Progestágeno (medicación) - Progestogen (medication)

Progestágeno (medicación)
Clase de droga
Progesterona (Prometrium, Utrogestan), el progestágeno natural del cuerpo y uno de los medicamentos progestágenos más utilizados.
Identificadores de clase
Sinónimos	Progestágeno; Gestagen; Gestogen; Progestina (progestágeno sintético); Agonista del receptor de progesterona
Utilizar	Anticonceptivos hormonales , terapia hormonal , trastornos ginecológicos , medicamentos para la fertilidad y apoyo al embarazo , supresión de hormonas sexuales , otros
Código ATC	G03
Objetivo biológico	Receptores de progesterona ( PR-A , PR-B , PR-C ); Receptores de progesterona de membrana ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Componentes de la membrana del receptor de progesterona ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Clase química	Esteroides ( pregnanos , norpregnanos , retropregnanes , androstanos , estranos )
Datos clinicos
Drugs.com	Clases de drogas
enlaces externos
Malla	D011372
En Wikidata

Un progestágeno , también conocido como progestágeno , gestágeno o gestogeno , es un tipo de medicamento que produce efectos similares a los de la hormona sexual femenina natural progesterona en el cuerpo. Una progestina es un progestágeno sintético . Los progestágenos se utilizan con mayor frecuencia en el control de la natalidad hormonal y la terapia hormonal de la menopausia . También se pueden usar en el tratamiento de afecciones ginecológicas , para apoyar la fertilidad y el embarazo , para reducir los niveles de hormonas sexuales para diversos fines y para otras indicaciones. Los progestágenos se usan solos o en combinación con estrógenos . Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones y para su uso por muchas vías de administración diferentes . Los ejemplos de progestágenos incluyen natural o bioidénticas progesterona , así como las progestinas tales como acetato de medroxiprogesterona y noretisterona .

Los efectos secundarios de los progestágenos incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello y cambios en la producción de proteínas hepáticas, entre otros. Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedades cardiovasculares y coágulos de sangre . En dosis altas, los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como disfunción sexual y un mayor riesgo de fracturas óseas .

Los progestágenos son agonistas de los receptores de progesterona (RP) y producen progestágenos o progestacionales efectos. Tienen efectos importantes en el sistema reproductor femenino ( útero , cuello uterino y vagina ), los senos y el cerebro . Además, muchos progestágenos también tienen otras actividades hormonales, como actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide o antimineralocorticoide . También tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales . Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos inhibiendo la ovulación y espesando el moco cervical , evitando así la fertilización . Tienen efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el endometrio , y esto subyace a su uso en la terapia hormonal menopáusica.

La progesterona se introdujo por primera vez para uso médico en 1934 y la primera progestina, la etisterona , se introdujo para uso médico en 1939. Las progestinas más potentes , como la noretisterona , se desarrollaron y comenzaron a usarse en el control de la natalidad en la década de 1950. Se han comercializado alrededor de 60 progestinas para uso clínico en humanos o para uso en medicina veterinaria . Estas progestinas se pueden agrupar en diferentes clases y generaciones. Los progestágenos están disponibles ampliamente en todo el mundo y se utilizan en todas las formas de anticonceptivos hormonales y en la mayoría de los regímenes de terapia hormonal para la menopausia.

Usos médicos

Formas disponibles

Progestágenos comercializados para uso clínico o veterinario

Nombre generico	Clase	Nombre de la marca	Ruta	Intr.
Acetomepregenol	PAG	Diamol	correos	1981
Acetofenida de algestona	PAG	Deladroxato	ESTOY	1964
Allylestrenol	T	Gestanin	correos	1961
Altrenogest	T	Regumate	correos	Decenio de 1980
Acetato de clormadinona	PAG	Belara	correos	1965
Acetato de ciproterona	PAG	Androcur	PO, IM	1973
Danazol	T	Danocrino	correos	1971
Acetato de delmadinona	PAG	Tardak	correos	1972
Desogestrel	T	Cerazette	correos	1981
Dienogest	T	Natazia	correos	1995
Drospirenona	S	Angeliq	correos	2000
Didrogesterona	RP	Duphaston	correos	1961
Etonogestrel	T	Implanon (SC), NuvaRing (V)	SC , V	1998
Diacetato de etinodiol	T	Demulen	correos	1965
Acetato de flugestona	PAG	Cronogest	correos	1960
Gestodene	T	Femodene	correos	1987
Caproato de gestonorona	PAG	Depostat	ESTOY	1968
Gestrinona	T	Dimetriosa	correos	1986
Caproato de hidroxiprogesterona	PAG	Makena	ESTOY	1954
Levonorgestrel	T	Plan B	PO, TD , DIU , SC	1970
Lynestrenol	T	Exluton	correos	1961
Medrogestona	PAG	Colprone	correos	1966
Acetato de medroxiprogesterona	PAG	Provera	PO, IM, SC	1958
Acetato de megestrol	PAG	Megace	PO, IM	1963
Acetato de melengestrol	PAG	Heifermax	ESTOY	1960
Acetato de nomegestrol	PAG	Lutenyl	correos	1986
Norelgestromin	T	Evra	Parche TD	2002
Noretisterona	T	Aygestin	correos	1957
Acetato de noretisterona	T	Primolut-Nor	PO, parche TD	1964
Enantato de noretisterona	T	Noristerat	ESTOY	1957
Norgestimate	T	Ortho-Cyclen	correos	1986
Norgestomet	PAG	Syncro-Mate B	correos	1970
Norgestrel	T	Ovral	correos	1966
Normethandrone	T	Metalutin	correos	1957
Acetato de osaterona	PAG	Ypozane	correos	2007
Oxendolona	T	Prostetin	ESTOY	1981
Progesterona	BI	Prometrio	PO, V, IM	1934
Proligestone	PAG	Corvinan	correos	1975
Promegestona	PAG	Surgestone	correos	1983
Acetato de segesterona	PAG	Elcometrina	SC, V	2000
Tibolona	T	Livial	correos	1988
Trimegestona	PAG	Lovelle	correos	2001
Leyenda de la clase de molécula

Los progestágenos están disponibles en muchas formas diferentes para su uso por muchas vías de administración diferentes . Estos incluyen comprimidos y cápsulas orales , soluciones y suspensiones oleosas y acuosas para inyección intramuscular o subcutánea , y varios otros (por ejemplo, parches transdérmicos , anillos vaginales , dispositivos intrauterinos , implantes subcutáneos ).

Se han comercializado decenas de progestágenos diferentes para uso clínico y / o veterinario .

Control de la natalidad

Los progestágenos se utilizan en una variedad de diferentes formas de anticonceptivos hormonales para las mujeres, incluyendo las formas de estrógeno y progestina combinados , como las píldoras anticonceptivas orales combinadas , combinados parches anticonceptivos , combinan los anillos vaginales anticonceptivos y anticonceptivos inyectables combinados ; y formas de progestágeno solo como progestágeno solo píldoras anticonceptivas ( "mini-píldoras"), las píldoras anticonceptivas de emergencia de progestina sola ( "un día después de píldoras"), de progestágeno solo los implantes anticonceptivos , que sólo contienen progestágeno dispositivos intrauterinos , progestágeno solo anticonceptiva anillos vaginales y anticonceptivos inyectables de progestágeno solo .

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos mediante múltiples mecanismos, incluida la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos ; espesamiento del moco cervical , lo que hace que el cuello uterino sea en gran medida impenetrable para los espermatozoides ; prevenir la capacitación de los espermatozoides debido a cambios en el líquido cervical, lo que hace que los espermatozoides no puedan penetrar el óvulo ; y cambios atróficos en el endometrio , lo que hace que el endometrio no sea adecuado para la implantación . También pueden disminuir la motilidad tubárica y la acción ciliar .

Terapia hormonal

Menopausia e hipogonadismo.

Los progestágenos se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal de la menopausia en mujeres. También se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en niñas y mujeres. Se utilizan principalmente para prevenir la hiperplasia endometrial y un mayor riesgo de cáncer de endometrio debido a la terapia con estrógenos sin oposición.

Terapia hormonal transgénero

Los progestágenos se utilizan como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero y hombres transgénero . Se utilizan en mujeres transgénero en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir y bloquear la testosterona . Los progestágenos también pueden tener otros efectos beneficiosos en las mujeres transgénero, pero estos son controvertidos y no están respaldados en la actualidad. Los ejemplos de progestágenos utilizados en la terapia hormonal para mujeres transgénero incluyen acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona y progesterona . Los progestágenos, como la medroxiprogesterona y el linestrenol , se utilizan en hombres transgénero para ayudar a suprimir la menstruación . Los progestágenos también se han utilizado para retrasar la pubertad en niños y niñas transgénero .

Otros usos

Ciertos progestágenos, incluido el acetato de megestrol , el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona , se han utilizado en dosis altas para reducir los sofocos en hombres que se someten a terapia de privación de andrógenos , por ejemplo, para tratar el cáncer de próstata .

Trastornos ginecológicos

Desórdenes menstruales

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos menstruales como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino disfuncional . En un ciclo menstrual normal , la disminución de los niveles de progesterona desencadena la menstruación . Se pueden usar progestágenos como el acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona para inducir artificialmente el sangrado intercurrente asociado a la progesterona .

La prueba de provocación de progestágenos o la prueba de abstinencia de progestágenos se utilizan para diagnosticar la amenorrea . Debido a la disponibilidad de ensayos para medir los niveles de estrógeno, ahora se usa con poca frecuencia.

Trastornos uterinos

Los progestágenos se usan en la prevención y tratamiento de trastornos uterinos tales como la hiperplasia endometrial , endometriosis , fibroides uterinos , y la hipoplasia uterina .

Trastornos mamarios

Los progestágenos se utilizan para tratar los trastornos benignos de la mama . Se asocian no solo con una reducción del dolor mamario , sino también con una disminución de la proliferación de células mamarias , una disminución del tamaño de las glándulas mamarias y una desaparición de la nodularidad mamaria . Los progestágenos que se han usado para tales propósitos incluyen progesterona tópica , didrogesterona , promegestona , linestrenol , acetato de medroxiprogesterona , dienogest y medrogestona .

