis se observa en el síndrome de Leigh causado por mutaciones en el gen nuclear SURF1 .

Genómica

Dos mitocondrias sanas de tejido pulmonar de mamíferos como se muestra por microscopía electrónica

Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) y más de 30 genes en el ADN nuclear (gen SURF1 y algunos factores de ensamblaje de COX ) se han relacionado con la enfermedad de Leigh.

Los trastornos de la fosforilación oxidativa , el proceso por el cual las células producen su principal fuente de energía, el trifosfato de adenosina (ATP), pueden ser causados ​​por mutaciones en el mtDNA o en genes codificados en el núcleo. Estos últimos representan la mayor parte de la enfermedad de Leigh, aunque no siempre es posible identificar la mutación específica responsable de la afección en un individuo en particular. Cuatro de los cinco complejos proteicos implicados en la fosforilación oxidativa se alteran con mayor frecuencia en el síndrome de Leigh, ya sea por una proteína malformada o por un error en el ensamblaje de estos complejos. Independientemente de la base genética, resulta en una incapacidad de los complejos afectados por la mutación para desempeñar su papel en la fosforilación oxidativa. En el caso de la enfermedad de Leigh, las células cruciales del tronco encefálico y los ganglios basales se ven afectadas. Esto provoca una falta crónica de energía en las células, lo que conduce a la muerte celular y, a su vez, afecta al sistema nervioso central e inhibe las funciones motoras. El corazón y otros músculos también requieren mucha energía y se ven afectados por la muerte celular causada por deficiencias energéticas crónicas en el síndrome de Leigh.

Mutaciones del ADN mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos esenciales en las células eucariotas . Su función es convertir la energía potencial de la glucosa , los aminoácidos y los ácidos grasos en trifosfato de adenosina (ATP) en un proceso llamado fosforilación oxidativa . Las mitocondrias llevan su propio ADN , llamado ADN mitocondrial (ADNmt). La información almacenada en el mtDNA se utiliza para producir varias de las enzimas esenciales para la producción de ATP.

Entre el 20 y el 25 por ciento de los casos de síndrome de Leigh son causados ​​por mutaciones en el ADN mitocondrial. La más común de estas mutaciones se encuentra en el 10 al 20 por ciento del síndrome de Leigh y ocurre en MT-ATP6 , un gen que codifica una proteína en el último complejo de la cadena de fosforilación oxidativa, ATP sintasa , una enzima que genera directamente ATP. Sin ATP sintasa, la cadena de transporte de electrones no producirá ATP. La mutación MT-ATP6 más común que se encuentra con el síndrome de Leigh es una mutación puntual en el nucleótido 8993 que cambia una timina a una guanina . Esta y otras mutaciones puntuales asociadas con el síndrome de Leigh desestabilizan o deforman el complejo proteico y mantienen baja la producción de energía en las células afectadas. Varios genes mitocondriales implicados en la creación del primer complejo de la cadena de fosforilación oxidativa pueden estar implicados en un caso de síndrome de Leigh, incluidos los genes MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO1 .

El ADN mitocondrial se transmite matrilinealmente en un patrón llamado herencia materna : una madre puede transmitir los genes del síndrome de Leigh tanto a niños como a niños, pero los padres no pueden transmitir genes mitocondriales.

Mutaciones del ADN nuclear

El patrón de herencia autosómico recesivo observado en algunos casos de síndrome de Leigh

El ADN nuclear comprende la mayor parte del genoma de un organismo y, en los organismos que se reproducen sexualmente , se hereda de ambos padres, en contraste con el patrón de herencia materno del ADN mitocondrial. El síndrome de Leigh causado por mutaciones del ADN nuclear se hereda con un patrón autosómico recesivo . Esto significa que se requieren dos copias del gen mutado para causar la enfermedad, por lo que dos padres no afectados, cada uno de los cuales porta un alelo mutante , pueden tener un hijo afectado si ese hijo hereda el alelo mutante de ambos padres.

75 a 80 por ciento del síndrome de Leigh es causado por mutaciones en el ADN nuclear; las mutaciones que afectan la función o el ensamblaje del cuarto complejo involucrado en la fosforilación oxidativa, la citocromo c oxidasa (COX), causan la mayoría de los casos de enfermedad de Leigh. Las mutaciones en un gen llamado SURF1 (surfeit1) son la causa más común de este subtipo de síndrome de Leigh. La proteína que codifica SURF1 se termina temprano y, por lo tanto, no puede realizar su función, conduciendo las subunidades de COX juntas en un complejo proteico funcional. Esto da como resultado un déficit de proteína COX, lo que reduce la cantidad de energía producida por las mitocondrias. SURF1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 . Otra mutación del ADN nuclear que causa el síndrome de Leigh afecta a otro complejo de proteínas en las mitocondrias, la piruvato deshidrogenasa , que es una enzima en la vía de reacción de Link . Algunos tipos de mutaciones de SURF1 causan un subtipo de síndrome de Leigh que tiene un inicio particularmente tardío pero un curso clínico igualmente variable.

