Síndrome de Laron - Laron syndrome
| Síndrome de laron | |
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| Otros nombres | enanismo pituitario genético (1966), enanismo de Laron (1973), enanismo tipo Laron (1984), insensibilidad a la hormona del crecimiento (1994), deficiencia hereditaria de somatomedina, deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento (GHRD) (1999) |
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| Hormona de crecimiento | |
| Especialidad | Endocrinología , Genética Médica , Pediatría |
| Síntomas | Estatura baja, obesidad troncal, dismorfismo facial |
| Inicio habitual | Presente al nacer |
| Duración | Para toda la vida |
| Causas | Mutación autosómica recesiva del gen del receptor de la hormona del crecimiento ( cromosoma 5 ) |
| Factores de riesgo | Hipoglucemia, convulsiones, capacidad intelectual reducida, osteopenia |
| Diagnóstico diferencial | STAT5b, mutación del gen IGF1, deficiencia de ELA, mutación del receptor de IGF-1, baja estatura familiar, desnutrición, enfermedad hepática, retraso del crecimiento congénito, hipopituitarismo |
| Tratamiento | IGF-1 , Mecasermin |
| Frecuencia | 1-9 / 1.000.000 (aproximadamente 250 casos conocidos en todo el mundo) |
El síndrome de Laron ( LS ), también conocido como insensibilidad a la hormona del crecimiento, es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una falta de producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1; somatomedina) en respuesta a la hormona del crecimiento (GH; hGH; somatotropina). Por lo general, es causada por mutaciones hereditarias del receptor de la hormona del crecimiento (GHR).
Los individuos afectados clásicamente se presentan con estatura baja entre -4 y -10 desviaciones estándar por debajo de la mediana de la estatura, obesidad, anomalías craneofaciales , micropene , niveles bajos de azúcar en sangre e IGF-1 sérico bajo a pesar de la GH sérica basal elevada.
El LS es una afección muy rara con un total de 250 personas conocidas en todo el mundo. Los orígenes genéticos de estos individuos se remontan a ancestros mediterráneos, del sur de Asia y semíticos, y este último grupo comprende la mayoría de los casos. Las pruebas genéticas moleculares para las mutaciones del gen del receptor de la hormona del crecimiento confirman el diagnóstico de LS, pero la evaluación clínica puede incluir análisis de laboratorio de los niveles basales de GH, IGF-1 e IGFBP, pruebas de estimulación de GH y / o terapia de prueba de GH. Las opciones de tratamiento incluyen IGF-1 recombinante (Mecasermin).
La evidencia ha sugerido que las personas con síndrome de Laron tienen un riesgo reducido de desarrollar cáncer y diabetes mellitus tipo II , con una incidencia significativamente reducida y una edad tardía de aparición de estas enfermedades en comparación con sus parientes no afectados. Los mecanismos moleculares de una mayor longevidad y la protección de las enfermedades relacionadas con la edad entre las personas con LS es un área de investigación activa.
Presentación
Características físicas
Se reconoce que la LS forma parte de un espectro de afecciones que afectan el eje hipotalámico-pituitario-somatotrópico y causan alteraciones importantes en el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo humanos. A lo largo de este espectro de condiciones, los individuos con LS y deficiencia de la hormona del crecimiento muestran baja estatura , mientras que los individuos con acromegalia y gigantismo dan como resultado el fenotipo opuesto de estatura alta .
Además de la baja estatura, otros síntomas físicos característicos del LS incluyen: frente prominente, puente nasal deprimido , subdesarrollo de la mandíbula , obesidad del tronco y micropene en los hombres. Si no se trata, la altura promedio alcanzada por las personas con LS es de aproximadamente 4-4.5 pies en mujeres / hombres, respectivamente. Las características físicas adicionales incluyen retraso en la edad ósea, hipogonadismo , esclerótica azul , voz aguda, acrohipoplasia , crecimiento escaso del cabello y dientes apiñados. Los senos de las hembras alcanzan un tamaño normal y, en algunas, son grandes en relación con el tamaño corporal. Se ha sugerido que la hiperprolactinemia puede contribuir al agrandamiento del tamaño de los senos. Con frecuencia, las convulsiones son secundarias a hipoglucemia . Algunas variaciones genéticas disminuyen la capacidad intelectual . Los pacientes con síndrome de Laron tampoco desarrollan acné, excepto temporalmente durante el tratamiento con IGF-1 (si se realiza).