Los progestágenos se utilizan en el tratamiento de la hipoplasia mamaria y la insuficiencia de lactancia . Esto se debe a que inducen el desarrollo lobuloalveolar de las mamas , necesario para la lactancia y la lactancia .

Agrandamiento de la próstata

Se han utilizado progestágenos en dosis altas para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles circulantes de testosterona. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de la glándula prostática .

Cánceres sensibles a hormonas

Cáncer endometrial

En 1959 se descubrió por primera vez que los progestágenos eran eficaces en dosis altas en el tratamiento de la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio . Posteriormente, se aprobaron dosis altas de caproato de gestonorona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol para el tratamiento del cáncer de endometrio.

Cáncer de mama

Los progestágenos tales como acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, son eficaces a altas dosis en el tratamiento de avanzada posmenopáusica cáncer de mama . Se han evaluado ampliamente como terapia de segunda línea para esta indicación. Sin embargo, producen diversos efectos secundarios , como disnea , aumento de peso , sangrado vaginal , náuseas , retención de líquidos , hipertensión , tromboflebitis y complicaciones tromboembólicas . Además, se ha descubierto que el acetato de megestrol es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama y, en relación con esto, los progestágenos se han reducido en la terapia secuencial de la enfermedad. El acetato de megestrol es el único progestágeno aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el cáncer de mama. Se desconoce el mecanismo de acción de los progestágenos en el tratamiento del cáncer de mama, pero puede estar relacionado con sus efectos antiestrogénicos y / o antigonadotrópicos funcionales .

Cancer de prostata

Ciertos progestágenos, particularmente aquellos con propiedades antiandrogénicas, se han usado en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata . Estos incluyen acetato de ciproterona , acetato de clormadinona y acetato de megestrol . También se han estudiado otros progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona y el caproato de gestonorona , pero su eficacia es inadecuada. Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulantes. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de los tumores de próstata .

Fertilidad y embarazo

Los progestágenos se utilizan en la medicina de fertilidad para mujeres. Por ejemplo, la progesterona (o algunas veces didrogesterona o caproato de hidroxiprogesterona ) se usa para el apoyo lúteo en protocolos de fertilización in vitro .

Ciertos progestágenos se utilizan para apoyar el embarazo , como la progesterona , el caproato de hidroxiprogesterona , la didrogesterona y el alilestrenol . Se utilizan de manera cuestionable para el tratamiento de la pérdida recurrente del embarazo y para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo.

Supresión de la pubertad

Los progestágenos se han utilizado para tratar la pubertad precoz tanto en niños como en niñas. También se han utilizado para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero .

Desviación sexual

Ciertos progestágenos, como el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona , se utilizan como una forma de castración química para tratar la desviación sexual en los hombres, en particular en los delincuentes sexuales . Se utilizan específicamente para tratar las parafilias y la hipersexualidad . Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulantes. Esto da como resultado una disminución de la libido y una interferencia con la función eréctil y la capacidad de alcanzar el orgasmo .

Condiciones de la piel y el cabello

Los progestágenos se utilizan para tratar las afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos en las mujeres. Estos incluyen piel grasa , acné , seborrea , hirsutismo , pérdida de cabello del cuero cabelludo e hidradenitis supurativa . Actúan suprimiendo los niveles de testosterona y, en el caso de los progestágenos antiandrogénicos, bloqueando directamente las acciones de los andrógenos.

Exceso de andrógenos

Los progestágenos se utilizan para tratar el hiperandrogenismo , como el debido al síndrome de ovario poliquístico y la hiperplasia suprarrenal congénita , en mujeres. Los ejemplos incluyen acetato de ciproterona y acetato de clormadinona .

Estimulación del apetito

Ciertas progestinas se pueden usar en dosis muy altas para aumentar el apetito en condiciones como caquexia , anorexia y síndromes de emaciación . En general, se usan en combinación con otros medicamentos esteroides como la dexametasona . Sus efectos tardan varias semanas en hacerse evidentes, pero son relativamente duraderos en comparación con los de los corticosteroides . Además, son reconocidos como los únicos medicamentos para aumentar la masa corporal magra . El acetato de megestrol es el fármaco principal de esta clase para el tratamiento de la caquexia y también se usa acetato de medroxiprogesterona . Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos relacionados con el apetito de estos dos medicamentos y es posible que no estén relacionados con su actividad progestágena. Las dosis muy altas de otros progestágenos, como el acetato de ciproterona , tienen una influencia mínima o nula sobre el apetito y el peso.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los progestágenos pueden incluir cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso, entre otras.

Efectos secundarios

Los progestágenos tienen relativamente pocos efectos secundarios en dosis típicas. Los efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir cansancio , disforia , depresión , estado de ánimo cambia, irregularidades menstruales , hipomenorrea , edema , sequedad vaginal , atrofia vaginal , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , disminución de la libido . Las progestinas con actividad androgénica, a saber, derivados de la 19-nortestosterona, también pueden causar acné , hirsutismo , seborrea , voz más grave , cambios en la producción de proteínas hepáticas (p. Ej., Disminución del colesterol HDL , globulina transportadora de hormonas sexuales ), aumento del apetito y aumento de peso , entre otros. otros. Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedades cardiovasculares y coágulos de sangre , entre otros. Algunos de los efectos secundarios de los progestágenos no se deben a su actividad progestágena sino a actividades fuera del objetivo (p. Ej., Actividad androgénica , actividad glucocorticoide , actividad antimineralocorticoide ). En dosis altas, debido a sus efectos antigonadotrópicos , los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como disminución de las características sexuales secundarias , disfunción sexual (p. Ej., Disminución del deseo sexual y disfunción eréctil ), infertilidad reversible , reducción de la densidad mineral ósea y mayor riesgo de fracturas óseas , tanto en hombres como en mujeres premenopáusicas .

• v
• t
• mi

Resultados de los ensayos controlados aleatorios de la terapia hormonal menopáusica de la Women's Health Initiative (WHI)

Resultado clínico	Efecto hipotético sobre el riesgo	Estrógeno y progestágeno ( CE 0,625 mg / día por vía oral + MPA 2,5 mg / día por vía oral) (n = 16.608, con útero, 5,2 a 5,6 años de seguimiento)			Estrógeno solo ( CE 0,625 mg / día VO) (n = 10,739, sin útero, 6,8 a 7,1 años de seguimiento)
		HORA	IC del 95%	Arkansas	HORA	IC del 95%	Arkansas
Enfermedad coronaria	Disminuido	1,24	1,00-1,54	+6 / 10,000 PY	0,95	0,79-1,15	−3 / 10,000 PY
Carrera	Disminuido	1,31	1.02–1.68	+8 / 10.000 PY	1,37	1.09–1.73	+12 / 10,000 PY
Embolia pulmonar	Aumentado	2.13	1.45-3.11	+10 / 10,000 PY	1,37	0,90–2,07	+4 / 10,000 PY
Tromboembolismo venoso	Aumentado	2,06	1,57–2,70	+18 / 10,000 PY	1,32	0,99–1,75	+8 / 10.000 PY
Cáncer de mama	Aumentado	1,24	1.02–1.50	+8 / 10.000 PY	0,80	0,62–1,04	−6 / 10,000 PY
Cáncer colonrectal	Disminuido	0,56	0,38-0,81	−7 / 10,000 PY	1.08	0,75-1,55	+1 / 10,000 PY
Cáncer endometrial	-	0,81	0,48–1,36	−1 / 10,000 PY	-	-	-
Fracturas de cadera	Disminuido	0,67	0,47–0,96	−5 / 10,000 PY	0,65	0,45-0,94	−7 / 10,000 PY
Fracturas totales	Disminuido	0,76	0,69-0,83	−47 / 10,000 PY	0,71	0,64-0,80	−53 / 10.000 PY
Mortalidad total	Disminuido	0,98	0,82–1,18	−1 / 10,000 PY	1.04	0,91–1,12	+3 / 10,000 PY
Índice global	-	1,15	1.03–1.28	+19 / 10,000 PY	1.01	1.09–1.12	+2 / 10,000 PY
Diabetes	-	0,79	0,67-0,93		0,88	0,77–1,01
Enfermedad de la vesícula	Aumentado	1,59	1,28–1,97		1,67	1.35–2.06
Incontinencia de esfuerzo	-	1,87	1,61–2,18		2.15	1,77–2,82
Incontinencia de urgencia	-	1,15	0,99–1,34		1,32	1.10–1.58
Enfermedad de las arterias periféricas	-	0,89	0,63-1,25		1,32	0,99–1,77
Probable demencia	Disminuido	2,05	1.21–3.48		1,49	0,83–2,66
Abreviaturas: CE = estrógenos conjugados . MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por oral . HR = índice de riesgo . AR = riesgo atribuible . PYs = persona-años . IC = intervalo de confianza . Notas: Los tamaños de muestra (n) incluyen a los receptores de placebo , que eran aproximadamente la mitad de los pacientes. El "índice global" se define para cada mujer como el tiempo hasta el diagnóstico más temprano de enfermedad coronaria , accidente cerebrovascular , embolia pulmonar , cáncer de mama , cáncer colorrectal , cáncer de endometrio (solo grupo de estrógeno más progestágeno), fracturas de cadera y muerte por otras causas. Fuentes: Ver plantilla.

Cambios de humor

Control de la natalidad

La evidencia disponible sobre el riesgo de cambios de humor y depresión con progestágenos en los anticonceptivos hormonales es limitada. A partir de 2019, no hay evidencia consistente de efectos adversos sobre el estado de ánimo de los anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos con progestágeno solo y los anticonceptivos combinados , en la población general. La mayoría de las mujeres que toman anticonceptivos combinados no experimentan influencia ni efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo. Los efectos adversos sobre el estado de ánimo parecen ser infrecuentes, y ocurren solo en un pequeño porcentaje de mujeres. Aproximadamente del 5 al 10% de las mujeres experimentan cambios de humor negativos con las píldoras anticonceptivas combinadas, y aproximadamente el 5% de las mujeres dejan de tomar las píldoras anticonceptivas debido a tales cambios. Un estudio de aproximadamente 4.000 mujeres encontró que los anticonceptivos de progestágeno solo con acetato de medroxiprogesterona de depósito tenían una incidencia de depresión del 1,5% y la interrupción debido a la depresión del 0,5%. Los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales, como la disminución del dolor menstrual y el sangrado, pueden influir positivamente en el estado de ánimo.

