Insuficiencia ovárica primaria - Primary ovarian insufficiency

Insuficiencia ovárica primaria
Otros nombres Insuficiencia ovárica prematura, menopausia prematura e insuficiencia ovárica prematura.
Especialidad Obstetricia y Ginecología

La insuficiencia ovárica primaria (POI) (también llamada insuficiencia ovárica prematura, menopausia prematura e insuficiencia ovárica prematura) es la pérdida parcial o total de la función reproductiva y hormonal de los ovarios antes de los 40 años debido a una disfunción folicular ( área productora de óvulos ) o pérdida temprana. de huevos. La POI puede verse como parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. La POI afecta aproximadamente a 1 de cada 10,000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1,000 mujeres menores de 30 años y 1 de cada 100 de las menores de 40 años. Una tríada médica para el diagnóstico es amenorrea , hipergonadotropismo e hipoestrogenismo .

Los síntomas físicos y emocionales incluyen sofocos , sudores nocturnos , piel seca , sequedad vaginal , menstruación irregular o ausente , ansiedad , depresión , confusión mental , irritabilidad, nerviosismo, disminución de la libido y aumento de la alteración autoinmune . La sensación de conmoción y angustia al ser informado del diagnóstico puede ser abrumadora. El tratamiento general es para los síntomas, la protección ósea y la salud mental . Aunque del 5 al 10% de las mujeres con POI pueden ovular esporádicamente y quedar embarazadas sin tratamiento, otras pueden usar tecnología de reproducción asistida, incluida la fertilización in vitro y la donación de óvulos, o decidir adoptar o permanecer sin hijos.

Las causas de la IOP son heterogéneas y se desconocen en el 90% de los casos. Puede asociarse a causas genéticas , enfermedad autoinmune , deficiencia enzimática , infección, factores ambientales , radiación o cirugía en un 10%. Entre el 2 y el 5% de las mujeres con POI y una premutación en FMR1 , una anomalía genética, corren el riesgo de tener un hijo con síndrome de X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria .

El diagnóstico se basa en edades menores de 40 años, amenorrea y niveles elevados de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero . Los niveles séricos típicos de FSH en pacientes con IOP se encuentran en el rango posmenopáusico. El tratamiento variará según los síntomas. Puede incluir terapia de reemplazo hormonal, manejo de la fertilidad y apoyo psicosocial, así como exámenes anuales de la función tiroidea y suprarrenal .

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la POI pueden verse como parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia. El POI contrasta con la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, grado de síntomas y retorno esporádico a la función ovárica normal. Como algunas mujeres conservan la función ovárica parcial, es posible que los síntomas no sean tan graves como la menopausia normal. En otros, particularmente con depresión coexistente, síntomas como la disminución de la calidad de vida pueden ser graves.

Hormonalmente, la POI se define por niveles anormalmente bajos de estrógeno y niveles altos de FSH , que demuestran que los ovarios ya no responden a la FSH circulante produciendo estrógeno y desarrollando óvulos fértiles. Es probable que los ovarios parezcan más pequeños de lo normal. La edad de aparición puede ser tan temprana como a los 11 años. La POI puede verse como parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el regreso esporádico a la función ovárica normal. Un problema contrastante puede ser cuando una niña nunca comienza la menstruación debido a una condición genética que causa amenorrea primaria.

Causas

Asociaciones genéticas
Escribe OMIM Gene Lugar
POF1 311360 FMR1 Xq26-q28
POF2A 300511 DIAPH2 Xq13.3-q21.1
POF2B 300604 POF1B Xq13.3-q21.1
POF3 608996 FOXL2 3q23
POF4 300510 BMP15 Xp11.2
POF5 611548 NINGUNA CAJA 7q35
POF6 612310 FIGLA 2p12
POF7 612964 NR5A1 9q33

