STAT2 - STAT2

STAT2
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias STAT2 , ISGF-3, P113, STAT113, IMD44, transductor de señal y activador de transcripción 2, PTORCH3
Identificaciones externas OMIM : 600556 MGI : 103039 HomoloGene : 3952 GeneCards : STAT2
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

6773

20847
Ensembl

ENSG00000170581

ENSMUSG00000040033
UniProt

P52630

Q9WVL2
RefSeq (ARNm)

NM_019963
RefSeq (proteína)

NP_005410
NP_938146

n / A
Ubicación (UCSC) Crónicas 12: 56,34 - 56,36 Mb Crónicas 10: 128,27 - 128,29 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El transductor de señal y activador de la transcripción 2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen STAT2 . Es un miembro de la familia de proteínas STAT . Esta proteína es fundamental para la respuesta biológica de los interferones de tipo I (IFN). La identidad de la secuencia STAT2 entre el ratón y el ser humano es solo del 68%.

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de proteínas STAT . En respuesta a las citocinas y los factores de crecimiento, los miembros de la familia STAT son fosforilados por las quinasas asociadas al receptor y luego forman homo o heterodímeros que se trasladan al núcleo celular donde actúan como activadores de la transcripción. En respuesta al IFN , esta proteína forma un complejo con STAT1 y la proteína de la familia del factor regulador de IFN p48 ( IRF9 ) y forma ISGF-3 (factor 3 del gen estimulado por IFN), en el que esta proteína actúa como transactivador, pero carece de la capacidad para unir ADN directamente. ISGF-3 procede a la activación de genes a través del elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE). Los genes impulsados ​​por ISRE incluyen Ly-6C, la ARN quinasa de doble hebra (PKR), oligoadenilato sintasa (OAS) de 2´ a 5´, MX y potencialmente MHC clase I. Se ha demostrado el adaptador de transcripción P300 / CBP (EP300 / CREBBP) para interactuar específicamente con esta proteína, que se cree que está involucrada en el proceso de bloqueo de la respuesta de IFN-alfa por adenovirus.

Los ratones knockout para STAT2 no responden al IFN tipo I y son extremadamente vulnerables a la infección viral. Indican la pérdida del bucle autocrino de IFN de tipo I y varios defectos en las respuestas de los macrófagos y las células T. Las células Stat2 - / - muestran diferencias en la respuesta biológica al IFN-α.

Interacciones

Se ha demostrado que STAT2 interactúa con:

Deficiencia de STAT2

Ratones knockout

En ratones STAT2 con doble knockout, se observa una mayor proliferación de macrófagos que coexpresan M1, M2 y M1 / ​​M2 durante la superinfección bacteriana de influenza. El aclaramiento bacteriano también se vio afectado por la neutralización de IFN-γ (M1) y Arginase-1 (M2), lo que sugiere que los macrófagos pulmonares que expresan un fenotipo mixto M1 / ​​M2 promueven el control bacteriano durante la superinfección bacteriana de influenza. Por lo tanto, la señalización de STAT2 está asociada con la supresión de la activación de macrófagos y el control bacteriano durante la superinfección bacteriana de influenza. Estos ratones no muestran defectos de desarrollo. Los ratones STAT2 knockout y STAT doble knockout en el modelo del virus de la estromatitis vesicular de Indiana (VSV) producen al menos 10 veces más unidades formadoras de placa de virus que el tipo salvaje (WT). El pretratamiento con IFN-α proporcionó protección en las células WT y STAT2 +/- pero no en las células STAT2 con doble knockout. El pretratamiento con IFN-γ no proporcionó ninguna respuesta antiviral durante la infección por VSV. Este hallazgo podría explicarse por el nivel reducido de STAT1 en células de ratones knockout para STAT2. Además, los ratones STAT2 con doble knockout son más sensibles al citomegalovirus de ratón (MCMV), al virus del síndrome de trombocitopenia de fiebre severa, al virus de la influenza, al virus del dengue (DNV) y al virus del Zika que los ratones de control, lo que sugiere que STAT2 juega un papel crítico en la supresión de replicación del virus en ratones.