Una revisión sistemática de 2018 de 26 estudios, incluidos 5  ensayos controlados aleatorios y 21  estudios observacionales , encontró que la evidencia general no mostró asociación entre el control de la natalidad con progestágeno solo y la depresión. Las progestinas evaluados incluyeron depósito de acetato de medroxiprogesterona , levonorgestrel que contiene implantes anticonceptivos y dispositivos intrauterinos , y las píldoras anticonceptivas de progestágeno solo . Los hallazgos de los estudios observacionales grandes son mixtos debido a factores de confusión prominentes , pero en general no muestran una asociación entre los anticonceptivos hormonales y la depresión. Los ensayos controlados aleatorios generalmente no encuentran influencias clínicamente significativas de los anticonceptivos hormonales sobre el estado de ánimo. Las revisiones anteriores a 1980 informaron una alta incidencia de efectos adversos sobre el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas. Sin embargo, las dosis de estrógenos y progestágenos en las píldoras anticonceptivas antes de 1980 eran considerablemente más altas que las que se usaban en la actualidad, y estas dosis con frecuencia causaban efectos secundarios desagradables que pueden haber influido desfavorablemente en el estado de ánimo.

El estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas puede ser mejor con formulaciones monofásicas y continuas que con formulaciones trifásicas y cíclicas. La evidencia limitada e inconsistente respalda las diferencias en el estado de ánimo con los anticonceptivos hormonales que usan diferentes dosis de etinilestradiol o diferentes vías de administración , como píldoras anticonceptivas versus anillos vaginales anticonceptivos y parches anticonceptivos . Los anticonceptivos combinados con progestinas menos androgénicas o antiandrogénicas como desogestrel , gestodeno y drospirenona pueden tener una influencia más favorable en el estado de ánimo que los anticonceptivos con progestinas más androgénicas como el levonorgestrel . Sin embargo, también se ha informado que la suplementación con andrógenos con anticonceptivos hormonales mejora el estado de ánimo.

Los anticonceptivos hormonales que suprimen la ovulación son eficaces en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen drospirenona están aprobadas para el tratamiento del TDPM y pueden ser particularmente beneficiosas debido a la actividad antimineralocorticoide de la drospirenona. Los estudios sobre la influencia de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo en mujeres con trastornos del estado de ánimo existentes o síndrome de ovario poliquístico son limitados y mixtos. Las mujeres con trastornos del estado de ánimo subyacentes pueden tener más probabilidades de experimentar cambios de humor con los anticonceptivos hormonales. Una revisión sistemática de 2016 encontró, basada en evidencia limitada de 6 estudios, que los anticonceptivos hormonales, incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas, el acetato de medroxiprogesterona de depósito y los dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel, no se asociaron con peores resultados en comparación con el no uso en mujeres con depresión o trastornos bipolares . Una revisión Cochrane de 2008 encontró una mayor probabilidad de depresión posparto en mujeres que recibieron enantato de noretisterona como una forma de anticonceptivo inyectable de progestágeno solo , y recomendó precaución sobre el uso de anticonceptivos de progestágeno solo en el período posparto .

Los estudios sugieren un sesgo de negatividad en el reconocimiento de emociones y la reactividad con los anticonceptivos hormonales. Algunos datos sugieren respuestas de recompensa embotadas y una posible desregulación de la respuesta al estrés con anticonceptivos hormonales en algunas mujeres.

Terapia hormonal

La terapia con estrógenos parece tener una influencia beneficiosa sobre el estado de ánimo en mujeres perimenopáusicas deprimidas y eutímicas . Por el contrario, la investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas es escasa y no concluyente. Algunos investigadores sostienen que los progestágenos tienen una influencia adversa sobre el estado de ánimo y reducen los beneficios de los estrógenos sobre el estado de ánimo, mientras que otros investigadores sostienen que los progestágenos no tienen una influencia adversa sobre el estado de ánimo. La progesterona se diferencia de las progestinas en términos de efectos en el cerebro y, en comparación, podría tener diferentes efectos sobre el estado de ánimo. La evidencia disponible, aunque limitada, sugiere que la progesterona no influye negativamente en el estado de ánimo cuando se utiliza en la terapia hormonal menopáusica.

Función sexual

En la mayoría de las mujeres, el deseo sexual no cambia o aumenta con las píldoras anticonceptivas combinadas. Esto es a pesar de un aumento en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución en los niveles de testosterona total y libre . Sin embargo, los hallazgos son contradictorios y se necesita más investigación.

Coágulos de sangre

El tromboembolismo venoso (TEV) consiste en trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La TVP es un coágulo de sangre en una vena profunda , más comúnmente en las piernas , mientras que la EP ocurre cuando un coágulo se libera y bloquea una arteria en los pulmones . El TEV es un evento cardiovascular raro pero potencialmente fatal . Los estrógenos y progestágenos pueden aumentar la coagulación modulando la síntesis de factores de coagulación . Como resultado, aumentan el riesgo de TEV, especialmente durante el embarazo cuando los niveles de estrógeno y progesterona son muy altos, así como durante el período posparto . Los niveles fisiológicos de estrógeno y / o progesterona también pueden influir en el riesgo de TEV; la menopausia tardía (≥55 años) se asocia con un riesgo mayor que la menopausia precoz (≤45 años).

Monoterapia con progestágeno

Los progestágenos cuando se usan solos en dosis clínicas típicas, por ejemplo, en el control de la natalidad con progestágeno solo , no afectan la coagulación y generalmente no se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Una excepción es el acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable de progestágeno solo , que se ha asociado con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de TEV en relación con otros progestágenos y la falta de uso. Se desconocen las razones de esto, pero las observaciones podrían ser un artefacto estadístico de prescripción preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito a mujeres con riesgo de TEV. Alternativamente, el acetato de medroxiprogesterona puede ser una excepción entre los progestágenos en términos de influencia sobre el riesgo de TEV, posiblemente debido a su actividad glucocorticoide parcial . A diferencia del acetato de medroxiprogesterona de depósito, no se ha observado un aumento del riesgo de TEV con dosis moderadamente altas del acetato de clormadinona progestágeno relacionado (10 mg / día durante 18 a 20 días / ciclo), aunque según datos limitados.

La terapia con progestágenos a dosis muy altas, incluso con acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona , se ha asociado con la activación de la coagulación y un aumento del riesgo de TEV dependiente de la dosis. En estudios con acetato de ciproterona en dosis altas específicamente, el aumento en el riesgo de TEV ha variado de 3 a 5 veces. Se ha encontrado que la incidencia de TEV en estudios con terapia de progestágeno en dosis muy altas varía de 2 a 8%. Sin embargo, las poblaciones de pacientes relevantes, es decir, las personas mayores con cáncer , ya están predispuestas a la TEV, y esto amplifica enormemente el riesgo.

Terapia con estrógeno más progestágeno

A diferencia de los anticonceptivos con progestágeno solo, la adición de progestágenos a la terapia con estrógenos orales , incluso en las píldoras anticonceptivas combinadas y la terapia hormonal menopáusica , se asocia con un mayor riesgo de TEV que con la terapia con estrógenos orales solo. El riesgo de TEV aumenta aproximadamente 2 veces o menos con dichos regímenes en la terapia hormonal menopáusica y de 2 a 4 veces con las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol , ambos en relación con la falta de uso. A diferencia de la terapia con estrógenos orales, el estradiol parenteral , como el estradiol transdérmico , no se asocia con un mayor riesgo de TEV. Esto probablemente se deba a su falta de efecto de primer paso en el hígado . La investigación es mixta sobre si la adición de progestágenos al estradiol transdérmico se asocia con un mayor riesgo de TEV, y algunos estudios no encontraron un aumento en el riesgo y otros encontraron un riesgo más alto. A diferencia del caso del estradiol transdérmico, el riesgo de TEV no es menor con los anillos y parches anticonceptivos vaginales que contienen etinilestradiol en comparación con las píldoras anticonceptivas combinadas con etinilestradiol. Se cree que esto se debe a la resistencia del etinilestradiol al metabolismo hepático .

El tipo de progestina en el método anticonceptivo combinado puede modular el riesgo de TEV. Los estudios han encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen progestinas de nueva generación como desogestrel , gestodeno , norgestimato , drospirenona y acetato de ciproterona están asociadas con un riesgo de 1,5 a 3 veces mayor de TEV que las píldoras anticonceptivas que contienen progestinas de primera generación como como levonorgestrel y noretisterona . Sin embargo, aunque esto ha sido evidente en estudios de cohortes retrospectivos y estudios de casos y controles anidados , no se ha observado un mayor riesgo de TEV en estudios prospectivos de cohortes y de casos y controles . Este tipo de estudios observacionales tienen ciertas ventajas sobre los tipos de estudios antes mencionados, como una mejor capacidad para controlar los factores de confusión como el sesgo de nuevos usuarios. Como tal, no está claro si el mayor riesgo de TEV con las píldoras anticonceptivas de nueva generación es un hallazgo real o un artefacto estadístico. Se ha descubierto que las progestinas androgénicas antagonizan hasta cierto punto el efecto de los estrógenos sobre la coagulación. Las progestinas de primera generación son más androgénicas, mientras que las progestinas de nueva generación son débilmente androgénicas o antiandrogénicas, y esto podría explicar las diferencias observadas en el riesgo de TEV. El tipo de estrógeno también influye en el riesgo de TEV. Las píldoras anticonceptivas que contienen valerato de estradiol están asociadas con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV que las píldoras anticonceptivas con etinilestradiol.

El tipo de progestágeno en la terapia hormonal combinada para la menopausia también puede modular el riesgo de TEV. Los estrógenos orales más didrogesterona parecen tener menor riesgo de TEV en relación con la inclusión de otras progestinas. Los derivados del norpregnano como el acetato de nomegestrol y la promegestona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de TEV que los derivados del pregnano como el acetato de medroxiprogesterona y la didrogesterona y los derivados de la nortestosterona como la noretisterona y el levonorgestrel . Sin embargo, estos hallazgos pueden ser simplemente artefactos estadísticos. A diferencia de las progestinas, la adición de progesterona oral a la terapia con estrógenos por vía oral o transdérmica no se asocia con un mayor riesgo de TEV. Sin embargo, la progesterona oral alcanza niveles muy bajos de progesterona y tiene efectos progestágenos relativamente débiles, lo que podría ser responsable de la ausencia de aumento en el riesgo de TEV. La progesterona parenteral, como la progesterona vaginal o inyectable , que puede alcanzar niveles de progesterona en la fase lútea y los efectos progestágenos asociados, no se ha caracterizado en términos de riesgo de TEV.