La causa de la POI es idiopática en el 90% de los casos. Algunos casos de POI se atribuyen a trastornos autoinmunitarios, trastornos genéticos como el síndrome de Turner y el síndrome del X frágil , defectos metabólicos y defectos enzimáticos. Un estudio mostró una fuerte correlación entre la incidencia de POI y ciertas variantes en el gen inhibina alfa . Los tratamientos de quimioterapia y radiación para el cáncer a veces pueden causar POI. El efecto de la quimioterapia o la radiación es variable y en un modelo de ratón, con resultados consistentes con las observaciones en humanos, la ciclofosfamida puede resultar en una reducción del 87% en los folículos primordiales 72 horas después de la administración. Las mujeres que se han sometido a una histerectomía tienden a pasar por la menopausia antes de tiempo y tienen un riesgo casi dos veces mayor de sufrir una POI. Casi cualquier cirugía pélvica tiene el potencial de dañar el ovario al afectar su suministro de sangre o causar inflamación en el área que resulta en POI.

Galactosemia

Las pacientes que padecen galactosemia clásica hereditaria ( intolerancia a la galactosa ) pueden desarrollar insuficiencia ovárica primaria.

Mecanismo

Los mecanismos patogénicos de la IOP son muy heterogéneos y se pueden dividir en cuatro categorías principales: defecto de migración folicular temprano en la embriogénesis; una disminución temprana de los folículos primordiales; aumento de la muerte folicular; y maduración alterada o reclutamiento de folículos primordiales. Esto da como resultado una disminución del suministro general de óvulos de los ovarios que normalmente dura hasta una edad promedio de 51 años para la menopausia apropiada para la edad .

Las causas genéticas, como el síndrome de Turner, tienen un desarrollo ovárico inicial, pero luego los ovarios se degeneran rápidamente durante la vida prenatal, lo que a menudo conduce a disgenesia gonadal con ovarios estriados. En aquellos casos en los que la POI se asocia con autoinmunidad suprarrenal, el examen histológico casi siempre confirma la presencia de una ooforitis autoinmune en la que los folículos son infiltrados por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos que atacan principalmente a las células productoras de esteroides y eventualmente resultan en una depleción folicular.

En algunas mujeres, la FSH puede unirse al sitio del receptor de FSH, pero permanecer inactiva. Al reducir los niveles de FSH endógena con etinilestradiol (EE) o con una GnRH-a, los sitios receptores quedan libres y el tratamiento con FSH recombinante exógena activa los receptores y puede producirse un crecimiento folicular y una ovulación normales. (Dado que el nivel sérico de hormona antimülleriana (AMH) se correlaciona con el número de folículos primordiales restantes, algunos investigadores creen que los dos fenotipos anteriores se pueden distinguir midiendo los niveles séricos de AMH.

Las asociaciones genéticas incluyen trastornos genéticos, enfermedades autoinmunes, defectos enzimáticos y ovarios resistentes.

Las mutaciones en FOXL2 causan el síndrome de Blefarofimosis Ptosis Epicanthus inversus (BPES). La insuficiencia ovárica prematura es parte de la variante BPES Tipo I del síndrome, pero no de la variante BPES Tipo II.

Deficiencia de reparación del ADN

La proteína BRCA1 juega un papel esencial en la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . Las mujeres con una mutación de la línea germinal BRCA1 tienden a tener una menopausia prematura, como lo demuestra la menorrea final que aparece a una edad más temprana. Las mutaciones BRCA1 están asociadas con POI oculto. El deterioro de la reparación de las roturas de la doble hebra del ADN debido a un defecto de BRCA1 conduce a un envejecimiento ovárico prematuro tanto en ratones como en humanos.

Además de BRCA1, el complejo proteico MCM8 -MCM9 también juega un papel crucial en la reparación recombinacional de las roturas de doble cadena del ADN. En los seres humanos, una mutación de MCM8 puede dar lugar a insuficiencia ovárica prematura, así como a inestabilidad cromosómica . Las mutaciones MCM9, así como MCM8, también se asocian con insuficiencia ovárica e inestabilidad cromosómica . El complejo MCM8-MCM9 es probable que sea necesaria para la recombinación homóloga de reparación del ADN de doble hebra se rompe que están presentes durante la etapa pachytene de la meiosis I. En las mujeres homocigotos para MCM8 o MCM9 mutaciones, la falta de descansos de reparación aparentemente conduce a ovocito muerte y pequeña o ausencia de ovarios .

