Receptor de vasopresina 1A - Vasopressin receptor 1A
El receptor de vasopresina 1A ( V1AR ), o el receptor de arginina vasopresina 1A (oficialmente llamado AVPR1A ) es uno de los tres tipos principales de receptores de vasopresina ( AVPR1B y AVPR2 son los otros) y está presente en todo el cerebro, así como en la periferia de el hígado, los riñones y la vasculatura.
V1AR también se conoce como:
- Receptor de vasopresina V1a
- receptor de hormona antidiurética 1A
- Receptor de vasopresina subtipo 1a de SCCL
- Receptor de vasopresina vascular V1 AVPR1A
- receptor de vasopresina de arginina de tipo vascular / hepático
Estructura y función
El ADNc de AVPR1A humano tiene una longitud de 1472 pb y codifica un polipéptido de 418 aminoácidos de longitud que comparte una identidad de secuencia del 72%, 36%, 37% y 45% con Avpr1a de rata, AVPR2 humano, Avpr2 de rata y receptor de oxitocina humano (OXTR) . respectivamente. AVPR1A es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) con 7 dominios transmembrana que se acopla a las proteínas de unión Gaq / 11 GTP, que junto con Gbl, activan la actividad de la fosfolipasa C. Clínicamente, el receptor V1A está relacionado con la vasoconstricción en comparación con el receptor V1B que está más relacionado con la liberación de ACTH o el receptor V2 que está relacionado con la función diurética de la ADH.
La Unión del ligando
En el segmento de yuxtamembrana N-terminal de AVPR1A, el residuo de glutamato en la posición 54 (E54) y el residuo de arginina en la posición 46 (R46) son críticos para unirse con AVP y agonistas de AVP, y es probable que E54 interaccione con AVP y R46 para contribuir a un cambio conformacional.
Los competidores de la unión específica de [ 125 I] Tyr-Phaa a AVPR1A incluyen:
- Antagonista lineal de V1a fenilacetil-D-Tyr (Et) -Phe-Gln-Asn-Lys-Pro-Arg-NH 2 (K i = 1,2 ± 0,2 nM)
- Relcovaptan (SR-49059) (K i = 1,3 ± 0,2 nM)
- AVP (K i = 1,8 ± 0,4 nM)
- Antagonista lineal de V1a fenilacetil-D-Tyr (Et) -Phe-Val-Asn-Lys-Pro-Tyr-NH 2 (Ki = 3,0 ± 0,5 nM)
- V2 antagonista d (CH 2 ) 5 - [D-Ile 2 , Ile 4 , Ala-NH 2 ] AVP (K i = 68 ± 17 nM)
- La oxitocina (K i = 129 ± 22 nM)
El AVPR1A se endocitosa al unirse a beta arrestina , que se disocia rápidamente de AVPR1A para permitirle regresar a la membrana plasmática; sin embargo, tras la activación, AVPR1A puede heterodimerizar con AVPR2 para aumentar la endocitosis mediada por beta-arrestina (y la acumulación intracelular) de AVPR1A, ya que es mucho menos probable que AVPR2 se disocie de la beta-arrestina.
Papel en el comportamiento
La actividad / variantes genéticas del gen AVPR1A podrían estar relacionadas con el narcisismo y el comportamiento gentil. NatureNews se ha referido a AVPR1A como el "gen atrevido". El término "gen de la crueldad" también ha sido acuñado por Nature.com
Pradera contra campañoles montanos
La inyección de oxitocina (OXT) versus antagonista de oxitocina (OTA) al nacer tiene efectos sexualmente dimórficos en los ratones de campo de la pradera más adelante en la vida en varias áreas del cerebro.
Los machos tratados con OXT mostraron aumentos de Avpr1a en el paladio ventral, el tabique lateral y la corteza cingulada , mientras que las hembras mostraron disminuciones; los machos tratados con OTA mostraron disminuciones de AVPR1A en el núcleo del lecho de la estría terminal , el área preóptica medial del hipotálamo y el tabique lateral.
Aunque la región de codificación de Avpr1a es 99% idéntica entre los ratones de campo de pradera y montanos , y la actividad de unión y del segundo mensajero no difiere, los patrones de distribución de Avpr1a difieren drásticamente.
Ratones
Los ratones machos knockout en Avpr1a tienen un comportamiento similar a la ansiedad reducido y habilidades de reconocimiento social muy deterioradas, sin ningún defecto en las tareas de memoria y aprendizaje olfativas espaciales y no sociales, según lo medido por el laberinto plus elevado , caja clara / oscura, laberinto de agua Morris , nado forzado , inhibición de prepulso y sobresalto acústico (IBP) basal , y pruebas de habituación olfativa. Algunos estudios han demostrado que los ratones con inactivación de Avpr1a tienen déficits en sus ritmos circadianos y olfato.
El papel de Avpr1a en el reconocimiento social es particularmente importante en el tabique lateral, ya que el uso de vectores virales para reemplazar la expresión de Avpr1a inactivada rescata el reconocimiento social y aumenta el comportamiento relacionado con la ansiedad. Sin embargo, se han encontrado resultados contradictorios en otro estudio. Además, a diferencia del receptor de vasopresina 1b y de los ratones knockout para oxitocina, los ratones Avpr1a KO tienen un efecto Bruce normal (fallo apropiado del embarazo en presencia de un nuevo macho).
Aunque la activación de Avpr1a es un mediador importante de la ansiogénesis en los hombres, no lo es en las mujeres.