Fisiopatología
En circunstancias normales en los seres humanos, la hormona del crecimiento (GH) se libera de forma pulsátil a partir de células conocidas como somatotrofas en la glándula pituitaria anterior . Estos pulsos de GH están regulados por células en el hipotálamo , a través de la liberación de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) en el sistema hipotálamohipofisario cuando son estimulados por insulina, grelina , glucagón , arginina , sueño profundo , ejercicio, ayuno, liberación de hormonas sexuales durante pubertad y una serie de otros factores . La liberación de GH es inhibida por somatostatina (GHIH), IGF-1 , hiperglucemia y glucocorticoides . Una vez liberadas, las moléculas de GH viajan a través del torrente sanguíneo y finalmente se unen a los receptores de GH en la superficie de las células que componen los órganos y tejidos corporales. Un sitio principal de acción de la GH es el hígado, donde estimula la gluconeogénesis y la liberación de IGF-1 a través de la vía de señalización JAK-STAT . IGF-1 promueve el crecimiento en una variedad de tejidos en todo el cuerpo, especialmente la mineralización ósea , y proporciona retroalimentación negativa sobre la liberación de GH. La GH produce un aumento de la masa muscular, la lipólisis y la síntesis de proteínas . La obesidad y el aumento de tejido adiposo , especialmente la grasa visceral, dan como resultado una reducción de la secreción de GH. Existe una disminución natural relacionada con la edad en la liberación de GH estimulada por GHRH.
Mutaciones del receptor de la hormona del crecimiento
Las investigaciones de genética molecular han demostrado que el LS se asocia principalmente con mutaciones autosómicas recesivas en el gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). Estos pueden dar como resultado una unión hormonal defectuosa al ectodominio o una eficiencia reducida de dimerización del receptor después de la ocupación hormonal.
La LS se clasifica generalmente como insensibilidad "primaria" a la GH, que se distingue de la insensibilidad "secundaria" a la GH. La insensibilidad primaria (congénita / hereditaria) a la GH puede ser el resultado de defectos en los receptores de la hormona del crecimiento, como en el caso del síndrome de Laron, pero también puede ser causada por una transducción de señal post-receptor defectuosa ( STAT5B ), anomalías del gen IGF-1 o IGF- 1 receptor. La insensibilidad secundaria (adquirida) a la GH se debe a los anticuerpos a la hormona del crecimiento o al receptor de la hormona del crecimiento, así como a un estado nutricional deficiente, enfermedad hepática o diabetes mellitus . Una mutación de GHR que da como resultado solo una insensibilidad parcial a la GH puede manifestarse como una forma de estatura baja idiopática.
STAT5B
Una condición relacionada que involucra insensibilidad posreceptora a la hormona del crecimiento se ha asociado con STAT5B .
Diagnóstico
Se debe sospechar LS en niños o adultos con las características físicas distintivas enumeradas anteriormente, concentraciones séricas de hGH extremadamente elevadas a pesar de los niveles séricos bajos de IGF-1. El hecho de que el IGF-1 no aumente en respuesta a la hGH exógena (prueba de estimulación de IGF-1) es un diagnóstico de LS. El estándar de oro para confirmar un diagnóstico de LS es realizar un análisis genético con PCR para identificar el defecto molecular preciso en el gen del receptor de GH. Otras anomalías de laboratorio incluyen niveles bajos de GHBP (proteína de unión a la hormona del crecimiento) en casos con mutaciones en el dominio extracelular del receptor de GH y normales en casos con mutaciones en el dominio intracelular. Los niveles séricos bajos de IGFBP no son diagnósticos de LS.
Tratamiento
La administración de GH no tiene efecto sobre la producción de IGF-1, por lo tanto, el tratamiento es principalmente mediante IGF-1 biosintético. El IGF-1 debe tomarse antes de la pubertad para que sea eficaz.
El producto farmacéutico Increlex (mecasermina), desarrollado por la empresa Tercica , adquirido por Ipsen , fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en agosto de 2005 para reemplazar el IGF-1 en pacientes con deficiencia.
