STAT1 - STAT1
El transductor de señal y activador de la transcripción 1 ( STAT1 ) es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen STAT1 . Es un miembro de la familia de proteínas STAT .
Función
Todas las moléculas STAT son fosforiladas por quinasas asociadas a receptores, lo que causa activación, dimerización al formar homo o heterodímeros y finalmente se traslocan al núcleo para funcionar como factores de transcripción. Específicamente, STAT1 puede ser activado por varios ligandos como interferón alfa (IFNα), interferón gamma (IFNγ), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), interleucina 6 (IL-6) o IL-27.
Los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-ß) se unen a receptores, causan señalización a través de quinasas, fosforilan y activan las quinasas Jak TYK2 y JAK1 y también STAT1 y STAT2. Las moléculas STAT forman dímeros y se unen a ISGF3G / IRF-9, que es un complejo del factor 3 del gen estimulado por interferón con el factor regulador 9. Esto permite que STAT1 entre en el núcleo. STAT1 tiene un papel clave en muchas expresiones génicas que provocan la supervivencia de la célula, la viabilidad o la respuesta patógena. Hay dos posibles transcripciones (debido al empalme alternativo) que codifican 2 isoformas de STAT1. STAT1α, la versión completa de la proteína, es la principal isoforma activa, responsable de la mayoría de las funciones conocidas de STAT1. STAT1ß, que carece de una parte del extremo C-terminal de la proteína, está menos estudiado, pero se ha informado de diversas formas que regula negativamente la activación de STAT1 o que media las actividades antitumorales y antiinfecciosas dependientes de IFN-γ.
STAT1 participa en la regulación positiva de genes debido a una señal de interferones de tipo I , tipo II o tipo III . En respuesta a IFN-γ estimulación, STAT1 forma homodímeros o heterodímeros con STAT3 que se unen a la GAS (interferón G amma- A ctivated S equence) elemento promotor; en respuesta a cualquiera IFN-α o IFN-β estimulación, STAT1 forma un heterodímero con STAT2 que se puede unir el ISRE ( I nterferon- S timulated R espuesta E lement) promotor elemento. En cualquier caso, la unión de los cables elemento promotor a una mayor expresión de ISG ( I nterferon- S timulated G enes).
La expresión de STAT1 se puede inducir con disulfuro de dialilo , un compuesto del ajo.
Mutaciones de STAT1
Las mutaciones en la molécula STAT1 pueden ser ganancia de función (GOF) o pérdida de función (LOF). Ambos pueden causar diferentes fenotipos y síntomas. Las infecciones comunes recurrentes son frecuentes en las mutaciones GOF y LOF. En los seres humanos, STAT1 ha estado particularmente bajo una fuerte selección de purificación cuando las poblaciones pasaron de la caza y la recolección a la agricultura, porque esto iba acompañado de un cambio en el espectro de patógenos.
Pérdida de función
Pérdida de función de STAT1, por lo que la deficiencia de STAT1 puede tener muchas variantes. Hay dos alteraciones genéticas principales que pueden provocar una respuesta a los interferones de tipo I y III. Primero, puede haber una deficiencia autosómica recesiva parcial o incluso completa de STAT1. Eso causa enfermedades bacterianas intracelulares o infecciones virales y se diagnostican respuestas dañadas de IFN a, b, gy IL27. En forma parcial también se pueden encontrar niveles elevados de IFNg en suero sanguíneo. Cuando se analizan a partir de sangre completa, los monocitos no responden a las dosis de BCG e IFNg con producción de IL-12. En forma recesiva completa hay una respuesta muy baja a la medicación antiviral y antimicótica. En segundo lugar, la deficiencia parcial de STAT1 también puede ser una mutación autosómica dominante; causando fenotípicamente respuestas de IFNg deterioradas y haciendo que los pacientes sufran enfermedades bacterianas intracelulares selectivas (MSMD).
En ratones knock-out preparados en los años 90, se descubrió una baja cantidad de células T reguladoras CD4 + y CD25 + y casi ninguna respuesta a IFNa, byg, lo que conduce a infecciones parasitarias, virales y bacterianas. El primer caso notificado de deficiencia de STAT1 en humanos fue una mutación autosómica dominante y los pacientes mostraban propensión a las infecciones por micobacterias. Otro caso informado fue sobre una forma autosómica recesiva. 2 pacientes emparentados tenían una mutación STAT1 de sentido erróneo homocigoto que causó un empalme deficiente, por lo tanto, un defecto en la proteína madura. Los pacientes tenían una respuesta parcialmente dañada tanto al IFNa como al IFNg. Los científicos ahora afirman que la deficiencia recesiva de STAT1 es una nueva forma de inmunodeficiencia primaria y cada vez que un paciente sufre infecciones bacterianas y virales repentinas, graves e inesperadas, debe considerarse como potencialmente deficiente en STAT1.