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por cada 10,000 mujeres por no uso, de 8 por 10,000 mujeres para las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, y de 10 a 15 por cada 10,000 mujeres para las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina de nueva generación. A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV generalmente se estima en 1 a 5 por 10,000 mujeres-año por no uso, 5 a 20 por 10,000 mujeres-años por embarazo y 40 a 65 por 10,000 mujeres-año durante el período posparto. El riesgo de TEV con la terapia con estrógenos y progestágenos es más alto al inicio del tratamiento, particularmente durante el primer año, y disminuye con el tiempo. La edad avanzada , el mayor peso corporal , la menor actividad física y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de TEV con la terapia oral con estrógenos y progestágenos. Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con la terapia con estrógenos y progestágenos que las mujeres sin trombofilia. Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar hasta 50 veces en estas mujeres en relación con la falta de uso.

Los estrógenos inducen la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado. Como tal, los niveles de SHBG indican exposición hepática estrogénica y pueden ser un marcador sustituto confiable para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos. Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen diferentes progestinas dan como resultado niveles de SHBG que aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces -pliegue con acetato de ciproterona. Los niveles de SHBG difieren dependiendo de la progestina porque las progestinas androgénicas se oponen al efecto del etinilestradiol sobre la producción hepática de SHBG al igual que sus efectos procoaguladores. Asimismo, se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (> 50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho más bajos con estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. Estradiol-que contiene píldoras anticonceptivas combinadas , como valerato de estradiol / dienogest y estradiol / nomegestrol de etilo , y de alta dosis parenteral poliestradiol fosfato ambos se han encontrado en la terapia para aumentar los niveles de SHBG en alrededor de 1,5 veces.

La terapia hormonal con etinilestradiol y acetato de ciproterona en dosis altas en mujeres transgénero se ha asociado con un riesgo de 20 a 45 veces mayor de TEV en comparación con la falta de uso. La incidencia absoluta fue de alrededor del 6%. Por el contrario, el riesgo de TEV en mujeres transgénero es mucho menor con estradiol oral o transdérmico más acetato de ciproterona en dosis altas. Se cree que el etinilestradiol ha sido el principal responsable del riesgo de TEV, pero el acetato de ciproterona también puede haber contribuido. El etinilestradiol ya no se usa en la terapia hormonal transgénero y se han reducido las dosis de acetato de ciproterona.

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Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con terapia hormonal y anticonceptivos (QResearch / CPRD)

Escribe	Ruta	Medicamentos	Razón de momios ( IC del 95% )
Terapia hormonal menopáusica	Oral	Estradiol solo     ≤ 1 mg / día     > 1 mg / día	1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) *
		Estrógenos conjugados solos     ≤0,625 mg / día     > 0,625 mg / día	1,49 (1,39–1,60) * 1,40 (1,28–1,53) * 1,71 (1,51–1,93) *
		Estradiol / acetato de medroxiprogesterona	1,44 (1,09–1,89) *
		Estradiol / didrogesterona     ≤1 mg / día E2     > 1 mg / día E2	1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90)
		Estradiol / noretisterona     ≤1 mg / día E2     > 1 mg / día E2	1,68 (1,57–1,80) * 1,38 (1,23–1,56) * 1,84 (1,69–2,00) *
		Estradiol / norgestrel o estradiol / drospirenona	1,42 (1,00–2,03)
		Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona	2,10 (1,92-2,31) *
		Estrógenos conjugados / norgestrel     ≤0,625 mg / día CEE     > 0,625 mg / día CEE	1,73 (1,57–1,91) * 1,53 (1,36–1,72) * 2,38 (1,99–2,85) *
		Tibolona sola	1,02 (0,90-1,15)
		Raloxifeno solo	1,49 (1,24–1,79) *
	Transdérmico	Estradiol solo    ≤50 μg / día    > 50 μg / día	0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
		Estradiol / progestágeno	0,88 (0,73–1,01)
	Vaginal	Estradiol solo	0,84 (0,73–0,97)
		Estrógenos conjugados solos	1,04 (0,76–1,43)
Anticonceptivos combinados	Oral	Etinilestradiol / noretisterona	2,56 (2,15–3,06) *
		Etinilestradiol / levonorgestrel	2,38 (2,18-2,59) *
		Etinilestradiol / norgestimato	2,53 (2,17–2,96) *
		Etinilestradiol / desogestrel	4,28 (3,66–5,01) *
		Etinilestradiol / gestodeno	3,64 (3,00–4,43) *
		Etinilestradiol / drospirenona	4,12 (3,43–4,96) *
		Etinilestradiol / acetato de ciproterona	4,27 (3,57–5,11) *
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados ​​en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no está asociada con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p <0.01). Fuentes : Ver plantilla.

Salud cardiovascular

Los progestágenos pueden influir en el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres. En la Women's Health Initiative (WHI), el riesgo de enfermedad coronaria fue mayor con la combinación de estrógeno más una progestina (específicamente acetato de medroxiprogesterona ) que con estrógeno solo. Sin embargo, los progestágenos tienen diferentes actividades y pueden diferir en términos de riesgo cardiovascular. Una revisión Cochrane de 2015 proporcionó pruebas sólidas de que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con terapia hormonal para la enfermedad cardiovascular tuvo poco o ningún efecto y aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular y eventos tromboembólicos venosos . Se cree que las progestinas androgénicas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona pueden antagonizar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los biomarcadores de la salud cardiovascular (p. Ej., Cambios favorables en el perfil de lípidos ). Sin embargo, estos hallazgos son mixtos y controvertidos. Se han revisado y resumido las diferencias de los progestágenos sobre la salud y el riesgo cardiovasculares:

"Desafortunadamente, hay pocos estudios clínicos a largo plazo que comparen diferentes progestágenos utilizados en [la terapia hormonal] con respecto a los resultados cardiovasculares. Sin embargo, se han examinado algunos aspectos del riesgo cardiovascular potencial, a saber, los efectos sobre los lípidos, la función vascular / presión arterial, la inflamación , trombosis y metabolismo de carbohidratos. [...] Aunque las progestinas tienen diferentes efectos sobre aspectos del riesgo cardiovascular, en general, las más similares a la progesterona se han asociado con un impacto menor que las progestinas más androgénicas sobre los efectos beneficiosos de los estrógenos concomitantes Sin embargo, el número limitado de estudios clínicos a largo plazo hace que sea difícil extrapolar los efectos a corto plazo sobre varios marcadores de riesgo cardiovascular a la morbilidad cardiovascular a largo plazo ".

La vía de administración también podría influir en los efectos de los progestágenos en la salud cardiovascular, pero se necesita más investigación de manera similar.

Cáncer de mama

El estrógeno solo, el progestágeno solo y la terapia combinada de estrógeno y progestágeno se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama cuando se usan en la terapia hormonal menopáusica para mujeres peri y posmenopáusicas en comparación con su no uso. Estos riesgos son mayores para la terapia combinada de estrógeno y progestágeno que con estrógeno solo o progestágeno solo. Además del riesgo de cáncer de mama, el estrógeno solo y la terapia con estrógeno más progestágeno se asocian con una mayor mortalidad por cáncer de mama . Con 20 años de uso, la incidencia de cáncer de mama es aproximadamente 1,5 veces mayor con el estrógeno solo y aproximadamente 2,5 veces mayor con la terapia con estrógeno más progestágeno en comparación con la no utilización. Se demostró que el aumento del riesgo de cáncer de mama con la terapia con estrógenos y progestágenos es causal con los estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona en los ensayos controlados aleatorizados de la Women's Health Initiative .

El riesgo de cáncer de mama con la terapia combinada de estrógenos y progestágenos puede diferir según el progestágeno utilizado. Progestinas, incluyendo acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de nomegestrol , acetato de noretisterona , promegestona , y tibolona han sido asociados con un mayor riesgo de manera similar de cáncer de mama. Algunas investigaciones han encontrado que la progesterona oral y la didrogesterona con un uso a corto plazo (<5 años) pueden estar asociadas con un menor riesgo de cáncer de mama en comparación con otras progestinas. Sin embargo, a largo plazo (> 5 años), la progesterona y la didrogesterona orales se han asociado con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama de manera similar a otros progestágenos. El menor riesgo de cáncer de mama con la progesterona oral que con otros progestágenos puede estar relacionado con los niveles muy bajos de progesterona y los efectos progestágenos relativamente débiles que produce.

El riesgo de cáncer de mama con la terapia con estrógenos y progestágenos en mujeres peri y posmenopáusicas depende de la duración del tratamiento; más de 5 años de uso se asocian con un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años de uso. Además, la terapia continua con estrógenos y progestágenos se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama que el uso cíclico.

Un estudio observacional a nivel nacional encontró que la terapia hormonal transfeminina con estrógeno más acetato de ciproterona en dosis altas se asoció con un riesgo 46 veces mayor de cáncer de mama en mujeres transgénero en relación con la incidencia esperada para hombres cisgénero . Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama seguía siendo menor que el de las mujeres cisgénero . Se desconoce hasta qué punto el aumento del riesgo de cáncer de mama se relacionó con el estrógeno frente al acetato de ciproterona.