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en una edad menor de cuarenta años, amenorrea durante cuatro meses o más y dos mediciones de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero elevadas a intervalos de un mes. La pituitaria anterior secreta FSH y LH en niveles altos para intentar aumentar los niveles bajos de estrógenos que se deben a la disfunción de los ovarios. La FSH típica en pacientes con IOP es superior a 40 mlU / ml (rango posmenopáusico).

Tratamiento

Fertilidad

Entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres con POI pueden quedar embarazadas sin tratamiento. A partir de 2016, no se ha encontrado ningún tratamiento de fertilidad que aumente de manera efectiva la fertilidad en mujeres con POI, y el uso de óvulos de donantes con fertilización in vitro (FIV) y adopción es un medio para lograr la paternidad en mujeres con POI. Algunas mujeres con PDI eligen vivir sin hijos.

Los investigadores han investigado el uso de una hormona llamada dehidroepiandrosterona (DHEA) en mujeres con POI para aumentar las tasas de embarazo espontáneo. Los resultados de los estudios sobre DHEA en 2010 indicaron que la DHEA puede aumentar los embarazos concebidos espontáneamente, disminuir las tasas de aborto espontáneo y mejorar las tasas de éxito de la FIV en mujeres con POI. Esto incluye a las mujeres remitidas para óvulos de donante o subrogación en 2009. En 2018, no hubo una mejora significativa en la función ovárica a los 12 meses con la suplementación de DHEA en mujeres con POI. Dada la falta de conclusiones sobre los posibles beneficios y riesgos de la suplementación con testosterona y DHEA, se justifican los estudios aleatorizados a más largo plazo para mujeres y niñas con POI.

La criopreservación del tejido ovárico se puede realizar en niñas prepúberes con riesgo de insuficiencia ovárica prematura, y este procedimiento es tan factible y seguro como los procedimientos quirúrgicos comparables en niños.

En 2013, Kawamura en Japón y sus colaboradores de la Universidad de Stanford publicaron el tratamiento de la infertilidad de los pacientes con IOP mediante la fragmentación de los ovarios seguido de un tratamiento in vitro de fragmentos de ovario con activadores de la fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT seguida de autoinjerto. Promovieron con éxito el crecimiento de folículos, recuperaron ovocitos maduros y realizaron fertilización in vitro. Después de la transferencia de embriones, nació un bebé sano. Una revisión de 2020 cubrió variaciones que incluyen activadores de quinasa de fosfatidilinositol-3 para mejorar la vía AKT, fragmentación de la corteza ovárica, combinando esos dos en activación in vitro (IVA) y IVA libre de fármacos. Se necesitan dos laparoscopias con IVA convencional y una con IVA sin fármaco.

Reemplazo hormonal

Las mujeres con POI pueden desarrollar síntomas de deficiencia de estrógenos, incluidos sofocos vasomotores y sequedad vaginal que responden al reemplazo fisiológico de hormonas. La mayoría de las autoridades recomiendan que este reemplazo hormonal continúe hasta los 50 años, la edad normal de la menopausia. El principal régimen de reemplazo hormonal recomendado implica la administración diaria de estradiol mediante un parche cutáneo o un anillo vaginal. Este enfoque reduce el riesgo de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda al evitar el efecto de primer paso en el hígado que es inducido por la terapia con estrógenos orales. El parche de estradiol transdérmico también proporciona el reemplazo por infusión constante en lugar de por bolo cuando se toman píldoras diarias.

Las inquietudes sobre el suplemento de estrógeno se abordan en los Criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos de EE. UU., 2010 proporciona orientación sobre la seguridad de los métodos anticonceptivos e incluye orientación para afecciones asociadas con un mayor riesgo de trombosis, como posparto, antecedentes de trombosis, mutaciones trombogénicas, lupus eritematoso sistémico , diabetes e hipertensión. También existe un mayor riesgo de enfermedad valvular cardíaca y miocardiopatía .