Otros genes nucleares asociados con el síndrome de Leigh se encuentran en el cromosoma 2 ( BCS1L y NDUFA10 ); cromosoma 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 y NDUFA2 ); cromosoma 8 ( NDUFAF6 ), cromosoma 10 ( COX15 ); cromosoma 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 y FOXRED1 ); cromosoma 12 ( NDUFA9 y NDUFA12 ); y cromosoma 19 ( NDUFS7 ). Muchos de estos genes afectan al primer complejo de fosforilación oxidativa.

Síndrome de Leigh ligado al cromosoma X

El patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X que se observa ocasionalmente en casos de síndrome de Leigh.

El síndrome de Leigh también puede ser causado por una deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDHC), más comúnmente involucrando una subunidad de PDHC que está codificada por un gen ligado al cromosoma X ( OMIM 308930 ). Las características neurológicas del síndrome de Leigh causado por la deficiencia de PDHC son indistinguibles de otras formas. Sin embargo, las características no neurológicas (distintas de la acidosis láctica) no se observan en la deficiencia de PDHC.

Recesiva ligada al cromosoma X síndrome de Leigh afecta a los niños varones con más frecuencia que las niñas porque sólo tienen una copia del cromosoma X . Las niñas necesitarían dos copias del gen defectuoso para verse afectadas por el síndrome de Leigh ligado al cromosoma X.

Síndrome de Leigh francocanadiense

El tipo de síndrome de Leigh que se encuentra a una tasa mucho mayor en la región de Saguenay-Lac-Saint-Jean de Quebec es causado por una mutación en el gen LRPPRC , ubicado en el brazo pequeño ('p') del cromosoma 2. Ambos compuestos heterocigosidad y se han observado mutaciones homocigóticas en el síndrome de Leigh francocanadiense. Este subtipo de la enfermedad se describió por primera vez en 1993 en 34 niños de la región, todos los cuales tenían una deficiencia grave de citocromo c oxidasa (COX), el cuarto complejo en la cadena de transporte de electrones mitocondrial . Aunque las subunidades de la proteína que se encuentran en las células afectadas eran funcionales, no se ensamblaron correctamente. Se encontró que la deficiencia era casi completa en los tejidos del cerebro y el hígado y sustancial (aproximadamente el 50% de la actividad enzimática normal) en los fibroblastos (células del tejido conectivo) y el músculo esquelético . Se encontró que los tejidos del riñón y el corazón no tenían una deficiencia de COX.

El síndrome de Leigh francocanadiense tiene síntomas similares a otros tipos de síndrome de Leigh. La edad de aparición es, en promedio, 5 meses y la edad mediana de muerte es 1 año y 7 meses. Los niños con la enfermedad tienen retraso en el desarrollo , rasgos faciales levemente dismórficos , que incluyen hipoplasia de la parte media de la cara y del puente nasal ancho , acidosis metabólica crónica e hipotonía (disminución de la fuerza muscular). Otros síntomas incluyen taquipnea (frecuencia respiratoria inusualmente rápida), mala capacidad de succión, hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en sangre) y temblores . La acidosis metabólica repentina y severa es una causa común de mortalidad.

Las estimaciones de la tasa de portadores genéticos en la región de Saguenay-Lac-Saint-Jean varían de 1 en 23 a 1 en 28; el número de niños nacidos con la enfermedad se ha estimado en 1 en 2063 a 1 en 2473 nacidos vivos. Los estudios genealógicos sugieren que la mutación responsable fue introducida en la región por los primeros colonos europeos.

Fisiopatología

Los síntomas característicos del síndrome de Leigh son causados, al menos en parte, por lesiones focales bilaterales en el tronco del encéfalo , los ganglios basales , el cerebelo y otras regiones del cerebro. Las lesiones adoptan diferentes formas, incluidas áreas de desmielinización , espongiosis , gliosis , necrosis y proliferación capilar . La desmielinización es la pérdida de la vaina de mielina alrededor de los axones de las neuronas, lo que inhibe su capacidad para comunicarse con otras neuronas. El tronco encefálico participa en el mantenimiento de las funciones básicas de la vida, como la respiración, la deglución y la circulación; los ganglios basales y el cerebelo controlan el movimiento y el equilibrio. Por lo tanto, el daño a estas áreas da como resultado los síntomas principales del síndrome de Leigh: pérdida de control sobre las funciones controladas por estas áreas.

La acidosis láctica a veces asociada con el síndrome de Leigh es causada por la acumulación de piruvato , que no puede procesarse en individuos con ciertos tipos de deficiencias de fosforilación oxidativa. El piruvato se convierte en alanina mediante la alanina aminotransferasa o se convierte en ácido láctico mediante la lactato deshidrogenasa ; ambas sustancias pueden acumularse en el cuerpo.

Diagnóstico

Los hallazgos clínicos sugieren el síndrome de Leigh y se confirma con pruebas genéticas y de laboratorio.

Hallazgos clínicos

La distonía, el nistagmo y los problemas del sistema nervioso autónomo sugieren daño a los ganglios basales y al tronco encefálico potencialmente causado por el síndrome de Leigh. Otros síntomas también son indicativos de daño cerebral, como hipertricosis y sordera causada neurológicamente . Los hallazgos de laboratorio de acidosis láctica o acidemia e hiperalaninemia (niveles elevados de alanina en la sangre) también pueden sugerir el síndrome de Leigh. La evaluación del nivel de ácidos orgánicos en la orina también puede indicar una disfunción en la vía metabólica .

Diagnóstico diferencial

Otras enfermedades pueden tener una presentación clínica similar al síndrome de Leigh; excluir otras causas de síntomas clínicos similares suele ser un primer paso para diagnosticar el síndrome de Leigh. Condiciones que pueden aparecer similar a la enfermedad de Leigh incluyen asfixia perinatal , ictericia nuclear , envenenamiento por monóxido de carbono , toxicidad metanol , tiamina deficiencia , enfermedad de Wilson , enfermedad de los ganglios basales biotina-sensible , y algunas formas de encefalitis . La asfixia perinatal puede causar lesiones gangliales bilaterales y daño al tálamo , que son similares a los signos que se observan con el síndrome de Leigh. Cuando la hiperbilirrubinemia no se trata con fototerapia , la bilirrubina puede acumularse en los ganglios basales y causar lesiones similares a las que se observan en el síndrome de Leigh. Esto no es común desde el advenimiento de la fototerapia.

Tratamiento

Se ha estudiado el ácido succínico y se ha demostrado que es eficaz tanto para el síndrome de Leigh como para el síndrome MELAS . Se puede seguir una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos si un gen del cromosoma X está implicado en el síndrome de Leigh de un individuo. Se puede administrar tiamina (vitamina B 1 ) si se conoce o se sospecha deficiencia de piruvato deshidrogenasa . Los síntomas de la acidosis láctica se tratan complementando la dieta con bicarbonato de sodio (bicarbonato de sodio) o citrato de sodio , pero estas sustancias no tratan la causa del síndrome de Leigh. El dicloroacetato también puede ser eficaz en el tratamiento de la acidosis láctica asociada al síndrome de Leigh; se están realizando investigaciones sobre esta sustancia. Se ha observado que los suplementos de coenzima Q10 mejoran los síntomas en algunos casos.

Los ensayos clínicos del fármaco EPI-743 para el síndrome de Leigh están en curso.

En 2016, John Zhang y su equipo en New Hope Fertility Center en Nueva York, EE. UU., Realizaron una técnica de donación mitocondrial por transferencia de huso en una madre en México que estaba en riesgo de tener un bebé con la enfermedad de Leigh. Un niño sano nació el 6 de abril de 2016. Sin embargo, aún no se sabe con certeza si la técnica es completamente confiable y segura.

Pronóstico

Las diferentes causas genéticas y los tipos de síndrome de Leigh tienen diferentes pronósticos, aunque todos son desfavorables. Las formas más graves de la enfermedad, causadas por la deficiencia total de una de las proteínas afectadas, provocan la muerte a los pocos años de edad. Si la deficiencia no es completa, el pronóstico es algo mejor y se espera que el niño afectado sobreviva de 6 a 7 años y, en casos raros, hasta la adolescencia.

Epidemiología

El síndrome de Leigh ocurre en al menos 1 de cada 40,000 nacidos vivos, aunque ciertas poblaciones tienen tasas mucho más altas. En la región de Saguenay-Lac-Saint-Jean del centro de Quebec , el síndrome de Leigh ocurre a una tasa de 1 en 2000 recién nacidos.

Historia

El síndrome de Leigh fue descrito por primera vez por Denis Leigh en 1951 y se distinguió de la encefalopatía de Wernicke similar en 1954. En 1968, se determinó por primera vez el vínculo de la enfermedad con la actividad mitocondrial, aunque las mutaciones en la citocromo c oxidasa y otras proteínas de la cadena de transporte de electrones no se descubrieron hasta 1977 .

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

Clasificación