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Evidencia epidemiológica mundial sobre el riesgo de cáncer de mama con la terapia hormonal menopáusica ( CGHFBC , 2019)

Terapia	<5 años		5-14 años		15+ años
	Casos	RR ( IC del 95%)	Casos	RR ( IC del 95%)	Casos	RR ( IC del 95%)
Estrógeno solo	1259	1,18 (1,10-1,26)	4869	1,33 (1,28-1,37)	2183	1,58 (1,51–1,67)
Por estrógeno
Estrógenos conjugados	481	1,22 (1,09-1,35)	1910	1,32 (1,25-1,39)	1179	1,68 (1,57–1,80)
Estradiol	346	1,20 (1,05–1,36)	1580	1,38 (1,30–1,46)	435	1,78 (1,58-1,99)
Estropipato (sulfato de estrona)	9	1,45 (0,67–3,15)	50	1,09 (0,79-1,51)	28	1,53 (1,01–2,33)
Estriol	15	1,21 (0,68–2,14)	44	1,24 (0,89–1,73)	9	1,41 (0,67–2,93)
Otros estrógenos	15	0,98 (0,46–2,09)	21	0,98 (0,58–1,66)	5	0,77 (0,27–2,21)
Por ruta
Estrógenos orales	-	-	3633	1,33 (1,27–1,38)	-	-
Estrógenos transdérmicos	-	-	919	1,35 (1,25-1,46)	-	-
Estrógenos vaginales	-	-	437	1,09 (0,97–1,23)	-	-
Estrógeno y progestágeno	2419	1,58 (1,51–1,67)	8319	2.08 (2.02–2.15)	1424	2,51 (2,34–2,68)
Por progestágeno
(Levo) norgestrel	343	1,70 (1,49–1,94)	1735	2,12 (1,99–2,25)	219	2,69 (2,27–3,18)
Acetato de noretisterona	650	1,61 (1,46–1,77)	2642	2,20 (2,09-2,32)	420	2,97 (2,60–3,39)
Acetato de medroxiprogesterona	714	1,64 (1,50–1,79)	2012	2,07 (1,96–2,19)	411	2,71 (2,39–3,07)
Didrogesterona	sesenta y cinco	1,21 (0,90–1,61)	162	1,41 (1,17–1,71)	26	2,23 (1,32–3,76)
Progesterona	11	0,91 (0,47–1,78)	38	2,05 (1,38–3,06)	1	-
Promegestona	12	1,68 (0,85–3,31)	19	2,06 (1,19-3,56)	0	-
Acetato de nomegestrol	8	1,60 (0,70–3,64)	14	1,38 (0,75-2,53)	0	-
Otros progestágenos	12	1,70 (0,86–3,38)	19	1,79 (1,05–3,05)	0	-
Por frecuencia de progestágeno
Continuo	-	-	3948	2,30 (2,21–2,40)	-	-
Intermitente	-	-	3467	1,93 (1,84-2,01)	-	-
Progestágeno solo	98	1,37 (1,08–1,74)	107	1,39 (1,11–1,75)	30	2,10 (1,35–3,27)
Por progestágeno
Acetato de medroxiprogesterona	28	1,68 (1,06–2,66)	18	1,16 (0,68–1,98)	7	3,42 (1,26–9,30)
Acetato de noretisterona	13	1,58 (0,77–3,24)	24	1,55 (0,88–2,74)	6	3,33 (0,81-13,8)
Didrogesterona	3	2,30 (0,49-10,9)	11	3,31 (1,39–7,84)	0	-
Otros progestágenos	8	2,83 (1,04–7,68)	5	1,47 (0,47–4,56)	1	-
Diverso
Tibolona	-	-	680	1,57 (1,43–1,72)	-	-
Notas: Metanálisis de la evidencia epidemiológica mundial sobre la terapia hormonal menopáusica y el riesgo de cáncer de mama por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC). Riesgos relativos completamente ajustados para las usuarias actuales o nunca de la terapia hormonal menopáusica. Fuente : Ver plantilla.

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Riesgo de cáncer de mama con la terapia hormonal menopáusica en grandes estudios observacionales (Mirkin, 2018)

Estudiar	Terapia	Razón de riesgo ( IC del 95% )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)	Estrógeno solo	1,1 (0,8-1,6)
	Estrógeno más progesterona     Estrógeno transdérmico Estrógeno     oral	0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,7-1,2) Sin eventos
	Estrógeno más progestina     Estrógeno transdérmico Estrógeno     oral	1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Estrógeno oral solo	1,32 (0,76–2,29)
	El estrógeno oral más progestágeno     progesterona     Dydrogesterone     medrogestona     clormadinona acetato     de ciproterona acetato     promegestona     Nomegestrol acetato de     acetato de noretisterona     acetato de medroxiprogesterona	No analizado a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 )
	Estrógeno transdérmico solo	1,28 (0,98–1,69)
	Transdérmica estrógeno más progestógeno     progesterona     Dydrogesterone     medrogestona     clormadinona acetato     de ciproterona acetato     promegestona     Nomegestrol acetato de     acetato de noretisterona     acetato de medroxiprogesterona	1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) No analizado a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) No analizado a No analizado a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Estrógeno solo	1,17 (0,99–1,38)
	Estrógeno más progesterona o didrogesterona	1,22 (1,11-1,35)
	Estrógeno más progestina	1,87 (1,71-2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)	Estrógeno solo	1,19 (0,69–2,04)
	Estrógeno más progestágeno     Progesterona     Progestinas         Derivados de progesterona Derivados de         testosterona	1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4)
Notas al pie: a = No analizado, menos de 5 casos. Fuentes : Ver plantilla.

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Riesgo de cáncer de mama con la terapia hormonal menopáusica según la duración en grandes estudios observacionales (Mirkin, 2018)

Estudiar	Terapia	Razón de riesgo ( IC del 95% )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a	Estrógeno transdérmico más progesterona     <2 años     2-4 años     ≥4 años	0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0)
	Estrógeno transdérmico más progestina     <2 años     2-4 años     ≥4 años	1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7)
	Estrógeno oral más progestina     <2 años     2-4 años     ≥4 años	1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Estrógeno más progesterona     <2 años     2-4 años     4-6 años     ≥6 años	0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67)
	Estrógeno más didrogesterona     <2 años     2-4 años     4-6 años     ≥6 años	0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86)
	Estrógeno más otros progestágenos     <2 años     2-4 años     4-6 años     ≥6 años	1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Estrógenos más progesterona o didrogesterona     <5 años     ≥5 años	1,13 (0,99-1,29) 1,31 (1,15-1,48)
	Estrógeno más otros progestágenos     <5 años     ≥5 años	1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26)
Notas al pie: a = No se analizó el estrógeno oral más progesterona porque hubo un número bajo de mujeres que usaron esta terapia. Fuentes : Ver plantilla.

Sobredosis

Los progestágenos son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda .

Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 y otras enzimas como la 5α-reductasa pueden interactuar con los progestágenos.

Farmacología

Farmacodinamia

Los progestágenos actúan uniéndose y activando los receptores de progesterona (PR), incluidos los PR-A , PR-B y PR-C . Los principales tejidos afectados por los progestágenos incluyen el útero , el cuello uterino , la vagina , las mamas y el cerebro . Al activar las PR en el hipotálamo y la glándula pituitaria , los progestágenos suprimen la secreción de gonadotropinas y, por lo tanto, funcionan como antigonadotropinas en dosis suficientemente altas. La progesterona interactúa con los receptores de progesterona de membrana , pero la interacción de las progestinas con estos receptores es menos clara. Además de su actividad progestágena, muchos progestágenos tienen actividades fuera del objetivo, como actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide y antimineralocorticoide .

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos en las mujeres tanto al inhibir la ovulación (a través de sus efectos antigonadotrópicos) como al espesar el moco cervical , evitando así la posibilidad de fertilización del óvulo por los espermatozoides . Los progestágenos tienen efectos antiestrogénicos funcionales en varios tejidos como el endometrio a través de la activación del PR, y esto subyace a su uso en la terapia hormonal menopáusica (para prevenir la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos sin oposición y el cáncer de endometrio ). Las RP son inducidas en las mamas por los estrógenos y, por esta razón, se supone que los progestágenos no pueden mediar los cambios mamarios en ausencia de estrógenos. Las actividades fuera del objetivo de los progestágenos pueden contribuir tanto a sus efectos beneficiosos como a sus efectos adversos.

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Farmacodinámica de progestágenos

Progestágeno	Clase	Actividades fuera del objetivo					Afinidades de unión relativas (%)
		ES	UN	Automóvil club británico	GC	SOY	PR	Arkansas	ER	GRAMO	SEÑOR	SHBG	CBG
Allylestrenol a	Estrano	-	±	-	-	-	1	0	0	0	?	0	?
Acetato de clormadinona	Pregnane	-	-	+	+	-	67	5	0	8	0	0	0
Acetato de ciproterona	Pregnane	-	-	++	+	-	90	6	0	6	8	0	0
Demegestona	Norpregnane	-	-	-	-	-	115	1	0	5	1-2	?	?
Desogestrel a	Gonane	-	+	-	±	-	1	0	0	0	0	0	0
Dienogest	Gonane	-	-	+	-	-	5	10	0	1	0	0	0
Drospirenona	Espirolactona	-	-	+	-	+	35	sesenta y cinco	0	6	230	0	0
Didrogesterona a	Pregnane	-	-	-	-	±	75	0	?	?	?	?	?
Ethisterone	Androstano	-	+	-	-	-	18	0	0	0	0	?	?
Etonogestrel	Gonane	-	+	-	±	-	150	20	0	14	0	15	0
Etinodiol a, b	Estrano	+	+	-	-	-	1	0	11-18	0	?	?	?
Diacetato de etinodiol a	Estrano	+	+	-	-	-	1	0	0	0	0	?	?
Gestodene	Gonane	-	+	-	+	+	90–432	85	0	27–38	97–290	40	0
Caproato de gestonorona	Pregnane	-	-	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Caproato de hidroxiprogesterona	Pregnane	-	-	-	-	±	?	?	?	?	?	?	?
Levonorgestrel	Gonane	-	+	-	-	-	150-162	45	0	1-8	17–75	50	0
Lynestrenol a	Estrano	+	+	-	-	-	1	1	3	0	0	?	?
Medrogestona	Pregnane	-	-	±	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Acetato de medroxiprogesterona	Pregnane	-	±	-	+	-	115-149	5	0	29–58	3-160	0	0
Acetato de megestrol	Pregnane	-	±	+	+	-	sesenta y cinco	5	0	30	0	0	0
Acetato de nomegestrol	Norpregnane	-	-	+	-	-	125	42	0	6	0	0	0
Norelgestromin	Gonane	-	±	-	-	-	10	0	?	?	?	0	?
Noretisterona	Estrano	+	+	-	-	-	67–75	15	0	0-1	0-3	dieciséis	0
Acetato de noretisterona a	Estrano	+	+	-	-	-	20	5	1	0	0	?	?
Enantato de noretisterona a	Estrano	+	+	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Noretynodrel a	Estrano	+	±	-	-	-	6	0	2	0	0	0	0
Norgestimate un	Gonane	-	+	-	-	-	15	0	0	1	0	0	0
Progesterona	Pregnane	-	-	±	+	+	50	0	0	10	100	0	36
Promegestona a	Norpregnane	-	-	-	+	-	100	0	0	5	53	0	0
Acetato de segesterona	Norpregnane	-	-	-	-	-	136	0	0	38	?	0	?
Tibolona a	Estrano	+	++	-	-	-	6	6	1	?	?	?
Δ 4 -Tibolona b	Estrano	-	++	-	-	-	90	35	1	0	2	1	0
Trimegestona	Norpregnane	-	-	±	-	±	294–330	1	0	9-13	42–120	?	?
Notas al pie: a = profármaco . b = Metabolito (no comercializado). Clase: Pregnane = derivado de progesterona . Norpregnane = derivado de 19-norprogesterona . Androstano = derivado de testosterona . Estrano = derivado de 19-Nortestosterona . Gonano = 13β-etilgonano = derivado de 18-metil-19-nortestosterona . Espirolactona = derivado de espirolactona . Magnitud: ++ = Alta. + = Moderado. ± = Bajo. - = Ninguno. Actividad: ES = estrogénico . AN = Androgénico . AA = Antiandrogénico . GC = glucocorticoide . AM = Antimineralocorticoide . Unión: PR : Promegestona = 100%. AR : Metribolona = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Dexametasona = 100%. MR : Aldosterona = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Cortisol = 100%. Fuentes: Ver plantilla.