Los interferones inducen la formación de dos activadores transcripcionales: factor de activación gamma (GAF) y factor gamma 3 estimulado por interferón (ISGF3). Se encontró una mutación STAT1 de la línea germinal heterocigota natural asociada con susceptibilidad a enfermedades micobacterianas pero no virales en dos pacientes no relacionados con enfermedad micobacteriana inexplicable. Esta mutación provocó una pérdida de activación de GAF e ISGF3, pero fue dominante para un fenotipo celular y recesiva para el otro. Alteraba la acumulación nuclear de GAF pero no de ISGF3 en células estimuladas por interferones, lo que implica que los efectos antimicobacterianos, pero no antivirales, de los interferones humanos están mediados por GAF. Más recientemente, se han identificado dos pacientes con mutaciones STAT-1 homocigóticas que desarrollaron tanto la enfermedad diseminada después de la vacunación con BCG como las infecciones virales letales. Las mutaciones en estos pacientes causaron una falta completa de STAT-1 y dieron como resultado una falta de formación tanto de GAF como de ISGF3.
Ganancia de función
La mutación de ganancia de función se descubrió por primera vez en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica (CMC). Esta enfermedad es característica con sus síntomas como infecciones persistentes de la piel, mucosas - infecciones orales o genitales y de las uñas causadas por Candida , principalmente Candida albicans . Con mucha frecuencia, la CMC puede deberse a una inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con CMC a menudo también padecen infecciones bacterianas (principalmente Staphylococcus aureus ), también infecciones del sistema respiratorio y de la piel. En estos pacientes también podemos encontrar infecciones virales causadas mayoritariamente por Herpesviridae , que también afectan a la piel. Las infecciones por micobacterias a menudo son causadas por Mycobacterium tuberculosis o bacterias ambientales. También son muy frecuentes los síntomas autoinmunes como la diabetes tipo 1 , la citopenia, la regresión del timo o el lupus eritematoso sistémico . Cuando hay deficiencia de células T, estas enfermedades autoinmunes son muy comunes. La CMC también se informó como un síntoma común en pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulina E (hiper-IgE) y con síndrome poliendocrino autoinmune tipo I. Se informó un papel de la interleucina 17A, debido a los bajos niveles de células T productoras de IL-17A en CMC. pacientes.
Con varios métodos genómicos y genéticos se descubrió que una mutación heterocigótica de ganancia de función de STAT1 es la causa de más de la mitad de los casos de CMC. Esta mutación está causada por un defecto en el dominio de la bobina enrollada, dominio que se une al ADN, al dominio N-terminal o al dominio SH2. Debido a esto, hay un aumento de la fosforilación debido a una desfosforilación imposible en el núcleo. Estos procesos dependen de citocinas como el interferón alfa o beta, el interferón gamma o la interleucina 27. Como se mencionó anteriormente, se observaron niveles bajos de interleucina 17A, por lo que se deterioró la polarización Th17 de la respuesta inmune.
Los pacientes con mutación de ganancia de función STAT1 y CMC responden pobremente o nada al tratamiento con fármacos azoles como fluconazol , itraconazol o posaconazol . Además de las infecciones virales y bacterianas comunes, estos pacientes desarrollan autoinmunidades o incluso carcinomas. Es muy complicado encontrar un tratamiento debido a varios síntomas y resistencias, se están probando inhibidores de la vía JAK / STAT como el ruxolitinib y son una posible opción de tratamiento para estos pacientes.
Interacciones
Se ha demostrado que STAT1 interactúa con:
- BRCA1 ,
- C-jun ,
- CD117 ,
- Proteína de unión a CREB ,
- Receptor de calcitriol ,
- Receptor del factor de crecimiento epidérmico ,
- Anemia de Fanconi, grupo de complementación C ,
- GNB2L1 ,
- IFNAR2 ,
- IRF1 ,
- ISGF3G
- Receptor de interleucina 27, subunidad alfa ,
- MCM5 ,
- Diana de mamíferos de la rapamicina ,
- PIAS1 ,
- PRKCD ,
- PTK2 ,
- Proteína quinasa R ,
- STAT2 ,
- STAT3 ,
- Src y
- TRADD .
Referencias
Otras lecturas
- Cebulla CM, Miller DM, Sedmak DD (2000). "Inhibición viral de la transducción de señales de interferón". Intervirología . 42 (5-6): 325-30. doi : 10.1159 / 000053968 . PMID 10702714 . S2CID 22135982 .
- Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW (febrero de 2002). "Señalización a través de la vía JAK / STAT, avances recientes y retos de futuro". Gene . 285 (1–2): 1–24. doi : 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0 . PMID 12039028 .
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (enero de 2005). "Nef:" factor necesario y reforzante "en la infección por VIH". Investigación actual del VIH . 3 (1): 87–94. doi : 10.2174 / 1570162052773013 . PMID 15638726 .