Ratas
Los transcritos de avpr1a se expresan diurnamente 12 horas fuera de fase a partir de la expresión de vasopresina en vasopresina y neuronas vasoactivas del polipéptido intestinal del núcleo supraquiasmático tanto en ratas Sprague-Dawley normales con vasopresina como en ratas Brattleboro deficientes en vasopresina .
Las ratas con Avpr1a reducido en el núcleo del lecho de la estría terminal tienen una mayor incidencia del sobresalto potenciado por el aislamiento, una medida de la ansiedad inducida por el aislamiento.
El tratamiento con fenciclidina subcrónica (PCP) (que induce síntomas similares a los de la esquizofrenia ) reduce la densidad de Avpr1a en muchas regiones del cerebro, lo que implica que AVPR1A podría tener un papel en la esquizofrenia.
Avpr1a está presente en el tabique lateral, capa neocortical IV , formación hipocampal , área amigdalostriatal, núcleo del lecho de la estría terminal, núcleo supraquiasmático, área tegmental ventral , sustancia negra , colículo superior , rafe dorsal , núcleo del tracto solitario , médula espinal, y oliva inferior , mientras que las transcripciones de ARNm para Avpr1a se encuentran en el bulbo olfatorio , la formación del hipocampo, el tabique lateral, el núcleo supraquiasmático, el núcleo paraventricular , el área hipotalámica anterior, el núcleo arqueado, la habénula lateral, el área tegmental ventral, la sustancia negra (pars compacta), la parte superior colículo, núcleos del rafe, locus coeruleus, olivo inferior, plexo coroideo, células endoteliales, área postrema y núcleo del tracto solitario.
Humanos
Aunque los patrones de distribución de células y fibras de vasopresina están muy conservados entre las especies (con sistemas de proyección central que son sexualmente dimórficos), la distribución del receptor de vasopresina AVPR1A difiere tanto entre las especies como dentro de ellas; La producción de vasopresina se produce en el hipotálamo, el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala medial (que se proyecta hacia el tabique lateral y el pálido ventral), mientras que los sitios de unión de la vasopresina en los seres humanos se encuentran en el tabique lateral, el tálamo, el núcleo amigdaloide basal y el tronco del encéfalo. pero no corteza.
El AVPR1A humano está situado en el cromosoma 12q14-15 y la región promotora no tiene secuencias repetidas homólogas a las que se encuentran en los ratones de campo de la pradera. Se han encontrado tres secuencias repetitivas polimórficas en humanos en la región flanqueante 5 ': RS3, RS1 y una repetición de dinucleótidos (GT) 25.
Un estudio de 2015 encontró una correlación entre la expresión de AVPR1A y la predisposición al apareamiento extrapareja en mujeres pero no en hombres.
Polimorfismos
RS3
El polimorfismo de repetición AVPR1A RS3 es una repetición compleja (CT) 4-TT- (CT) 8- (GT) 24 que está 3625 pb corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción.
La homocigosidad en el alelo 334 de RS3 se asocia en los hombres (pero no en las mujeres) con problemas con el comportamiento de vinculación de pareja, medido por rasgos como la vinculación de pareja, problemas conyugales percibidos, estado civil, así como la percepción conyugal de la calidad marital.
En un estudio de 203 estudiantes universitarios masculinos y femeninos, los participantes con versiones cortas (308-325 pb) vs.largas (327-342) de RS3 fueron menos generosos, según lo medido por puntajes más bajos en ambas asignaciones de dinero en el juego del dictador , como así como por autoinforme con las Escalas de Comportamiento Expresivo de Valor de Benevolencia y Universalismo de Bardi-Schwartz; aunque se desconoce el significado funcional preciso de las repeticiones AVPR1A RS3 más largas, están asociadas con niveles más altos de ARNm del hipocampo postmortem de AVPR1A.
En relación con todos los demás alelos, el alelo 334 de RS3 muestra una sobreactivación de la amígdala izquierda (en respuesta a estímulos faciales temerosos), con variantes más largas de RS3 asociadas además con una activación más fuerte de la amígdala.
RS1
El polimorfismo de repetición AVPR1A RS1 es una repetición de tetranucleótido (GATA) 14 que está 553 pb corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción. El alelo 320 en RS1 se asocia con una mayor búsqueda de novedades y una disminución de la evitación de daños ; además, en relación con todos los demás alelos, el alelo 320 de RS1 mostró una actividad significativamente menor en la amígdala izquierda, con variantes más cortas que muestran una tendencia de actividad más fuerte.
Otros microsatélites
El polimorfismo AGAT se asocia con la edad de la primera relación sexual en las mujeres, y los homocigotos para repeticiones largas tienen más probabilidades de tener relaciones sexuales antes de los 15 años que cualquier otro genotipo. Sin embargo, no hay evidencia de transmisión preferencial de repeticiones de microsatélites AVPR1A a personas hipersexuales o desinhibidas que buscan personas.
También se ha demostrado que los polimorfismos en AVPR1A están asociados con las habilidades de interacción social y se han relacionado con rasgos tan diversos como la habilidad musical y de baile, el altruismo y el autismo .
Las poblaciones de chimpancés tienen individuos con alelos únicos (solo microsatélites (GT) 25) y duplicados (microsatélites (GT) 25 y RS3), con frecuencias alélicas de 0,795 y 0,205, respectivamente.
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
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- "Receptores de vasopresina y oxitocina: AVPR1A" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Ubicación del genoma humano AVPR1A y página de detalles del gen AVPR1A en UCSC Genome Browser .