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Potencias orales de los progestágenos

Compuesto	Dosis para usos específicos (mg / día)
	OID	TFD		MDT	BCPD	ECD
		Ciclo	A diario
Allylestrenol	25	150–300	-	30	-	-
Bromoketoprogesterona	-	-	100-160	-	-	-
Acetato de clormadinona	1,5–4,0	20-30	3–10	1.0–4.0	2.0	5-10
Acetato de ciproterona	1.0	20-30	1.0–3.0	1.0–4.0	2.0	1.0
Desogestrel	0,06	0,4-2,5	0,15	0,25	0,15	0,15
Dienogest	1.0	6,0–6,3	-	-	2.0-3.0	2.0
Drospirenona	2.0	40–80	-	-	3,0	2.0
Didrogesterona	> 30	140-200	10-20	20	-	10
Ethisterone	-	200–700	50–250	-	-	-
Diacetato de etinodiol	2.0	10-15	-	1.0	1.0-20	-
Gestodene	0,03	2.0-3.0	-	-	0.06-0.075	0,20
Hidroxiprogest. acetato	-	-	70-125	-	100	-
Hidroxiprogest. caproato	-	700–1400	70	-	-	-
Levonorgestrel	0,05	2,5–6,0	0,15-0,25	0,5	0,1-0,15	0,075
Lynestrenol	2.0	35-150	5,0	10	-	-
Medrogestona	10	50-100	10	15	-	10
Medroxiprogest. acetato	10	40-120	2.5–10	20-30	5-10	5,0
Acetato de megestrol	> 5	30–70	-	5-10	1.0–5.0	5,0
Acetato de nomegestrol	1,25-5,0	100	5,0	-	2.5	3,75-5,0
Noretandrolona	-	-	10	-	-	-
Noretisterona	0,4-0,5	100-150	5-10	10-15	0,5	0,7-1,0
Acetato de noretisterona	0,5	30–60	2.5–5.0	7.5	0,6	1.0
Noretista. acetato (micras)	-	12-14	-	-	-	-
Noretynodrel	4.0	150-200	-	14	2.5–10	-
Norgestimate	0,2	2.0-10	-	-	0,25	0,09
Norgestrel	0,1	12	-	0,5–2,0	-	-
Normethandrone	-	150	10	-	-	-
Progesterona (sin micrones)	> 300	-	-	-	-	-
Progesterona (micronizada)	-	4200	200–300	1000	-	200
Promegestona	0,5	10	0,5	-	-	0,5
Tibolona	2.5	-	-	-	-	-
Trengestone	-	50–70	-	-	-	-
Trimegestona	0,5	-	0,25-0,5	-	-	0.0625–0.5
Notas y fuentes

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Potencias parenterales y duraciones de los progestágenos

Compuesto	Formulario	Dosis para usos específicos (mg)			DOA
		TFD	POICD	CICD
Acetofenida de algestona	Solución de aceite.	-	-	75-150	14 a 32 días
Caproato de gestonorona	Solución de aceite.	25–50	-	-	8 a 13 días
Hidroxiprogest. acetato	Aq. susp.	350	-	-	9-16 días
Hidroxiprogest. caproato	Solución de aceite.	250–500	-	250–500	5-21 días
Medroxyprog. acetato	Aq. susp.	50-100	150	25	14–50 + d
Acetato de megestrol	Aq. susp.	-	-	25	> 14 días
Enantato de noretisterona	Solución de aceite.	100-200	200	50	11 a 52 días
Progesterona	Solución de aceite.	200	-	-	2 a 6 días
	Aq. soln.	?	-	-	1-2 días
	Aq. susp.	50-200	-	-	7-14 días
Notas y fuentes:

Efectos antigonadotrópicos

Los progestágenos, al igual que los andrógenos y los estrógenos a través de sus respectivos receptores , inhiben la secreción de las gonadotropinas, la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) mediante la activación del PR en la glándula pituitaria . Este efecto es una forma de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal ( eje HPG) y aprovecha el mecanismo que usa el cuerpo para evitar que los niveles de hormonas sexuales sean demasiado altos. En consecuencia, los progestágenos, tanto endógenos como exógenos (es decir, progestágenos), tienen efectos antigonadotrópicos , y los progestágenos en cantidades suficientemente altas pueden suprimir notablemente la producción normal de progestágenos, andrógenos y estrógenos en el cuerpo, así como inhibir la fertilidad ( ovulación en mujeres y espermatogénesis en mujeres). hombres).

Se ha descubierto que los progestágenos suprimen al máximo los niveles de testosterona circulante en los hombres hasta en un 70 a 80% en dosis suficientemente altas. Esto es notablemente menor que el logrado por los análogos de GnRH , que pueden abolir efectivamente la producción gonadal de testosterona y suprimir los niveles circulantes de testosterona hasta en un 95%. También es menor que la que se logra con la terapia de estrógenos de dosis alta , que puede suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración de manera similar a los análogos de GnRH.

Los derivados de retroprogesterona didrogesterona y tregestona son progestágenos atípicos y, a diferencia de todos los demás progestágenos usados ​​clínicamente, no tienen efectos antigonadotrópicos ni inhiben la ovulación incluso a dosis muy altas. De hecho, la tregestona puede tener efectos progonadotrópicos y, de hecho, es capaz de inducir la ovulación , con una tasa de éxito de alrededor del 50% en promedio. Estas progestinas también muestran otras propiedades atípicas en relación con otros progestágenos, como la falta de un efecto hipertérmico .

Actividad androgénica

Algunas progestinas tienen actividad androgénica y pueden producir efectos secundarios androgénicos como aumento de la producción de sebo ( piel más grasa ), acné e hirsutismo (crecimiento excesivo del vello facial / corporal), así como cambios en la producción de proteínas hepáticas . Sin embargo, solo ciertas progestinas son androgénicas, siendo estos los derivados de testosterona y, en menor grado, los derivados de 17α-hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol . Ninguna otra progestina tiene tal actividad (aunque algunas, a la inversa, poseen actividad antiandrogénica). Además, la actividad androgénica de las progestinas dentro de los derivados de testosterona también varía, y aunque algunas pueden tener una actividad androgénica alta o moderada, otras sólo tienen una actividad baja o nula.

La actividad androgénica de las progestinas androgénicas está mediada por dos mecanismos: 1) unión directa y activación del receptor de andrógenos ; y 2) desplazamiento de la testosterona de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), aumentando así los niveles de testosterona libre (y por tanto bioactiva). La actividad androgénica de muchas progestinas androgénicas se compensa con la combinación con etinilestradiol , que aumenta considerablemente los niveles de SHBG y, de hecho, la mayoría de los anticonceptivos orales reducen notablemente los niveles de testosterona libre y pueden tratar o mejorar el acné y el hirsutismo. Una excepción son los anticonceptivos de progestina sola, que tampoco contienen un estrógeno.

La actividad androgénica relativa de las progestinas derivadas de la testosterona y otras progestinas que tienen actividad androgénica se puede clasificar aproximadamente de la siguiente manera:

• Muy alto: danazol , etisterona , gestrinona , normendrona , norvinisterona
• Alto: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienona , tibolona
• Moderado: noretisterona y sus profármacos ( acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , etinodiol diacetato , linestrenol , quingestanol de etilo )
• Bajo: desogestrel , etonogestrel , gestodeno , norgestimato
• Muy bajo o insignificante: allestrenol , dimetisterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , norelgestromina , noretinodrel , norgesterona
• Antiandrogénico: dienogest , oxendolona

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la actividad clínica androgénica y anabólica de las progestinas androgénicas enumeradas anteriormente sigue siendo mucho menor que la de los andrógenos convencionales y los esteroides anabólicos como los ésteres de testosterona y nandrolona . Como tales, generalmente solo se asocian con tales efectos en las mujeres y, a menudo, solo en dosis altas. En los hombres, debido a su actividad progestágena concomitante y, por extensión, a sus efectos antigonadotrópicos, estas progestinas pueden tener potentes efectos antiandrogénicos funcionales mediante la supresión de la producción y los niveles de testosterona.

Actividad antiandrogénica

Algunos progestágenos tienen actividad antiandrogénica además de su actividad progestágena. Estos progestágenos, con diversos grados de potencia como antiandrógenos, incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , dienogest , drospirenona , medrogestona , acetato de megestrol , acetato de nomegestrol , acetato de osaterona (veterinario) y oxendolona . La actividad antiandrogénica relativa en animales de algunos de estos progestágenos se ha clasificado de la siguiente manera: acetato de ciproterona (100%)> acetato de nomegestrol (90%)> dienogest (30-40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30%) ). La actividad antiandrogénica de ciertos progestágenos puede ayudar a mejorar los síntomas del acné , la seborrea , el hirsutismo y otras afecciones dependientes de los andrógenos en las mujeres.

Actividad estrogénica

Algunas progestinas tienen una actividad estrogénica débil . Estos incluyen los derivados de 19-nortestosterona noretisterona , noretynodrel , y tibolona , así como la noretisterona profármacos acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , linestrenol , y diacetato de etinodiol . La actividad estrogénica de la noretisterona y sus profármacos se debe al metabolismo en etinilestradiol . Las dosis altas de noretisterona y noretinodrel se han asociado con efectos secundarios estrogénicos como agrandamiento de las mamas en las mujeres y ginecomastia en los hombres, pero también con el alivio de los síntomas de la menopausia en las mujeres posmenopáusicas. Por el contrario, no se encontró que las progestinas no estrogénicas estuvieran asociadas con tales efectos.

Actividad glucocorticoide

Algunos progestágenos, principalmente ciertos derivados de 17α-hidroxiprogesterona , tienen una actividad glucocorticoide débil . Esto puede resultar, en dosis suficientemente altas, en efectos secundarios como síntomas del síndrome de Cushing , diabetes esteroidea , supresión e insuficiencia suprarrenal y síntomas neuropsiquiátricos como depresión , ansiedad , irritabilidad y deterioro cognitivo . Los progestágenos con potencial para efectos glucocorticoides clínicamente relevantes incluyen los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de cloromadinona , acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , promegestona y acetato de segesterona y los derivados de testosterona desogestrel , etonogestrel y gestodeno . Por el contrario, el caproato de hidroxiprogesterona no posee tal actividad, mientras que la progesterona en sí tiene una actividad glucocorticoide muy débil.

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Actividad glucocorticoide de esteroides seleccionados in vitro

Esteroide	Clase	TR ( ↑ ) a	GR (%) b
Dexametasona	Corticosteroide	++	100
Etinilestradiol	Estrógeno	-	0
Etonogestrel	Progestina	+	14
Gestodene	Progestina	+	27
Levonorgestrel	Progestina	-	1
Acetato de medroxiprogesterona	Progestina	+	29
Noretisterona	Progestina	-	0
Norgestimate	Progestina	-	1
Progesterona	Progestágeno	+	10
Notas a pie de página: a = regulación positiva (↑) del receptor de trombina (TR ) en las células del músculo liso vascular (CMLV). b = RBA (%) para el receptor de glucocorticoides (GR). Fuerza: - = Sin efecto. + = Efecto pronunciado. ++ = Efecto fuerte. Fuentes:

Actividad antimineralocorticoide

Ciertos progestágenos, que incluyen progesterona , drospirenona y gestodeno , así como en menor grado didrogesterona y trimegestona , tienen grados variables de actividad antimineralocorticoide . Otras progestinas también pueden tener una actividad antimineralocorticoide significativa. La progesterona en sí tiene una potente actividad antimineralocorticoide. No se conocen progestágenos usados ​​clínicamente que tengan actividad mineralocorticoide .

Las progestinas con potente actividad antimineralocorticoide como la drospirenona pueden tener propiedades más similares a las de la progesterona natural, como la contrarrestación de la retención cíclica de sodio y líquidos inducida por estrógenos , el edema y el aumento de peso asociado ; rebajado la presión arterial ; y posiblemente una mejor salud cardiovascular .

Actividad de neuroesteroides

La progesterona tiene neurosteroid actividad a través de metabolismo en alopregnanolona y pregnanolona , potentes moduladores alostéricos positivos del GABA _A receptor . Como resultado, tiene efectos asociados como sedación , somnolencia y deterioro cognitivo . No se conoce ninguna progestina que tenga una actividad o efectos de este tipo de neuroesteroides similares. Sin embargo, se ha encontrado que la promegestona actúa como un antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina de manera similar a la progesterona.

Otras actividades

Ciertos progestinas han sido encontrado para estimular la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama células in vitro , una acción que es independiente de la ERP clásicos y en su lugar se mediado a través de la membrana del receptor de progesterona componente-1 (PGRMC1). La noretisterona , desogestrel , levonorgestrel y drospirenona estimulan fuertemente la proliferación y el acetato de medroxiprogesterona , dienogest y didrogesterona estimulan débilmente la proliferación, mientras que la progesterona , el acetato de nomegestrol y el acetato de clormadinona actúan de manera neutral en el ensayo y no estimulan la proliferación. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos .

Farmacocinética

La progesterona oral tiene una biodisponibilidad y una potencia muy bajas . La micronización y disolución en cápsulas llenas de aceite , una formulación conocida como progesterona micronizada oral (OMP), aumenta varias veces la biodisponibilidad de la progesterona. Sin embargo, la biodisponibilidad de la progesterona micronizada oral sigue siendo muy baja, menos del 2,4%. La progesterona también tiene una vida media de eliminación muy corta en la circulación de no más de 1,5 horas. Debido a la escasa actividad oral de la progesterona micronizada oral, tiene efectos progestágenos relativamente débiles. La administración de progesterona en solución oleosa por inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días, lo que requiere inyecciones frecuentes. La administración transdérmica de progesterona en forma de cremas o geles solo logra niveles muy bajos de progesterona y efectos progestágenos débiles.

Debido a la escasa actividad oral de la progesterona y su corta duración con inyección intramuscular, se desarrollaron progestinas en su lugar tanto para uso oral como para administración parenteral. Las progestinas activas por vía oral tienen una alta biodisponibilidad oral en comparación con la progesterona micronizada oral. Su biodisponibilidad está generalmente en el rango del 60 al 100%. Su vida media de eliminación también es mucho más larga que la de la progesterona, en el rango de 8 a 80 horas. Debido principalmente a sus mejoras farmacocinéticas , las progestinas tienen una potencia oral que es hasta varios órdenes de magnitud mayor que la de la progesterona micronizada oral. Por ejemplo, la potencia oral del acetato de medroxiprogesterona es al menos 30 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral, mientras que la potencia oral del gestodeno es al menos 10.000 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral. Las progestinas administradas por vía parenteral, como el caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa, el enantato de noretisterona en solución oleosa y el acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina , tienen duraciones en el intervalo de semanas a meses.

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Farmacocinética de progestágenos

Progestágeno	Clase	Dosis a	Biodisponibilidad	Media vida
Allylestrenol	Estrano	N / A	?	Profármaco
Acetato de clormadinona	Pregnane	2 mg	~ 100%	80 horas
Acetato de ciproterona	Pregnane	2 mg	~ 100%	54–79 horas
Desogestrel	Gonane	0,15 magnesio	63%	Profármaco
Dienogest	Gonane	4 mg	96%	11-12 horas
Drospirenona	Espirolactona	3 mg	66%	31–33 horas
Didrogesterona	Pregnane	10 mg	28%	14-17 horas
Diacetato de etinodiol	Estrano	N / A	?	Profármaco
Gestodene	Gonane	0,075 magnesio	88–99%	12-14 horas
Caproato de hidroxiprogesterona	Pregnane	DAKOTA DEL NORTE	-	8 días b
Levonorgestrel	Gonane	0,15-0,25 mg	90%	10-13 horas
Lynestrenol	Estrano	N / A	?	Profármaco
Medrogestona	Pregnane	5 mg	~ 100%	35 horas
Acetato de medroxiprogesterona	Pregnane	10 mg	~ 100%	24 horas
Acetato de megestrol	Pregnane	160 magnesio	~ 100%	22 horas
Acetato de nomegestrol	Pregnane	2,5 mg	60%	50 horas
Noretisterona	Estrano	1 mg	64%	8 horas
Acetato de noretisterona	Estrano	N / A	?	Profármaco
Noretynodrel	Estrano	N / A	?	Profármaco
Norgestimate	Gonane	N / A	?	Profármaco
Progesterona (micronizada)	Pregnane	100-200 mg	<2,4%	5 horas
Promegestona	Pregnane	N / A	?	Profármaco
Tibolona	Estrano	N / A	?	Profármaco
Trimegestona	Pregnane	0,5 mg	~ 100%	15 horas
Notas: Todo por administración oral , a menos que se indique lo contrario. Notas a pie de página: a = Para los valores farmacocinéticos enumerados. b = Por inyección intramuscular . Fuentes: Ver plantilla.

Química

Todos los progestágenos actualmente disponibles son esteroides en términos de estructura química . Los progestágenos incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos (también conocidos como progestágenos). Las progestinas se pueden agrupar ampliamente en dos clases estructurales: derivados químicos de la progesterona y derivados químicos de la testosterona . Derivados de progesterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen pregnanos , retropregnanes , norpregnanos , y espirolactonas . Ejemplos de progestágenos de cada uno de estos subgrupos incluyen acetato de medroxiprogesterona , didrogesterona , acetato de nomegestrol y drospirenona , respectivamente. Los derivados de la testosterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen androstanos , estranos (19-norandrostanos) y gonanos (18-metilestranos). Los ejemplos de progestágenos de cada uno de estos subgrupos incluyen etisterona , noretisterona y levonorgestrel , respectivamente. Muchas progestinas tienen sustituciones de éster y / o éter (ver éster de progestágeno ) que dan como resultado una mayor lipofilicidad y, en algunos casos, hacen que las progestinas en cuestión actúen como profármacos en el cuerpo.

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Aspectos estructurales de los progestágenos utilizados en medicina clínica y veterinaria.

Clase	Subclase	Progestágeno	Estructura	Nombre químico	Características
Pregnane	Progesterona	Progesterona		Pregn-4-eno-3,20-diona	-
		Quingestrona		Éter de progesterona 3-ciclopentil enol	Éter
	17α-hidroxiprogesterona	Acetomepregenol		3-Deketo-3β, 17α-dihidroxi-6-dehidro-6-metilprogesterona 3β, 17α-diacetato	Ester
		Acetofenida de algestona		16α, 17α-Dihidroxiprogesterona 16α, 17α- (acetal cíclico con acetofenona)	Acetal cíclico
		Acetato de anagestona		3-deketo-6α-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de clormadinona		6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de clorometenmadinona		6-deshidro-6-cloro-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de ciproterona		1,2α-metilen-6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester; Anillo fusionado
		Acetato de delmadinona		1,6-Didehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de flugestona		9α-fluoro-11β, 17α-dihidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de flumedroxona		6α- (trifluorometil) -17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de hidroxiprogesterona		17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Caproato de hidroxiprogesterona		17α-hidroxiprogesterona 17α-hexanoato	Ester
		Heptanoato de hidroxiprogesterona		17α-hidroxiprogesterona 17α-heptanoato	Ester
		Acetato de medroxiprogesterona		6α-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de megestrol		6-deshidro-6-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de melengestrol		6-deshidro-6-metil-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de metenmadinona		6-deshidro-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de osaterona		2-Oxa-6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de pentagestrona		17α-hidroxiprogesterona 3-ciclopentil enol éter 17α-acetato	Ester; Éter
		Proligestone		14α, 17α-Dihidroxiprogesterona 14α, 17α- (acetal cíclico con propionaldehído)	Acetal cíclico
	Otra progesterona 17α-sustituida	Haloprogesterona		6α-fluoro-17α-bromoprogesterona	-
		Medrogestona		6-deshidro-6,17α-dimetilprogesterona	-
	Espirolactona	Drospirenona		6β, 7β: 15β, 16β-dimetilenospirolactona	Anillo fusionado
Norpregnane	19-norprogesterona ; 17α-hidroxiprogesterona	Caproato de gestonorona		17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-hexanoato	Ester
		Acetato de nomegestrol		6-deshidro-6-metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato	Ester
		Norgestomet		11β-metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de segesterona		16-metilen-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato	Ester
	19-norprogesterona; Otra progesterona 17α-sustituida	Demegestona		9-deshidro-17α-metil-19-norprogesterona	-
		Promegestona		9-deshidro-17α, 21-dimetil-19-norprogesterona	-
		Trimegestona		9-deshidro-17α, 21-dimetil-19-nor-21β-hidroxiprogesterona	-
Retropregnane	Retroprogesterona	Didrogesterona		6-deshidro-9β, 10α-progesterona	-
		Trengestone		1,6-Didehidro-6-cloro-9β, 10α-progesterona	-
Androstano	17α-etiniltestosterona	Danazol		2,3-d-isoxazol-17α-etiniltestosterona	Anillo fusionado
		Dimetisterona		6α, 21-Dimetil-17α-etiniltestosterona	-
		Ethisterone		17α-etiniltestosterona	-
Estrano	19-Nortestosterona ; 17α-etiniltestosterona	Diacetato de etinodiol		3-Deketo-3β-hidroxi-17α-etinil-19-nortestosterona 3β, 17β-diacetato	Ester
		Lynestrenol		3-Deketo-17α-etinil-19-nortestosterona	-
		Noretisterona		17α-Etinil-19-nortestosterona	-
		Acetato de noretisterona		17α-etinil-19-nortestosterona 17β-acetato	Ester
		Enantato de noretisterona		17α-etinil-19-nortestosterona 17β-heptanoato	Ester
		Noretynodrel		5 (10) -dehidro-17α-etinil-19-nortestosterona	-
		Norgestrienona		9,11-Didehidro-17α-etinil-19-nortestosterona	-
		Acetato de quingestanol		17α-Etinil-19-nortestosterona 3-ciclopentil enol éter 17β-acetato	Ester; Éter
		Tibolona		5 (10) -dehidro-7α-metil-17α-etinil-19-nortestosterona	-
	19-Nortestosterona; Otra testosterona sustituida con 17α (y testosterona sustituida con 16β)	Allylestrenol		3-Deketo-17α-allyl-19-nortestosterone	-
		Altrenogest		9,11-Didehidro-17α-alil-19-nortestosterona	-
		Dienogest		9-deshidro-17α-cianometil-19-nortestosterona	-
		Norgesterona		5 (10) -dehidro-17α-vinil-19-nortestosterona	-
		Normethandrone		17α-Metil-19-nortestosterona	-
		Norvinisterona		17α-Vinil-19-nortestosterona	-
		Oxendolona		16β-etil-19-nortestosterona	-
Gonane	19-Nortestosterona; 17α-etiniltestosterona; 18-metiltestosterona	Desogestrel		3-Deketo-11-metilen-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	-
		Etonogestrel		11-metilen-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	-
		Gestodene		15-deshidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	-
		Gestrinona		9,11-Didehidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	-
		Levonorgestrel		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona	-
		Norelgestromin		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima	Oxima
		Norgestimate		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima 17β-acetato	Oxima; Ester
		Norgestrel		rac -13-etil-17α-etinil-19-nortestosterona	-

Historia

Los progestágenos históricos ya no se comercializan para su uso

Nombre generico	Clase	Nombre de la marca	Ruta	Intr.
Acetato de anagestona	PAG	Anatropina	correos	1968
Acetato de clorometenmadinona	PAG	Biogest	correos	1960
Demegestona	PAG	Lutionex	correos	1974
Dimetisterona	T	Lutagan	correos	1959
Ethisterone	T	Pranone	PO, SL	1939
Acetato de flumedroxona	PAG	Demigran	correos	1960
Haloprogesterona	PAG	Prohalone	correos	1961
Acetato de hidroxiprogesterona	PAG	Prodox	correos	1957
Heptanoato de hidroxiprogesterona	PAG	BRINCAR	ESTOY	1950
Acetato de metenmadinona	PAG	Superlutin	correos	1960
Noretynodrel	T	Enovid	correos	1957
Norgesterona	T	Vestalin	correos	1960
Norgestrienona	T	Ogyline	correos	1960
Norvinisterona	T	Neoprogestina	correos	1960
Acetato de pentagestrona	PAG	Gestovis	correos	1961
Acetato de quingestanol	T	Demovis	correos	1972
Quingestrona	PAG	Enol-Luteovis	correos	1962
Trengestone	RP	Retrone	correos	1974
Leyenda de la clase de molécula

El reconocimiento de la capacidad de la progesterona para suprimir la ovulación durante el embarazo generó la búsqueda de una hormona similar que pudiera evitar los problemas asociados con la administración de progesterona (por ejemplo, baja biodisponibilidad cuando se administra por vía oral e irritación local y dolor cuando se administra continuamente por vía parenteral ) y, al mismo tiempo, sirven para controlar la ovulación. Las muchas hormonas sintéticas que resultaron se conocen como progestinas.

La primera progestina activa por vía oral, la etisterona (pregneninolona, ​​17α-etiniltestosterona), el análogo de etinilo C17α de la testosterona , se sintetizó en 1938 a partir de la deshidroandrosterona por etinilación , antes o después de la oxidación del grupo hidroxilo C3 , seguida de la reordenación del grupo C5 (6 ) doble enlace a la posición C4 (5). La síntesis fue diseñada por los químicos Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín y fue comercializada en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en los Estados Unidos en 1945 como Pranone .

Parke comercializó una progestina oralmente activa más potente, la noretisterona (noretindrona, 19-nor-17α-etiniltestosterona), el C19 ni un análogo de la etisterona, sintetizada en 1951 por Carl Djerassi , Luis Miramontes y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México. -Davis en los EE. UU. En 1957 como Norlutin , y se usó como progestina en algunos de los primeros anticonceptivos orales ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) a principios de la década de 1960.

El noretinodrel , un isómero de la noretisterona, fue sintetizado en 1952 por Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois y utilizado como progestina en Enovid , comercializado en los EE. UU. En 1957 y aprobado como el primer anticonceptivo oral en 1960.

sociedad y Cultura

Generaciones

Las progestinas utilizadas en el control de la natalidad a veces se agrupan, de manera algo arbitraria e inconsistente, en generaciones . Una categorización de estas generaciones es la siguiente:

• Primera generación: Aprobado para su comercialización antes de 1973. Ejemplos: noretinodrel , noretisterona (noretindrona) , linestrenol , levonorgestrel .
• Segunda generación: Aprobado para su comercialización entre 1973 y 1989. Ejemplos: desogestrel , acetato de nomegestrol , norgestimato .
• Tercera generación: Aprobado para su comercialización entre 1990 y 2000. Ejemplos: dienogest , etonogestrel .
• Cuarta generación: Aprobado para su comercialización después de 2000. Ejemplos: drospirenona , norelgestromina , acetato de segesterona .

Alternativamente, estranos como noretinodrel y noretisterona se clasifican como de primera generación, mientras que gonanos como norgestrel y levonorgestrel se clasifican como de segunda generación, con gonanos menos androgénicos como desogestrel , norgestimato y gestodeno clasificados como progestágenos de tercera generación y más nuevos como drospirenona clasificado como de cuarta generación. Sin embargo, otro sistema de clasificación considera que solo hay progestinas de primera y segunda generación.

Disponibilidad

Los progestágenos están disponibles ampliamente en todo el mundo en muchas formas diferentes. Están presentes en todas las píldoras anticonceptivas.

Etimología

Los progestágenos , también denominados progestágenos , progestágenos o gestágenos , son compuestos que actúan como agonistas de los receptores de progesterona . Los progestágenos incluyen la progesterona, que es el principal progestágeno natural y endógeno, y las progestinas , que son progestágenos sintéticos . Las progestinas incluyen el acetato de medroxiprogesterona derivado de 17α-hidroxiprogesterona y el derivado de 19-nortestosterona noretisterona , entre muchos otros progestágenos sintéticos. Como la progesterona es un solo compuesto y no tiene forma plural, el término "progesteronas" no existe y es gramaticalmente incorrecto. Los términos que describen los progestágenos a menudo se confunden. Sin embargo, los progestágenos tienen diferentes actividades y efectos y no es apropiado intercambiarlos.

Investigar

Se ha estudiado una variedad de progestágenos para su uso como posibles anticonceptivos hormonales masculinos en combinación con andrógenos en hombres. Estos incluyen el pregnanos acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , y acetato de ciproterona , el norpregnano acetato segesterone , y la estranos acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , levonorgestrel , butanoato de levonorgestrel , desogestrel , y etonogestrel . Los andrógenos que se han usado en combinación con estas progestinas incluyen testosterona , ésteres de testosterona , androstanolona (dihidrotestosterona) y ésteres de nandrolona . También se han desarrollado y estudiado andrógenos duales y progestágenos como trestolona y undecanoato de dimetandrolona como anticonceptivos masculinos.

Ver también

• Fitoprogestágeno
• Antiprogestágeno
• Modulador selectivo del receptor de progesterona

Referencias

Otras lecturas