Para evitar el desarrollo de cáncer de endometrio, las mujeres jóvenes que toman sustituto de estradiol también necesitan tomar una progestina de forma cíclica regular. La mayor cantidad de evidencia respalda el uso de acetato de medroxiprogesterona por día durante los días uno al 12 de cada mes calendario. Esto inducirá ciclos menstruales regulares y predecibles. Es importante que las mujeres que toman este régimen mantengan un calendario menstrual. Si la próxima menstruación prevista se retrasa, es importante hacerse una prueba de embarazo. Si esto es positivo, la mujer debe dejar de tomar el reemplazo hormonal. Aproximadamente del 5 al 10% de las mujeres con POI confirmado conciben un embarazo después del diagnóstico sin intervención médica.

Pronóstico

La infertilidad puede ser el resultado de esta afección y es el problema más discutido que resulta de ella, pero existen implicaciones adicionales para la salud del problema y se están realizando estudios. Por ejemplo, la osteoporosis (disminución de la densidad ósea) afecta a casi todas las mujeres con POI debido a una insuficiencia de estrógenos . También existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca , hipotiroidismo como la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunes.

Salud emocional

Las palabras más comunes que usan las mujeres para describir cómo se sintieron en las dos horas posteriores al diagnóstico de POI son "devastadas", "conmocionadas" y "confundidas". El diagnóstico es más que infertilidad y afecta el bienestar físico y emocional de la mujer. Los pacientes enfrentan el impacto agudo del diagnóstico, el estigma asociado de la infertilidad, el dolor por la muerte de los sueños, la ansiedad y la depresión por la interrupción de los planes de vida, la confusión en torno a la causa, la vergüenza, la inseguridad y la baja autoestima, la ira en el reflejo del ser. decepción por parte del sistema médico, síntomas de deficiencia de estrógenos, preocupación por las posibles secuelas médicas asociadas, como la reducción de la densidad ósea y el riesgo cardiovascular , y el futuro incierto que crean todos estos factores. Las mujeres diagnosticadas con POI en sus 20 años han informado de manera desproporcionada que experimentan desdén, prejuicios y “no ser tomadas en serio” por los profesionales de la salud.

Existe la necesidad de un programa de medicina integrativa basado en evidencia para ayudar a las mujeres con POI. Actualmente, dicho programa no existe en la comunidad, pero se ha formado una comunidad de práctica para abordar esta deficiencia. Las mujeres con PDI perciben un apoyo social más bajo que las mujeres de control, por lo que se espera que la construcción de una comunidad de práctica confiable para ellas mejore su bienestar. Además, tener ese apoyo social, a menudo ayuda a reducir el estrés y a tener mejores habilidades de afrontamiento. Es importante conectar a las mujeres con POI con un equipo de cuidado colaborativo apropiado porque la condición se ha asociado claramente con el suicidio relacionado con el estigma de la infertilidad. Se sabe que las tasas de suicidio aumentan en mujeres que experimentan infertilidad.

Epidemiología

La prevalencia aumenta con la edad y es de aproximadamente 1 de cada 10,000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1,000 mujeres menores de 30 años y uno por ciento a los 40 años.

Historia

Fuller Albright y col. en 1942 informó un síndrome con amenorrea, deficiencia de estrógenos, niveles de FSH menopáusica y baja estatura. Utilizaron el término "insuficiencia ovárica primaria" para distinguir la IOP de la insuficiencia ovárica secundaria a una falla primaria de la FSH hipofisaria y otras secreciones hormonales. El POI se ha descrito como un término más preciso y menos estigmatizante que la insuficiencia ovárica prematura o la menopausia prematura.

Capítulo 28 de la temprana dinastía Qing trabajo Fù Qīngzhǔ Nǚkē ( "傅青主女科" Ginecología de Fu Qīngzhǔ ) describe la causa y el tratamiento adecuado para la menopausia prematura. 年 未 老 经 水 断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) pasa por alto como 'aún no viejo, corte de agua menstrual'.

Referencias

enlaces externos


Clasificación
Recursos externos