IPLEX (rinfabate de mecasermina) está compuesto de IGF-1 humano recombinante (rhIGF-1) y su proteína de unión IGFBP-3 . Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2005 para el tratamiento de la deficiencia primaria de IGF-1 o la deleción del gen GH. Los efectos secundarios de IPLEX son hipoglucemia. La empresa de fabricación de IPLEX, Insmed, después de vender su instalación de producción de proteínas, ya no puede desarrollar proteínas, por lo que ya no puede fabricar IPLEX según un comunicado emitido en julio de 2009.
Pronóstico
Cáncer y diabetes
Se ha informado que las personas con LS en Ecuador son resistentes al cáncer y la diabetes y están algo protegidas contra el envejecimiento. Esto concuerda con los hallazgos en ratones con un gen del receptor de la hormona del crecimiento defectuoso. Entre las aproximadamente 100 personas de esta población, no se notificaron casos de diabetes y un caso de cáncer.
Un estudio de 2019 de personas con deficiencia aislada de la hormona del crecimiento (IGHD tipo 1B) en el condado de Itabaianinha, Brasil, demostró un fenotipo compatible con el síndrome de Laron. Los investigadores encontraron que estos seres humanos tenían una vida útil prolongada de manera similar , con resistencia al cáncer y efectos atenuados del envejecimiento, pero ni los pacientes con LS ni IGHD experimentaron un aumento en su esperanza de vida general.
Incidencia
La mayoría de los casos notificados de síndrome de Laron se han producido en personas de origen semítico , casi todos judíos o descendientes asimilados de judíos.
Numerosos pacientes con síndrome de Laron se encuentran en Israel entre la diversa población judía del país compuesta por judíos de todo el mundo, así como pacientes fuera de Israel originarios de comunidades de la diáspora judía , como Egipto e Irak . La "cohorte israelí" original de pacientes remitidos a Zvi Laron y sus colegas a partir de 1958 constaba de 64 pacientes en 2009, incluidos 4 pacientes fallecidos. Los países de origen de estos pacientes incluyen Israel, Palestina , Jordania , Líbano , Irán , Malta , Italia , Argentina , Ecuador y Perú .
También hay un número desproporcionado de enfermos que se encuentran en aldeas remotas de la provincia de Loja en Ecuador que descienden de conversos cristianos nuevos de origen judío de la era colonial ( judíos sefardíes que, o cuyos antepasados, se habían visto obligados a convertirse al catolicismo en España) que había emigrado de forma encubierta a Ecuador durante la conquista española a pesar de la prohibición de la Corona española de su emigración a sus colonias y territorios como resultado de la Inquisición .
Otros pacientes incluyen personas de otros orígenes semíticos no judíos, incluidos Arabia Saudita, Japón y China.
Homo floresiensis
Publicaciones recientes han propuesto que Homo floresiensis representaba una población con síndrome de Laron generalizado, basándose en las muchas similitudes de restos esqueléticos encontrados en Indonesia con LS. Esta es sólo una de varias hipótesis en competencia, y ha recibido críticas por ser insuficientes para explicar las "características de rango observadas en H. floresiensis ". Se han propuesto postulados similares con respecto a los pigmeos de África central.
Historia
El endocrinólogo pediátrico israelí Zvi Laron , junto con Athalia Pertzelan, Avinoam Galatzer, Liora Kornreich, Dalia Peled, Rivka Kauli y Beatrice Klinger publicaron los primeros estudios clínicos de personas con LS a partir de 1966. Entre sus primeros 22 pacientes, Laron y sus colegas señalaron que eran consanguíneos genealogía de ascendencia israelí y palestina con características físicas distintas que se asemejan al hipopituitarismo . Sin embargo, los investigadores notaron que estas personas tenían niveles altos de GH en suero, que se espera sean bajos en pacientes con hipopituitarismo. Los estudios sucesivos llevados a cabo durante los siguientes 20 años por Laron y sus colegas revelaron una ausencia de liberación de IGF-1 en respuesta a la hGH exógena y una ausencia de unión de la GH a las membranas de las células hepáticas en este grupo de pacientes. Los resultados de estos estudios proporcionaron una clara evidencia de que la patogenicidad de la enfermedad era el resultado de la falla del receptor de GH en el hígado.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- Síndrome de Laron + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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| Recursos externos |