Deficiencia de STAT2 autosómica recesiva (AR) humana

La deficiencia de AR STAT2 se observó por primera vez en 2 hermanos. Después de la inmunización de rutina con sarampión, parotiditis y rubéola, un hermano desarrolló la cepa de la vacuna del sarampión diseminada (MMR), pero se recuperó y el segundo hermano murió en la infancia a causa de una infección viral debido a un trastorno de inmunodeficiencia primaria. Más tarde, los resultados mostraron que los hermanos eran homocigotos para la ausencia de expresión del gen de STAT2. Los pacientes con deficiencia de AR STAT2 tienen mutaciones que provocan sustituciones en sitios importantes de empalme, lo que conduce a un corte y empalme defectuoso y codones de parada prematuros que conducen a una pérdida de expresión de un gen estimulado por interferón. El fenotipo clínico típico es la infección diseminada después de la inmunización con la vacuna MMR viva atenuada . Algunos pacientes también presentaron una enfermedad grave en la infancia, como infección por RSV , norovirus , coxsackievirus , adenovirus o enterovirus . Uno de los pacientes tenía enfermedad del SNC después de la infección primaria por VEB. La supresión del VEB se retrasó en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo, ya que la señalización del interferón tipo I juega un papel importante en la respuesta inmune inicial contra el VEB. Durante los siguientes 3 años, la prueba de PCR mostró la presencia persistente del VEB en sangre y en el líquido cefalorraquídeo a pesar de IgG anti-VEB. Las infecciones por CMV y VZV también fueron graves en unos pocos pacientes. La infección por el virus se trató con dosis altas de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), después de lo cual los pacientes se recuperaron y quedaron sin fiebre en 24 horas. La IVIG tiene un efecto antiinflamatorio y sugiere que la inmunización pasiva podría ayudar a controlar las infecciones virales en curso. Por lo tanto, la terapia mensual con IgG podría ser beneficiosa para los pacientes con deficiencia de STAT2 durante la infancia, hasta que su sistema inmunológico adaptativo se haya desarrollado lo suficiente. A partir de los 5 años, la frecuencia y la gravedad de las infecciones virales disminuyeron y a los 10 años, la mayoría de los pacientes dejaron de tomar medicamentos. En general, los pacientes con deficiencia de STAT2 están relativamente sanos sin defectos específicos en su inmunidad adaptativa o anomalías del desarrollo. Estos hallazgos muestran que la señalización de IFN de tipo I a través de ISGF3 no es esencial para la defensa del huésped contra la mayoría de los patógenos virales infantiles comunes. A pesar de una respuesta de IFN innata profundamente defectuosa y una susceptibilidad evidente a algunas infecciones virales, las personas con deficiencia de STAT2 pueden llevar una vida relativamente sana. También se informó una mutación de sentido erróneo STAT2 homocigota (R148W / Q) que da como resultado una ganancia de función STAT2 subyacente a la autoinflamación de inicio temprano fatal en tres pacientes. Esta mutación conduce a una respuesta de IFN de tipo I persistente debido a la unión defectuosa del STAT2 mutado a la peptidasa 1 específica de ubiquitina (USP18), que es esencial en el bucle de retroalimentación automática negativa donde USP18 dificulta estéricamente la unión de JAK1 a IFNAR1. Por lo tanto, la deficiencia completa de AR STAT2 generalmente causa infección diseminada por LAV e infecciones virales naturales recurrentes. La penetrancia no es completa para varias infecciones virales y para la enfermedad de vacuna viva contra el sarampión complicada. Estas observaciones sugieren que el fenotipo de la deficiencia de AR STAT2 podría variar de asintomático (el adulto sano) a fatal (muerte infantil por una enfermedad viral aplastante). El fenotipo es menos grave que la deficiencia de AR STAT1 completa en humanos, pero más grave que la deficiencia de IFNAR1 o IFNAR2. El fenotipo humano es menos severo que en los ratones.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .