Cáncer de orofaringe con VPH positivo - HPV-positive oropharyngeal cancer

Cáncer de orofaringe positivo al virus del papiloma humano
Otros nombres	Cáncer de orofaringe HPV16 +, OPC HPV16 +
Imagen microscópica del tumor que muestra positividad al VPH mediante hibridación in situ
Especialidad	Oncología
Síntomas	Dolor o ampollas en la parte posterior de la boca, dificultad para hablar, tragar o respirar, hinchazón en el cuello, pérdida de apetito, pérdida de peso y debilidad.
Causas	Virus del papiloma humano
Factores de riesgo	contacto sexual oral
Método de diagnóstico	Endoscopia , biopsia , tinción para p16 , tomografía computarizada ,
Diagnóstico diferencial	Cáncer de orofaringe asociado al tabaco
Prevención	Vacunación
Tratamiento	Cirugía , radiación , quimioterapia
Frecuencia	22.000 casos a nivel mundial (2008)

El cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano ( OPC positivo para VPH o OPC + VPH ) es un cáncer ( carcinoma de células escamosas ) de la garganta causado por el virus del papilomavirus humano tipo 16 (VPH16). En el pasado, el cáncer de orofaringe (garganta) se asociaba con el uso de alcohol o tabaco o ambos, pero la mayoría de los casos ahora están asociados con el virus del VPH , adquirido al tener contacto oral con los genitales ( sexo oral-genital ) de una persona que tiene una infección genital por VPH. Los factores de riesgo incluyen tener una gran cantidad de parejas sexuales, antecedentes de sexo oral-genital o anal-oral , tener una pareja femenina con antecedentes de una prueba de Papanicolaou anormal o displasia cervical , tener periodontitis crónica y, entre los hombres, edad más joven en la primera relación sexual y antecedentes de verrugas genitales . La OPC positiva para VPH se considera una enfermedad separada del cáncer de orofaringe con VPH negativo (también llamado OPC negativa para VPH y OPC para VPH).

El OPC VPH positivo se presenta en una de cuatro formas: como una anomalía asintomática en la boca encontrada por el paciente o un profesional de la salud como un dentista; con síntomas locales como dolor o infección en el sitio del tumor; con dificultades para hablar, tragar y / o respirar; o como una hinchazón en el cuello si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos locales. La detección de una proteína supresora de tumores , conocida como p16 , se usa comúnmente para diagnosticar una OPC asociada al VPH. La extensión de la enfermedad se describe en el sistema estándar de estadificación del cáncer , utilizando el sistema AJCC TNM , según el estadio T (tamaño y extensión del tumor), el estadio N (grado de afectación de los ganglios linfáticos regionales ) y el estadio M (si existe propagación de la enfermedad fuera de la región o no) y se combinan en una etapa general de I a IV. En 2016, se desarrolló un sistema de estadificación independiente para HPV + OPC, distinto de HPV-OPC.

Mientras que la mayoría de los cánceres de cabeza y cuello han ido disminuyendo a medida que disminuyeron las tasas de tabaquismo reducidas, la OPC positiva para VPH ha aumentado. En comparación con los pacientes con VPH-OPC, los pacientes con VPH positivos tienden a ser más jóvenes, tienen un nivel socioeconómico más alto y tienen menos probabilidades de fumar. Además, tienden a tener tumores más pequeños, pero es más probable que afecten los ganglios linfáticos cervicales. En los Estados Unidos y otros países, el número de casos de cáncer de orofaringe ha aumentado de manera constante, y la incidencia de OPC positiva para VPH aumenta más rápido que la disminución de OPC negativa para HPV. El aumento se ve particularmente en hombres jóvenes en países desarrollados , y OPC VPH positivo ahora representa la mayoría de todos los casos de OPC. Se están realizando esfuerzos para reducir la incidencia de OPC VPH positivo mediante la introducción de una vacuna que incluya los tipos 16 y 18 del VPH, que se encuentran en el 95% de estos cánceres, antes de la exposición al virus. Los primeros datos sugieren una reducción de las tasas de infección.

En el pasado, el tratamiento de la OPC era una cirugía radical, con abordaje a través del cuello y hendidura del hueso de la mandíbula , lo que provocaba morbilidad y bajas tasas de supervivencia. Más tarde, la radioterapia con o sin la adición de quimioterapia , proporcionó una alternativa menos desfigurante, pero con resultados pobres comparables. Ahora, las nuevas técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas a través de la boca han mejorado los resultados; en casos de alto riesgo, esta cirugía suele ir seguida de radiación y / o quimioterapia. En ausencia de evidencia de alta calidad con respecto a qué tratamiento proporciona los mejores resultados, las decisiones de manejo a menudo se basan en uno o más de los siguientes factores: factores técnicos, probable pérdida funcional y preferencia del paciente. La presencia de VPH en el tumor se asocia con una mejor respuesta al tratamiento y un mejor resultado, independientemente de los métodos de tratamiento utilizados, y con una reducción de casi el 60% del riesgo de morir a causa del cáncer. La mayoría de las recurrencias ocurren localmente y durante el primer año después del tratamiento. El consumo de tabaco reduce las posibilidades de supervivencia.

Signos y síntomas

El VPH + OPC se presenta en una de cuatro formas: como una anomalía asintomática en la boca encontrada por el paciente o un profesional de la salud como un dentista; con síntomas locales como dolor o infección en el sitio del tumor; con dificultades para hablar, tragar y / o respirar; o como hinchazón en el cuello (si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos). Estos pueden ir acompañados de síntomas más generales, como pérdida de apetito, pérdida de peso y debilidad.

Porque

La mayoría de los cánceres de cabeza y cuello de células escamosas de la mucosa , incluido el cáncer de orofaringe (OPC), se han atribuido históricamente al consumo de tabaco y alcohol. Sin embargo, este patrón ha cambiado considerablemente desde la década de 1980. Se advirtió que algunos cánceres ocurren en ausencia de estos factores de riesgo y una asociación entre el virus del papiloma humano (VPH) y varios cánceres de células escamosas, incluido el OPC, se describió por primera vez en 1983. Desde entonces, se han ido acumulando pruebas tanto moleculares como epidemiológicas , con la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), que declaró que los tipos 16 y 18 de VPH de alto riesgo son cancerígenos en humanos, en 1995, y en 2007 que el VPH era una causa de cánceres orales. La incidencia de cáncer con virus del papiloma humano (VPH) positivo (VPH + OPC) ha ido en aumento, mientras que la incidencia de cáncer con VPH negativo (VPH-OPC) está disminuyendo, una tendencia que se estima que seguirá aumentando en los próximos años. Dado que existen marcadas diferencias en la presentación clínica y el tratamiento en relación con el estado del VPH, ahora se considera que el VPH + OPC es una afección biológica y clínica distinta.

El VPH humano ha estado implicado durante mucho tiempo en la patogenia de varios cánceres anogenitales, incluidos los de ano , vulva , vagina , cuello uterino y pene . En 2007 también estuvo implicado por evidencia molecular y epidemiológica en cánceres que surgen fuera del tracto anogenital, es decir, cánceres bucales. La infección por VPH es común entre personas sanas y se adquiere a través del sexo oral . Aunque se dispone de menos datos, la prevalencia de la infección por VPH es al menos tan común entre los hombres como entre las mujeres, con estimaciones de 2004 de alrededor del 27% entre las mujeres estadounidenses de 14 a 59 años.

La infección oral por VPH precede al desarrollo de VPH + OPC. Las lesiones leves en la membrana mucosa sirven como puerta de entrada para el VPH, que por lo tanto trabaja en la capa basal del epitelio . Las personas que dan positivo en la prueba de infección oral por el virus del VPH tipo 16 (VPH16) tienen un riesgo 14 veces mayor de desarrollar VPH + OPC. La inmunosupresión parece ser un factor de riesgo aumentado para VPH + OPC. Los individuos con variaciones genéticas de TGF-β1 , especialmente T869C, tienen más probabilidades de tener OPC HPV16 +. TGF-β1 juega un papel importante en el control del sistema inmunológico. En 1993 se observó que los pacientes con cánceres anogenitales asociados al virus del papiloma humano (VPH) tenían un riesgo 4 veces mayor de carcinoma de células escamosas de amígdalas. Aunque la evidencia sugiere que el VPH16 es la principal causa de OPC en humanos no expuestos al tabaco y al alcohol, el grado en que el consumo de tabaco y / o alcohol puede contribuir a aumentar el riesgo de VPH + OPC no siempre ha sido claro, pero parece que ambos el tabaquismo y la infección por VPH son factores de riesgo independientes y aditivos para desarrollar OPC. La conexión entre la infección por VPH y el cáncer de orofaringe es más fuerte en regiones de tejido linfoepitelial (base de la lengua y amígdalas palatinas) que en regiones de epitelio escamoso estratificado (paladar blando y úvula). La infección por el virus del herpes humano-8 puede potenciar los efectos del VPH-16.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo incluyen una gran cantidad de parejas sexuales (aumento del 25%> = 6 parejas), antecedentes de sexo oral-genital (125%> = 4 parejas) o sexo anal-oral , una pareja femenina con antecedentes de frotis de Papanicolaou anormal o displasia cervical , periodontitis crónica y, entre los hombres, disminución de la edad en la primera relación sexual y antecedentes de verrugas genitales .

Patología

Los cánceres de la orofaringe surgen principalmente en el tejido linfoide de las amígdalas lingual y palatina que está revestido por epitelio mucoso escamoso respiratorio , que puede estar invaginado dentro del tejido linfoide. Por lo tanto, el tumor surge primero en criptas ocultas. La OPC se clasifica según el grado de diferenciación escamosa y de queratina en grados bien, moderados o pobremente (altos) diferenciados. Otras características patológicas incluyen la presencia de invasión en forma de dedo, invasión perineural , profundidad de invasión y distancia del tumor desde los márgenes de resección. Las variantes fenotípicas incluyen el carcinoma escamoso basaloide , una forma de grado alto ( véase la figura 35-3 (C) de Chung y la ilustración aquí). Por lo general, no son queratinizantes. El HPV + OPC también se diferencia del HPV-OPC en que es más focal que multifocal y no se asocia con displasia premaligna . Por lo tanto, los pacientes con VPH + OPC tienen menos riesgo de desarrollar otras neoplasias en la región de la cabeza y el cuello, a diferencia de otros tumores primarios de cabeza y cuello que pueden tener segundas neoplasias asociadas, que pueden ocurrir al mismo tiempo (sincrónico) o en un tiempo distante (metacrónico ), tanto dentro de la región de la cabeza como del cuello o más lejos. Esto sugiere que las alteraciones oncogénicas producidas por el virus son espacialmente limitadas más que relacionadas con un defecto de campo.

Anatomía

La orofaringe , en la parte posterior de la boca , forma un círculo e incluye la base de la lengua (tercio posterior) debajo, las amígdalas a cada lado y el paladar blando arriba, junto con las paredes de la faringe , incluida la epiglotis anterior. , valéculas epiglóticas y hendidura branquial en su base. La orofaringe es una de las tres divisiones del interior de la faringe según su relación con las estructuras adyacentes (faringe nasal ( nasofaringe ), faringe oral (orofaringe) y faringe laríngea ( laringofaringe , también conocida como hipofaringe), de arriba a abajo ). La faringe es un tubo fibromuscular semicircular que une las cavidades nasales arriba con la laringe ( laringe ) y el esófago (garganta), abajo, donde la laringe está situada frente al esófago.

La orofaringe se encuentra entre la boca (cavidad bucal) al frente y la laringofaringe debajo, que la separa de la laringe. El límite superior de la orofaringe está marcado por el paladar blando y su límite inferior por la epiglotis y la raíz de la lengua. La orofaringe se comunica con la boca, por delante a través de lo que se conoce como istmo orofaríngeo o istmo de las fauces . El istmo (es decir, la conexión) está formado arriba por el paladar blando, abajo por el tercio posterior de la lengua y a los lados por los arcos palatoglosos . El tercio posterior de la lengua, o base de la lengua, contiene numerosos folículos de tejido linfático que forman las amígdalas linguales . Adyacente a la base de la lengua, la superficie lingual de la epiglotis, que se curva hacia adelante, está unida a la lengua por pliegues glosoepiglóticos medianos y laterales . Los pliegues forman pequeñas depresiones conocidas como valéculas epiglóticas. Los muros laterales están marcados por dos pilares verticales a cada lado, los pilares de las fauces o arcos palatoglosos. Más correctamente, se denominan por separado arco palatogloso en la parte anterior y arco palatofaríngeo en la parte posterior. El arco anterior recibe su nombre del músculo palatogloso interno , que va desde el paladar blando hasta la lengua ( glossus ), mientras que el arco posterior contiene de manera similar el músculo palatofaríngeo que va desde el paladar blando hasta la faringe lateral. Entre los arcos se encuentra un espacio triangular, la fosa amigdalina en la que se encuentra la amígdala palatina , otro órgano linfoide.

Las paredes faríngeas externas que consisten en los cuatro músculos constrictores forman parte del mecanismo de deglución . La anatomía microscópica está compuesta por cuatro capas, siendo desde el lumen hacia afuera, la mucosa , submucosa , músculos y la fibrosa o capa fibrosa. La mucosa está formada por un epitelio escamoso estratificado, que generalmente no está queratinizado, excepto cuando se expone a irritantes crónicos como el humo del tabaco. La submucosa contiene agregados de tejido linfoide.

Patrones de propagación

Los cánceres que surgen en la fosa amigdalina se diseminan a los ganglios linfáticos cervicales , principalmente a los ganglios linfáticos subdigástricos (yugular superior) (nivel II), con afectación secundaria de los ganglios yugulares medios (nivel III) y bajos (nivel IV) y, a veces, a los ganglios cervicales posteriores. nodos (nivel V). Los cánceres de la base de la lengua se diseminan a los ganglios subdigástricos y yugulares medios y, en ocasiones, a los ganglios cervicales posteriores, pero al estar más cerca de la línea media, es más probable que padezcan enfermedad ganglionar bilateral. Los cánceres de amígdalas rara vez se diseminan hacia el lado contralateral, a menos que afecten la línea media.

Mecanismo

Virología

Los cánceres asociados al VPH son causados ​​por cepas de VPH de alto riesgo, principalmente VPH-16 y VPH-18. El VPH es un pequeño virus de ADN no envuelto de la familia del virus del papiloma . Su genoma codifica las oncoproteínas tempranas (E) E5, E6 y E7 y las proteínas de la cápside tardía (L) L1 y L2. El virus accede a la mucosa a través de microlesiones, donde infecta la capa basal de células, que aún pueden proliferar. Si bien el virus no se replica en estas células, la expresión de sus genes tempranos estimula la proliferación y expansión lateral de las células basales. A medida que esto mueve las partículas del virus a las capas suprabasales superpuestas, se produce la expresión génica viral tardía, lo que permite la replicación del genoma viral circular ( ver figura) y las proteínas estructurales. A medida que estos son empujados hacia las capas mucosas más superficiales, las partículas virales completas se ensamblan y liberan.

Oncogénesis

Se observa un mayor riesgo de VPH + OPC más de 15 años después de la exposición al VPH, lo que indica un desarrollo lento de la enfermedad, similar al observado en el cáncer de cuello uterino. En relación con HPV-OPC, la progresión molecular oncogénica de HPV + OPC es poco conocida. Las dos principales oncoproteínas virales de los tipos de VPH de alto riesgo son E6 y E7. Estos se expresan constantemente en líneas celulares malignas y, si se inhibe su expresión , se bloquea el fenotipo maligno de las células cancerosas. Cualquiera de estas oncoproteínas puede inmortalizar líneas celulares, pero son más eficientes cuando ambas se expresan, ya que sus funciones moleculares separadas son sinérgicas . Los oncogenes E6 y E7 se integran en el ADN de la célula huésped y las oncoproteínas que expresan interfieren con una variedad de mecanismos reguladores celulares predominantemente antiproliferativos . Se unen e inactivan el más conocido de estos mecanismos, las proteínas supresoras de tumores p53 y la proteína pRB del retinoblastoma (pRb), lo que conduce a la inestabilidad genómica y luego a la desregulación del ciclo celular ( ver Chung et al., 2016, Fig. 35.2). Además, aún por determinar, se requieren mecanismos para las etapas finales de la transformación maligna de las células infectadas por HPV.

HPV- y HPV + OPC se distinguen a nivel molecular. El p53 de origen natural ( tipo salvaje ) está ampliamente involucrado en procesos celulares , incluida la autofagia , la respuesta al daño del ADN, la regulación y senescencia del ciclo celular , la apoptosis y la generación de trifosfato de adenosina (ATP) a través de la fosforilación oxidativa . El gen que codifica p53 es inactivado por E6 a nivel de proteína y se encuentra como el tipo salvaje en HPV + OPC pero mutado en HPV-OPC. En HPV + OPC, la proteína p53 sufre una degradación acelerada por E6, reduciendo drásticamente sus niveles, mientras que en HPV-OPC sufre una mutación genética , que puede resultar en la síntesis de una proteína p53 anormal, que puede no solo ser inactiva como supresora de tumores, sino que también puede unirse e inactivar cualquier p53 de tipo salvaje no mutado, con un aumento de la actividad oncogénica. Aunque las mutaciones de p53 ocurren en HPV + OPC, son mucho menos comunes que en HPV-OPC (26% frente a 48%) y no parecen afectar el resultado clínico.

La proteína pRb es inactivada por E7 en HPV + OPC, pero en HPV-OPC es la parte supresora de tumores p16 de la red supresora de tumores pRb la que está inactivada. Además, la vía pRb es inactivada por E7 en lugar de la amplificación de Ciclina D1 . CDKN2A es un gen supresor de tumores que codifica una proteína supresora de tumores, p16 (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A) e inhibe la actividad quinasa de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 , que a su vez inducen la detención del ciclo celular. La expresión de p16 depende del ciclo celular y se expresa de manera focal sólo en alrededor del 5 al 10% del epitelio escamoso normal. Como la mayoría de los cánceres HPV +, HPV + OPC expresa p16 pero este último no funciona como supresor de tumores, porque el mecanismo por el cual esto se logra, pRb, ha sido inactivado por E7. p16 está regulado al alza (sobreexpresado) debido a la pérdida de pRB relacionada con E7 con retroalimentación negativa reducida, mientras que está regulado a la baja en hasta el 90% de HPV-OPC. Esta sobreexpresión difusa en las células tumorales proporciona un marcador de diagnóstico de la participación del VPH. Aunque los VPH E6 y E7 reducen la actividad supresora de tumores, lo hacen menos que los procesos genéticos y epigenéticos en el VPH-OPC.

El epitelio amigdalino ( palatino y lingual ) comparte características similares de no queratinización con el cuello uterino , donde la infección por VPH juega el papel principal en los casos de cáncer de cuello uterino . También E6 y E7 pueden hacer HPV + OPC más inmunogénica de HPV-OPC, ya que anti-E6 y E7 anticuerpos pueden ser detectados en estos pacientes. Esto a su vez podría restringir el comportamiento maligno de VPH + OPC y la presencia de anticuerpos se ha asociado a un mejor pronóstico, mientras que el tratamiento puede potenciar la inmunogenicidad del tumor y, por tanto, mejorar la respuesta, aunque no está claro en qué medida. Los resultados también están asociados con una inmunidad adaptativa mejorada .

Diagnóstico

Biopsia

El diagnóstico inicial requiere la visualización del tumor a través de la boca o endoscópicamente a través de la nariz usando un rinoscopio , ilustrado a la derecha, seguido de una biopsia .

Diferenciar HPV + OPC de HPV-OPC

El HPV + OPC generalmente se diagnostica en una etapa más avanzada que el HPV-OPC, y 75 a 90% tiene compromiso de los ganglios linfáticos regionales. Además, el carcinoma de células escamosas no queratinizante está fuertemente asociado con HPV-OPC.

Las firmas genéticas de HPV + y HPV- OPC son diferentes. HPV + OPC está asociado con el nivel de expresión de los ARNm de E6 / E7 y de p16 . Los casos de HPV16 E6 / E7-positivos se caracterizan histopatológicamente por su estructura verrugosa o papilar ( similar a un pezón ) y la koilocitosis de la mucosa adyacente. Aproximadamente el 15% de los HNSCC son causados ​​por la infección por HPV16 y la posterior expresión constitutiva de E6 y E7, y algunos tumores iniciados por HPV pueden perder sus características originales durante la progresión del tumor . Los tipos de VPH de alto riesgo pueden estar asociados con el carcinoma oral, por la desregulación del control del ciclo celular , lo que contribuye a la carcinogénesis oral y la sobreexpresión de mdm2, p27 y catepsina B.

HPV + OPC no se caracteriza simplemente por la presencia de HPV-16: solo la expresión de oncogenes virales dentro de las células tumorales más la presencia sérica de anticuerpos E6 o E7 es inequívocamente concluyente para HPV + OPC.

No existe un método estándar de prueba del VPH en los cánceres de cabeza y cuello, tanto la hibridación in situ (ISH) como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utilizan comúnmente. Ambos métodos tienen un rendimiento comparable para la detección del VPH; sin embargo, es importante utilizar controles de sensibilidad adecuados . La tinción inmunohistoquímica (IHC) del tejido para p16 se usa con frecuencia como un sustituto rentable del VPH en OPC, en comparación con ISH o PCR, pero hay una pequeña incidencia de enfermedad positiva para p16 negativa para VPH que representa aproximadamente el 5% de los VPH. -OPC.

Puesta en escena

La estadificación se realiza generalmente mediante el sistema UICC / AJCC TNM (tumor, ganglios, metástasis). La estadificación se basa en el examen clínico , el diagnóstico por imágenes y la patología. En las imágenes, los ganglios linfáticos afectados pueden aparecer quísticos , una característica de HPV + OPC.

El VPH + OPC se ha tratado de manera similar a la OPC no relacionada con el VPH del lugar y del estadio, pero sus características únicas, que contrastan con los cánceres de cabeza y cuello del VPH-OPC relacionados con el tabaquismo, para los cuales los datos demográficos de los pacientes, las comorbilidades, los factores de riesgo y la carcinogénesis difieren notablemente, sugieren que se desarrolle un sistema de estadificación distinto para representar de manera más apropiada la gravedad de la enfermedad y su pronóstico. La estadificación estándar AJCC TNM, como la séptima edición (2009), aunque es predictiva para HPV-OPC, no tiene valor pronóstico en HPV + OPC. La octava edición del Manual de estadificación TNM del AJCC (2016) incorpora esta estadificación específica para HPV + OPC. A partir de 2018, las pautas de tratamiento están evolucionando para tener en cuenta los diferentes resultados observados en HPV + OPC. En consecuencia, se está investigando un uso menos intensivo (desintensificación) de radioterapia o quimioterapia, así como una terapia específica, que inscriba VPH + OPC en ensayos clínicos para preservar el control de la enfermedad y minimizar la morbilidad en grupos seleccionados según la estadificación TNM modificada y el estado de tabaquismo. .

El cáncer de orofaringe VPH + se clasifica como (AJCC 8th ed.2016): Etapa del tumor

• T0 no primario identificado
• T1 2 cm o menos en la mayor dimensión
• T2 2-4 cm
• T3> 4 cm, o extensión a la superficie lingual de la epiglotis
• T4 enfermedad local moderadamente avanzada, laringe invasora, músculo extrínseco de la lengua, pterigoideo medial, paladar duro o mandíbula o más allá

Etapa nodal

• No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales Nx
• N0 sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales
• N1 uno o más ganglios ipsolaterales afectados, menos de 6 cm
• N2 ganglios linfáticos contralaterales o bilaterales, menos de 6 cm
• Ganglio (s) linfático N3 de más de 6 cm

Estadio clínico

• Estadio I: T0N1, T1–2N0–1
• Estadio II: T0N2, T1–3N2, T3N0–2
• Estadio III: T0–3N3, T4N0-3
• Estadio IV: cualquier metástasis (M1)

Sin embargo, la literatura publicada y los ensayos clínicos en curso utilizan la séptima edición anterior que no distingue entre HPV + OPC y HPV-OPC; consulte Cáncer de orofaringe - Etapas . Las etapas T son esencialmente similares entre AJCC 7 y AJCC 8. con dos excepciones. Tis ( carcinoma in situ ) se ha eliminado y se ha eliminado la división de T4 en subestaciones (por ejemplo, T4a). Los principales cambios se encuentran en las etapas N y, por lo tanto, en la etapa clínica general. N0 permanece igual, pero al igual que con la etapa T, se han eliminado subestaciones como N2a. La extensión extracapsular (ECE), también denominada extensión extraganglionar (ENE), que es la invasión del tumor más allá de la cápsula del ganglio linfático, se ha eliminado como criterio de estadificación.

Esto da como resultado que un tumor HPV + OPC reciba un estadio más bajo que si fuera HPV-OPC. Por ejemplo, un tumor de 5 cm con un ganglio ipsolateral afectado que mide 5 cm pero tiene ECE se consideraría T3N3bM0 en estadio IVB si es VPH- pero T3N1M0 en estadio II si VPH +.

Prevención

Evitando la exposición

La prevención de VPH + OPC implica evitar o reducir la exposición a factores de riesgo siempre que sea posible.

Vacunación

Aproximadamente el 90% de los VPH + OPC son portadores del VPH 16 y otro 5% del tipo 18. Estos dos tipos son objetivos de las vacunas disponibles. Las vacunas contra el VPH administradas antes de la exposición pueden prevenir la infección genital persistente y el consiguiente estado precanceroso. Por lo tanto, tienen un potencial teórico para prevenir la infección oral por VPH. Un estudio de revisión de 2010 encontró que la infección oral por VPH16 era rara (1.3%) entre los 3977 sujetos sanos analizados.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son optimizar la supervivencia y el control de la enfermedad locorregional, y prevenir la diseminación a áreas distantes del cuerpo ( metástasis ), al tiempo que se minimiza la morbilidad a corto y largo plazo . No hay evidencia de nivel I de alta calidad de ensayos clínicos prospectivos en VPH + OPC, por lo tanto, las pautas de tratamiento deben basarse en datos del tratamiento de OPC en general y de algunos subconjuntos retrospectivos no planificados de esos estudios, junto con datos para el cáncer de cabeza y cuello en general. . El tratamiento para OPC se ha basado tradicionalmente en radioterapia , quimioterapia y / u otros tratamientos sistémicos y resección quirúrgica. Según el estadio y otros factores, el tratamiento puede incluir una combinación de modalidades . El pilar ha sido la radioterapia en la mayoría de los casos. un análisis conjunto de estudios publicados sugirió un control de la enfermedad comparable entre la radiación y la cirugía, pero tasas más altas de complicaciones para la cirugía +/- radiación. Idealmente, se prefiere un enfoque de modalidad única, ya que la modalidad triple se asocia con mucha más toxicidad, y se recomienda un equipo multidisciplinario en un centro grande con un gran volumen de pacientes.

Las diferencias en respuesta al tratamiento entre HPV-OPC y HPV + OPC pueden incluir diferencias en la extensión y la manera en que las vías reguladoras del crecimiento celular se alteran en las dos formas de OPC. Por ejemplo, en HPV + OPC, los oncogenes HPV E6 y E7 simplemente hacen que las rutas p53 y pRb permanezcan inactivas, dejando abierta la posibilidad de reactivación de estas rutas mediante la regulación descendente (reductora) de la expresión de los oncogenes. Esto contrasta con la forma mutante de p53 encontrada en HPV-OPC que está asociada con la resistencia al tratamiento. Además, se sugiere que los efectos de E6 y E7 en estas vías hacen que el tumor sea más radiosensible, posiblemente por interferencia con mecanismos como la reparación del ADN , la señalización de la repoblación y la redistribución del ciclo celular. El microambiente también es importante, ya que la radiación aumenta la respuesta inmune del huésped a los antígenos virales expresados ​​en el tumor. Además, existe una asociación entre un aumento de los linfocitos infiltrantes de tumores y de los glóbulos blancos circulantes en pacientes con VPH + OPC y un mejor pronóstico. Esto implica un papel para un sistema inmunológico adaptativo en la supresión de la progresión del tumor .

Cirugía

Históricamente, la cirugía ofrecía el único enfoque para el cáncer de cabeza y cuello. El tratamiento quirúrgico de la OPC conllevó una morbilidad significativa con un abordaje transcervical (a través del cuello), que a menudo implicaba mandibulotomía, en la que se divide el hueso de la mandíbula ( mandíbula ). Esto se conoce como técnica quirúrgica abierta. En consecuencia, los abordajes quirúrgicos declinaron a favor de la radiación. En los Estados Unidos, el uso de cirugía disminuyó del 41% de los casos en 1998 al 30% en 2009, año en que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de las técnicas más nuevas.

Estas mejoras en las técnicas quirúrgicas han permitido resecar (extirpar) muchos tumores mediante abordajes quirúrgicos transorales (a través de la boca) (TOS), utilizando cirugía endoscópica transoral de cabeza y cuello (HNS). En consecuencia, la cirugía se utilizó más, aumentando al 35% de los casos en 2012. Este enfoque ha demostrado seguridad, eficacia y tolerabilidad, e incluye dos técnicas principales mínimamente invasivas , cirugía robótica transoral (TORS) y microcirugía láser transoral (TLM). No se han realizado comparaciones directas de estas dos técnicas, y los ensayos clínicos en cáncer de cabeza y cuello como ECOG 3311 lo permiten. Se asocian con una morbilidad posoperatoria sustancial, según la extensión de la resección, pero en comparación con las técnicas más antiguas, tienen una estancia hospitalaria más corta, una recuperación más rápida, menos dolor y menos necesidad de gastrostomía o traqueostomía , y menos efectos a largo plazo, que son mínimos en ausencia de radiación posoperatoria (RT) o quimiorradiación (CRT). TORS tiene la ventaja práctica de que los telescopios en ángulo y los brazos quirúrgicos robóticos giratorios proporcionan una mejor línea de visión. Los resultados de los procedimientos mínimamente invasivos también se comparan favorablemente con los más invasivos. En la etapa inicial de la enfermedad, incluida la afectación de los ganglios del cuello, la TORS produce una supervivencia a dos años de 80 a 90%. De manera similar, se informa que la TLM tiene una supervivencia a cinco años del 78% y tasas de control local del 85 al 97%. Además de la enfermedad temprana, la cirugía mínimamente invasiva se ha utilizado en casos avanzados, con hasta un 90% de control local y supervivencia específica de la enfermedad. La deglución posoperatoria fue excelente en el 87%, pero la disfagia a largo plazo se asoció con cánceres más grandes (T4), especialmente si afectaba la base de la lengua.

Los detalles del abordaje quirúrgico dependen de la ubicación y el tamaño del tumor primario y su estadio N. La disección del cuello para examinar los ganglios linfáticos que drenan se puede realizar simultáneamente o como un segundo procedimiento de estadificación. Para los tumores de la amígdala y la pared lateral de la faringe, y la enfermedad clínicamente con ganglios negativos (N0), la disección del cuello por lo general involucra los niveles 2 a 4 ( ver diagrama en Dubner 2017 ) ipsilateralmente . Cuando los ganglios están clínicamente afectados, la disección dependerá de la ubicación y el tamaño del ganglio o ganglios. En el caso de las primarias de la base de la lengua, cerca de la línea media , se recomienda la disección bilateral.

Estadificación patológica

Una ventaja de un abordaje quirúrgico primario es la cantidad de información patológica disponible, incluido el grado, el estado de los márgenes y el grado de afectación de los ganglios linfáticos. Esto puede cambiar la estadificación, ya que hasta un 40% de los pacientes pueden tener un estadio patológico posoperatorio diferente en comparación con su estadio clínico preoperatorio. En un estudio, el 24% tuvo su etapa reducida (disminuida), lo que puede afectar la toma de decisiones posterior, incluida la reducción de la intensidad y la morbilidad. En el Reino Unido, el Royal College of Pathologists (1998) ha estandarizado el informe de los márgenes quirúrgicos, con dos categorías, "mucosos" y "profundos", y para cada uno de los grupos creados en función de la distancia microscópica desde el cáncer invasivo hasta el margen, de la siguiente manera: más de 5 mm (claro), 1–5 mm (cerca) y menos de 1 mm (involucrado).

Terapia posoperatoria adyuvante

Los datos sobre el uso de radioterapia posoperatoria (RTPO) se limitan en gran medida a estudios históricos o retrospectivos en lugar de ensayos clínicos aleatorios de alta calidad y se basan en la población general de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, en lugar de estudios específicos de VPH + OPC. que habría formado una proporción muy pequeña de la población estudiada. A pesar de la escisión quirúrgica, en los casos más avanzados son frecuentes la recidiva local y regional del cáncer, junto con la diseminación fuera de la región de la cabeza y el cuello ( metástasis ). El riesgo de enfermedad recurrente posterior se ha considerado más alto en aquellos tumores donde la patología muestra tumor en los márgenes de la resección (márgenes positivos), múltiples ganglios linfáticos regionales afectados y extensión del tumor fuera de la cápsula del ganglio linfático (extensión extracapsular ), basada en la experiencia histórica con el cáncer de cabeza y cuello. PORT se introdujo en la década de 1950 en un intento de reducir el fracaso del tratamiento solo con la cirugía. Aunque nunca se probó en un entorno controlado, PORT se ha adoptado ampliamente para este propósito. En un análisis del fracaso del tratamiento quirúrgico en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , los pacientes tratados con cirugía sola entre 1960 y 1970 tuvieron tasas de fracaso del 39 y el 73% para aquellos con márgenes quirúrgicos negativos y positivos, respectivamente. Estos se compararon con los que recibieron PORT (con o sin quimioterapia) de 1975 a 1980. El último grupo tuvo tasas de falla más bajas de 2% y 11% respectivamente. Además, un estudio aleatorizado de la década de 1970 (RTOG 73-03) comparó la radiación preoperatoria con la PORT y encontró tasas de falla más bajas con esta última.

La adición de otra modalidad de tratamiento se denomina terapia adyuvante (literalmente de ayuda), en comparación con su uso como terapia inicial (primaria), también conocida como terapia radical. En consecuencia, muchos de estos pacientes han sido tratados con radiación adyuvante, con quimioterapia o sin esta. En la serie anterior de informes de cirugía mínimamente invasiva, muchos (30 a 80%) pacientes recibieron radiación adyuvante. Sin embargo, los resultados funcionales fueron peores si se agregó radiación a la cirugía y peores si se usaron tanto radiación como quimioterapia. La dosis de radiación ha seguido en gran medida la derivada para todos los cánceres de cabeza y cuello, en este contexto, según el riesgo. Históricamente, solo un ensayo clínico aleatorizado ha abordado la dosis óptima, asignó a los pacientes a dos niveles de dosis, estratificados por riesgo, pero no mostró diferencias en el control del cáncer entre las dosis bajas y altas (63 y 68,4 Gy), pero sí una mayor incidencia de complicaciones en el dosis más altas. En consecuencia, se recomendó la dosis más baja de 57,6  Gy . Debido a que los autores utilizaron un esquema de fraccionamiento de 1.8 Gy por tratamiento, esta dosis no fue ampliamente adoptada, los médicos prefirieron una fracción mayor de 2 Gy para producir un tiempo de tratamiento más corto, y una dosis ligeramente mayor de 60 Gy en fracciones de 2 Gy (30 por día). tratos). Sin embargo, 57,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy es equivalente (dosis isoeficaz) a sólo 56 Gy en fracciones de 2 Gy. 60 Gy corresponde a los 63 Gy utilizados como dosis baja en el grupo de alto riesgo. 60 Gy también fue la dosis utilizada en RTOG 73-03. Posteriormente, hubo una tendencia a intensificar el tratamiento en el cáncer de cabeza y cuello, y varios centros adoptaron una dosis de 66 Gy, al menos para aquellos pacientes con características tumorales adversas. La efectividad de PORT en VPH + OPC recibe cierto apoyo de un estudio de cohorte (Nivel 2b), aunque el número de pacientes fue bajo y el número de eventos (enfermedad recurrente o muerte) solo el 7%. Otro estudio retrospectivo a nivel de población (Nivel 4) de la base de datos SEER (1998-2011) concluyó que hubo una supervivencia general, pero no un efecto de supervivencia específico de la enfermedad de la radiación en 410 pacientes con un solo ganglio linfático involucrado, pero utilizó solo estadísticos univariados análisis y no contenía información sobre el estado del VPH. Un estudio posterior mucho más grande sobre una población similar en la base de datos nacional del cáncer (2004-2013) de más de 9,000 pacientes encontró una ventaja de supervivencia, pero esto fue solo en HPV-OPC, no en 410 pacientes con HPV + OPC, y un estudio posterior de 2,500 Los pacientes con VPH + OPC de riesgo bajo e intermedio mostraron una supervivencia general similar tanto si se les administró RTPO como si no.

Desintensificación

Si bien se han completado menos estudios que examinan la desintensificación (desescalada) en este entorno, que en la radiación radical primaria para este cáncer (ver más abajo), es un área de investigación activa. En un estudio de una sola institución, se tomó la decisión de reducir la dosis de radiación en pacientes de alto riesgo con VPH + OPC de 66 a 60 Gy, lo que corresponde a la evidencia real, y el seguimiento no mostró disminución en el control del cáncer. Los ensayos actuales, tanto en América del Norte como en Europa (como ECOG 3311 y PATHOS) utilizan 50 Gy como grupo de comparación. El comparador de 50 Gy se eligió sobre la base de (i) la exquisita sensibilidad del VPH + OPC a la radiación, tanto in vitro como in vivo ; ECOG 1308 que muestra un excelente control de la enfermedad a 54 Gy; y datos que sugieren que 50 Gy en 1,43 Gy (dosis isoeficaz de 43 Gy en 2,0 Gy) fue suficiente para el tratamiento electivo del cuello. Otros estudios, como MC1273 y DART-HPV, han evaluado dosis tan bajas como 30 a 36 Gy. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica identificó la reducción de la dosis de radiación a 54 Gy como uno de los avances importantes en cáncer clínico de 2018 , bajo el tema general "Menos es más: preservar la calidad de vida con menos tratamiento". La quimioterapia se ha utilizado al mismo tiempo que la radiación en este entorno, como en el tratamiento primario con radiación radical, particularmente cuando las características patológicas indicaban un mayor riesgo de recurrencia del cáncer. Varios estudios han sugerido que esto no mejora el control local, aunque agrega toxicidad.

Radioterapia

Las preocupaciones sobre la morbilidad asociada con la resección en bloque quirúrgica abierta tradicional llevaron a explorar enfoques alternativos que utilizan radiación. La radioterapia de intensidad modulada ( IMRT ) puede proporcionar un buen control de los tumores primarios al tiempo que conserva excelentes tasas de control, con una toxicidad reducida para las estructuras salivales y faríngeas en comparación con la tecnología anterior. HPV + OPC ha mostrado una mayor sensibilidad a la radiación con una regresión más rápida, en comparación con HPV-OPC. Por lo general, la radiación se puede administrar de manera segura solo al lado afectado (ipsilateral), debido a la baja tasa de cáncer recurrente en el lado opuesto (contralateral) y una toxicidad significativamente menor en comparación con el tratamiento bilateral. La IMRT tiene una supervivencia libre de enfermedad a dos años entre el 82 y el 90%, y una supervivencia específica de la enfermedad a dos años de hasta el 97% para los estadios I y II.

Las toxicidades reportadas incluyen boca seca ( xerostomía ) por daño de las glándulas salivales , 18% (grado 2); dificultad para tragar ( disfagia ) por daño a los músculos constrictores, laringe y esfínter esofágico, 15% (grado 2); aspiración subclínica hasta el 50% (incidencia notificada de neumonía por aspiración de aproximadamente el 14%); hipotiroidismo 28-38% a los tres años (puede ser hasta 55% dependiendo de la cantidad de la glándula tiroides expuesta a más de 45  Gy de radiación; estenosis esofágica 5%; osteonecrosis de la mandíbula 2.5%; y necesidad de colocar una sonda de gastrostomía en algún momento durante o hasta un año después del tratamiento 4% (hasta 16% con un seguimiento más prolongado). Se han expresado preocupaciones con respecto a la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, y por lo tanto, si las dosis estándar exponen a los pacientes con mejores pronósticos están expuestos a sobretratamiento y efectos secundarios innecesarios.

Dosimetria

La probabilidad de xerostomía al año aumenta en un 5% por cada aumento de 1Gy en la dosis a la glándula parótida . Las dosis superiores a 25 a 30 Gy se asocian con xerostomía de moderada a grave. Se aplican consideraciones similares a la glándula submandibular , pero la xerostomía es menos común si solo se incluye una glándula parótida en el campo irradiado y se respeta la glándula submandibular contralateral (menos de 39 Gy) De la misma manera, la dosis de radiación a los músculos constrictores faríngeos , la laringe y la entrada cricofaríngea determinan el riesgo de disfagia (y, por lo tanto, la dependencia de la alimentación por sonda de gastrostomía ). El umbral de esta toxicidad depende del volumen en 55-60 Gy, con una deficiencia moderada a grave de la deglución, que incluye aspiración, estenosis y dependencia de la sonda de alimentación por encima de una dosis media de 47 Gy, con una dosis recomendada para el constrictor inferior de menos de 41 Gy. Las relaciones dosis-toxicidad para los constrictores superior y medio son pronunciadas, con un aumento del 20% en la probabilidad de disfagia por cada 10 Gy. Para la disfagia tardía, el umbral medio de las dosis constrictoras totales, para limitar las tasas superiores o iguales al grado 2 y 3 por debajo del 5%, fue de 58 y 61 Gy, respectivamente. Para la disfagia de grado 2, la tasa aumentó en un 3,4% por Gy. Las dosis superiores a 30 Gy para la tiroides se asocian con hipotiroidismo de moderado a severo. Los resultados subjetivos de la calidad de vida informados por los pacientes también se correlacionan con la dosis de radiación recibida.

Los esquemas de fraccionamiento alterados , como RTOG 9003 y RTOG 0129, no han otorgado beneficios adicionales. Las recomendaciones de dosis de radiación se determinaron en gran medida empíricamente en estudios clínicos con pocos pacientes con VPH + OPC, y no han cambiado durante medio siglo, lo que dificulta determinar la dosis óptima para este subgrupo. Un abordaje común utiliza 70 Gy bilateral y anteriormente, como RTOG 9003 (1991-1997) y RTOG 0129 (2002-2005). Para el cáncer de amígdalas lateralizado, generalmente se prescribe radiación unilateral del cuello, pero para las primarias de la base de la lengua es más común la radiación bilateral del cuello, pero se puede usar radiación unilateral cuando las lesiones de la base de la lengua están lateralizadas.

Desintensificación

Se han expresado preocupaciones con respecto a la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, y por lo tanto, si las dosis estándar exponen a los pacientes con mejor pronóstico a sobretratamiento y efectos secundarios innecesarios. Las toxicidades actuales se han descrito como "no tolerables" y, por tanto, un intenso interés en la reducción.

Si bien la comparación con controles históricos tiene un valor limitado en comparación con los ensayos clínicos aleatorizados ( fase III ), se han realizado estudios de fase II que utilizan dosis reducidas de radiación en comparación con el estándar histórico de 70 Gy. Un estudio que utilizó 54 a 60 Gy (una reducción del 15 al 20%, estratificado por la respuesta a la quimioterapia de inducción inicial) demostró niveles comparables de control de la enfermedad con tasas de complicaciones mucho más bajas, en comparación con estudios similares que utilizaron 70 Gy, como ECOG 2399. El porcentaje de pacientes vivos después de 2 años fue del 95% con la dosis más alta y del 98% con la dosis más baja. Del mismo modo para el porcentaje libre de enfermedad (86 y 92%). Las toxicidades se redujeron en gran medida de una incidencia de disfagia y mucositis de grado 3 o mayor del 54 y 53% respectivamente, al 9%. Una menor incidencia y gravedad de la disfagia también significa que menos pacientes requieren alimentación por gastrostomía. Se puede hacer una comparación similar con los datos agrupados de dos estudios RTOG que utilizaron 70 Gy (0129 y 0522).

Aún no se han desarrollado nuevas pautas que traten específicamente con VPH + OPC, fuera de los ensayos clínicos. Los datos indirectos sugieren la eficacia de un tratamiento menos intenso. Un análisis retrospectivo de VPH avanzado (N +) + OPC sugirió un control local de 5 años del 96% con radiación desintensada de 54 Gy y quimioterapia concurrente basada en cisplatino . Las conclusiones del par anterior de ensayos similares de fase II han sido respaldadas por varios otros ensayos de fase II. Un ensayo prospectivo ( ECOG 1308) demostró un control locorregional similar con 54 Gy, y otro estudio, una alta tasa de respuesta patológica completa a 60 Gy. El ensayo Quarterback mostró resultados comparables entre 56 y 70 Gy. y fue seguido por Quarterback 2, comparando 50 con 56 Gy. De manera similar, el ensayo Optima mostró un buen control de la enfermedad con dosis entre 45 y 50 Gy. Estudios en curso, siguiendo la experiencia del ensayo de Mayo Clinic (MC1273), como el del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, están explorando dosis tan bajas como 30Gy. Todos estos estudios se utilizaron muy por debajo de la dosis estándar anterior de 70 Gy. Dado que la toxicidad a largo plazo está asociada con la dosis de radiación, es prioritario determinar la eficacia de dosis de radiación más bajas y, por tanto, menos mórbidas, ya que se puede esperar que muchos pacientes con VPH + tengan una supervivencia a largo plazo.

La radiación se utiliza comúnmente en combinación con quimioterapia, pero también se puede usar como una modalidad única, especialmente en etapas tempranas, por ejemplo, T1-T2, N0-1, y su uso en etapas posteriores se está explorando en ensayos clínicos como RTOG 1333 que compara la radiación sola con la radiación con quimioterapia reducida, en fumadores leves o no fumadores.

Quimioterapia

Al igual que con los datos de radioterapia, la mayor parte del conocimiento disponible sobre la eficacia de la quimioterapia se deriva del tratamiento del cáncer de cabeza y cuello avanzado más que de estudios específicos de VPH + OPC. Desde 1976, muchos estudios clínicos han comparado la TRC con la RT sola en el tratamiento primario de los cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados y han demostrado una ventaja de la TRC tanto en la supervivencia como en el control locorregional. El cisplatino se considera el agente estándar y se observó una ventaja de supervivencia para aquellos pacientes que recibieron radiación con cisplatino concomitante. A pesar de esto, no se han realizado ensayos que comparen directamente cisplatino con otros agentes en este contexto. El otro agente que se usa ampliamente es Cetuximab , un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se observó una ventaja de supervivencia del 10% a los tres años cuando se administró cetuximab al mismo tiempo que radiación (bioradiación). Los ensayos de cetuximab se completaron antes de conocer el estado del VPH. Los estudios de laboratorio y clínicos sobre la utilidad de cetuximab en este contexto son contradictorios. La principal toxicidad es una erupción acneiforme , pero no se había comparado directamente con el cisplatino en HPV + OPC, hasta que RTOG 1016 ( ver Discusión ) abordó esta pregunta. El análisis de los resultados tres años después de la finalización del ensayo demuestra que cetuximab es inferior al cisplatino. La quimioterapia concurrente también es superior a la quimioterapia sola ( quimioterapia de inducción ) seguida de radiación. Cetuximab no muestra ninguna ventaja cuando se agrega al cisplatino en combinación con radiación. Aunque la quimiorradiación se convirtió en un estándar de tratamiento basado en ensayos clínicos y, en particular, metanálisis , un estudio poblacional posterior de pacientes con OPC, no indicó ninguna ventaja para la adición de quimioterapia a la radiación en HPV + OPC o HPV-OPC, y fue significativo. preocupaciones sobre la toxicidad adicional.

La quimioterapia también tiene un papel, combinada con la radiación, en el posoperatorio (terapia adyuvante). Generalmente se utiliza cuando la patología de la muestra resecada indica características asociadas con un alto riesgo de recurrencia locorregional (por ejemplo, extensión extracapsular a través de los ganglios linfáticos afectados o márgenes muy cercanos). Ha demostrado una mejor supervivencia libre de enfermedad y control locorregional en dos ensayos clínicos muy similares en pacientes de alto riesgo, EORTC 22931 (1994-2000) y RTOG 9501 (1995-2000). Sin embargo, para los pacientes con VPH + OPC, tal diseminación extracapsular no parece ser un factor adverso y la adición de quimioterapia a la radiación en este grupo no proporcionó ninguna ventaja adicional. Dado que el tamaño de la muestra para detectar una ventaja de supervivencia es grande, dado el pequeño número de eventos en este grupo, estos estudios pueden haber tenido poco poder estadístico y la cuestión de la utilidad de agregar quimioterapia se está abordando en un ensayo clínico aleatorizado (ADEPT) con dos año control locorregional y supervivencia libre de enfermedad como criterio de valoración. La adición de quimioterapia a la radiación aumenta la toxicidad aguda y tardía. En el ensayo GORTEC, la quimioterapia con docetaxel proporcionó una mejor supervivencia y control locorregional en la OPC localmente avanzada, pero se asoció con un aumento de la mucositis y la necesidad de alimentación mediante gastrostomía. La quimioterapia y la radiación se asocian con un riesgo de muerte de 3 a 4% en este contexto. No está claro si la toxicidad adicional de agregar quimioterapia a la radiación se compensa con un beneficio clínico significativo en el control de la enfermedad y la supervivencia.

Se cree que los pacientes con VPH + OPC se benefician más de la radioterapia y el tratamiento concomitante con cetuximab que los pacientes con VPH-OPC que reciben el mismo tratamiento, y que la radiación y el cisplatino inducen una respuesta inmune contra un tumor antigénico que mejora su efecto sobre las células cancerosas. Aunque la incidencia de positividad para VPH es baja (10-20%), se observó una ventaja para VPH + OPC en ensayos de cetuximab y panitumumab , un agente anti-EGFR similar, pero no una interacción consistente con el tratamiento, aunque VPH + OPC parece no beneficiarse en la misma medida que HPV-OPC a la terapia anti-EGFR de segunda línea, posiblemente debido a una menor expresión de EGFR en HPV + OPC.

Elección del enfoque de tratamiento

En ausencia de evidencia de alta calidad que compare un abordaje quirúrgico primario con otras modalidades, las decisiones se basan en la consideración de factores como la exposición quirúrgica adecuada y características anatómicamente favorables para una resección adecuada, función postratamiento y calidad de vida . Tal selección de pacientes puede permitirles evitar la morbilidad del tratamiento adyuvante adicional. En ausencia de características quirúrgicas favorables, el tratamiento primario de elección sigue siendo la radiación con quimioterapia o sin esta. Las características del tumor que favorecen un abordaje no quirúrgico incluyen invasión de la base de la lengua hasta el punto de requerir la resección del 50% o más de la lengua, afectación del músculo pterigoideo, extensión a la grasa parafaríngea colindante con la carótida , afectación de la mandíbula o maxilar o invasión del espacio prevertebral .

La idoneidad de la resección quirúrgica es un factor importante para determinar el papel de la terapia adyuvante posoperatoria. En presencia de un margen positivo en el examen patológico, la mayoría de los oncólogos radioterapeutas recomiendan la radiación al sitio primario y quimioterapia simultánea. Es más probable que un margen negativo se trate con dosis más bajas y un volumen de tratamiento menor. Además, la extirpación de un tumor voluminoso puede permitir una dosis reducida en las estructuras faríngeas adyacentes no afectadas y, por lo tanto, un efecto menor sobre la deglución normal .

Los resultados del cáncer (control local, control regional y supervivencia) para la resección transoral seguida de terapia adyuvante son comparables a la quimiorradiación primaria, por lo que las decisiones de tratamiento dependen más de la morbilidad relacionada con el tratamiento, el resultado funcional y la calidad de vida. Los factores del paciente también deben tenerse en cuenta, incluida la funcionalidad inicial general, el historial de tabaquismo, el riesgo de anestesia, la función orofaríngea, la protección de las vías respiratorias y la deglución y el potencial de rehabilitación. La preferencia del paciente es igualmente importante. Se están llevando a cabo muchos ensayos clínicos que se centran en la desintensificación, a menudo con estratificación de riesgo , por ejemplo, riesgo bajo, intermedio y alto ( ver Fundakowski y Lango, Tabla I ).

Las decisiones clínicas también tienen en cuenta las morbilidades, especialmente si los resultados del cáncer son comparables, por ejemplo, la cirugía se asocia con un riesgo de hemorragia entre el 5% y el 10% y un riesgo del 0,3% de hemorragia posoperatoria mortal. La cirugía también puede complicarse por la disfagia , y aunque la mayoría de los pacientes pueden tolerar una dieta el primer día posoperatorio, se ha informado que el uso prolongado de una sonda de alimentación llega al 10%. Los pacientes con tumores más grandes, afectación de la base de la lengua y que requieren terapia adyuvante posoperatoria tienen más probabilidades de requerir una sonda de alimentación a largo plazo. En general, la función y la calidad de vida parecen relativamente similares entre la cirugía con radiación posoperatoria y la quimiorradiación primaria, pero los pacientes con VPH + OPC tienden a tener una mejor calidad de vida en el momento del diagnóstico que con VPH-OPC, pero pueden sufrir una mayor pérdida después del tratamiento.

Las consideraciones anatómicas también pueden dictar la preferencia por abordajes quirúrgicos o no quirúrgicos. Por ejemplo , el trismo , una lengua voluminosa, una extensión limitada del cuello, dientes prominentes, toro mandibular (un crecimiento óseo en la mandíbula) o un ancho limitado de la mandíbula serían contraindicaciones relativas para la cirugía. Las consideraciones relacionadas con el tumor incluyen la invasión de la mandíbula, la base del cráneo y la afectación extensa de la laringe o más de la mitad de la base de la lengua. Las consideraciones técnicas al ofrecer la cirugía como modalidad primaria incluyen la presunta capacidad de lograr márgenes adecuados en la muestra resecada y el grado de defecto resultante, ya que es probable que los márgenes cercanos o positivos den como resultado una terapia adyuvante posterior para lograr el control de la enfermedad, con el consiguiente aumento de la morbilidad. . Los costos son difíciles de estimar, pero un estudio de EE. UU., Basado en estimaciones de 25% de todos los pacientes con OPC que recibieron cirugía sola y 75% de cirugía seguida de terapia adyuvante, utilizando los criterios de la NCCN , encontró que este enfoque era menos costoso que la quimiorradiación primaria.

La enfermedad en estadio temprano se asocia con un resultado relativamente favorable, para lo cual se recomienda la terapia de modalidad única, la elección depende de la ubicación y accesibilidad del tumor. Por ejemplo, los tumores unilaterales de las amígdalas o de la base de la lengua se tratarán generalmente con resección transoral y disección selectiva del cuello ipsilateral. Por otro lado, una gran lesión en la línea media de la lengua requeriría disección bilateral del cuello, pero en ausencia de lo que se considera patología adversa (márgenes positivos, extensión extracapsular) probablemente se tratará con cirugía sola o radiación, incluidos campos de radiación del cuello ipsilaterales o bilaterales. con cirugía para aquellos casos en los que la probabilidad de terapia adyuvante es baja.

Pero muchos VPH + OPC se presentan con compromiso de los ganglios linfáticos del cuello y, por lo tanto, una etapa más alta de la enfermedad, generalmente conocida como enfermedad localmente avanzada. Este grupo se trata principalmente con terapia multimodal, con la excepción de uno de los subgrupos más favorables con tumores primarios pequeños y compromiso de los ganglios linfáticos confinado a un solo ganglio de no más de 3 cm de tamaño, que, como se señaló, se consideran enfermedad en etapa temprana. Las tres opciones principales para la enfermedad localmente avanzada pero operable son la resección, la disección del cuello y la terapia adyuvante; quimiorradiación (con posible cirugía de rescate ); quimioterapia de inducción seguida de radiación o quimiorradiación. Sin embargo, la última opción no ha sido respaldada en ensayos clínicos que la probaron. La consideración principal de la cirugía para la enfermedad localmente avanzada es obtener márgenes negativos adecuados y evitar la quimiorradiación posoperatoria del paciente. Pero esto debe sopesarse con la morbilidad y la pérdida funcional de una resección extensa, particularmente donde está involucrada la base de la lengua. Para evitar tal morbilidad, se prefiere la quimiorradiación primaria. El manejo de la enfermedad dentro de los ganglios linfáticos cervicales debe tenerse en cuenta al tratar la enfermedad localmente avanzada. Las pautas para todos los OPC dictan que la extensión ectracapsular se administre con quimiorradiación posoperatoria. Cuando la enfermedad macroscópica del cuello es evidente inicialmente, se suele administrar quimiorradiación primaria.

Preferencias del paciente

Las pautas actuales se basan en datos de OPC en su conjunto, por lo que los pacientes generalmente reciben tratamiento independientemente del estado del VPH; sin embargo, muchos médicos e investigadores están considerando la desintensificación. Es probable que el tratamiento de esta afección continúe evolucionando en la dirección de la desintensificación, con el fin de minimizar la pérdida de función pero mantener el control de la enfermedad. En ausencia de guías y ensayos clínicos específicos, se deben tener en cuenta las preferencias de los pacientes para minimizar la toxicidad a corto y largo plazo y la pérdida funcional y optimizar la calidad de vida, dada la supervivencia prolongada que se observa con frecuencia. Esto puede implicar explorar los valores de los pacientes con respecto a las compensaciones del control de la enfermedad frente a los efectos adversos del tratamiento. Los pacientes que han recibido TRC como tratamiento primario para la OPC dan un gran valor a la supervivencia y, aunque están de acuerdo en que la desintensificación es deseable, se mostraron reacios a intercambiar una gran ventaja de supervivencia por una menor toxicidad, aunque sería más probable que renunciaran a la quimioterapia que a aceptar una radiación reducida.

Carcinoma de primario desconocido

En algunas situaciones, HPV + OPC puede presentarse con ganglios linfáticos cervicales pero sin enfermedad evidente de un tumor primario (T0 N1-3) y, por lo tanto, se clasifica como carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido . Ocurre en el 2-4% de los pacientes que presentan cáncer metastásico en los ganglios cervicales. La incidencia de positividad para el VPH está aumentando a un ritmo similar al observado en la OPC. En tales situaciones, la resección de las amígdalas lingual y palatina junto con la disección del cuello puede ser diagnóstica y constituir una intervención suficiente, ya que las tasas de recurrencia son bajas.

Pronóstico

Se ha descubierto que la presencia de VPH dentro del tumor es un factor importante para predecir la supervivencia desde la década de 1990.

Comparación con el cáncer de orofaringe VPH negativo

El estado del VPH del tumor está fuertemente asociado con la respuesta terapéutica positiva y la supervivencia en comparación con el cáncer con VPH negativo, independientemente de la modalidad de tratamiento elegida e incluso después del ajuste por estadio. Si bien los pacientes con VPH + OPC tienen una serie de características demográficas favorables en comparación con los pacientes con VPH-OPC, estas diferencias representan solo alrededor del diez por ciento de la diferencia de supervivencia observada entre los dos grupos. Se informan tasas de respuesta de más del 80% en el cáncer VPH + y se ha informado que la supervivencia libre de progresión a tres años es de 75-82% y 45-57%, respectivamente, para el cáncer VPH + y VPH-, y mejora con el tiempo. Es probable que HPV + OPC sea intrínsecamente menos maligno que HPV-OPC, ya que los pacientes tratados con cirugía sola tienen una mejor supervivencia después del ajuste por estadio.

Determinantes de la supervivencia

En el ensayo clínico RTOG 0129, en el que todos los pacientes con enfermedad avanzada recibieron radiación y quimioterapia, un análisis retrospectivo (análisis de partición recursiva o RPA) a los tres años identificó tres grupos de riesgo de supervivencia (bajo, intermedio y alto) según el VPH estado, tabaquismo, estadio T y estadio N ( ver Ang et al., Fig. 2). El estado del VPH fue el principal factor determinante de la supervivencia, seguido del historial y el estadio de tabaquismo. El 64% eran VPH + y todos estaban en el grupo de riesgo bajo e intermedio, y todos los pacientes con VPH + no fumadores en el grupo de bajo riesgo. El 82% de los pacientes con VPH + estaban vivos a los tres años en comparación con el 57% de los pacientes con VPH-, una reducción del 58% en el riesgo de muerte. La falla locorregional también es menor en VPH +, siendo 14% en comparación con 35% para VPH-.

Determinantes de la progresión de la enfermedad

La positividad del VPH confiere un 50 a 60% menos de riesgo de progresión de la enfermedad y muerte, pero el consumo de tabaco es un factor pronóstico independientemente negativo. Un análisis agrupado de pacientes con VPH + OPC y VPH-OPC con progresión de la enfermedad en los ensayos 0129 y 0522 de RTOG mostró que, aunque menos VPH + OPC experimentaron progresión de la enfermedad (23 frente al 40%), la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad después del tratamiento fue similar ( 8 meses). La mayoría (65%) de las recurrencias en ambos grupos ocurrieron durante el primer año después del tratamiento y fueron locorregionales. Aunque la tasa de fracaso en el cuello opuesto después del tratamiento de un solo lado es del 2,4%, la tasa de recurrencia aislada en el cuello opuesto es del 1,7%, y estos fueron principalmente donde el tumor primario afectó la línea media. Sin embargo, la tasa de falla en el cuello contralateral también es mayor para HPV +. De los que reaparecen en este sitio, casi todos fueron tratados con éxito (rescatados) mediante un tratamiento local adicional en el cuello opuesto.

Determinantes de las tasas de metástasis

El VPH + no redujo la tasa de metástasis (alrededor del 45% de los pacientes que experimentan progresión), que son predominantemente a los pulmones (70%), aunque algunos estudios han informado una tasa más baja. con tasas de recurrencia a distancia a 3 años de aproximadamente el 10% para los pacientes tratados con radiación primaria o quimiorradiación. Incluso si ocurre una recurrencia o metástasis, la positividad del VPH aún confiere una ventaja. Por el contrario, el consumo de tabaco es un factor pronóstico negativo independiente, con una menor respuesta a la terapia, un aumento de las tasas de recurrencia de la enfermedad y una disminución de la supervivencia. Los efectos negativos del tabaquismo aumentan con la cantidad que se fuma, sobre todo si es superior a 10 paquetes-año .

Predictores de supervivencia

Después de la quimiorradiación

Para pacientes como los tratados con RTOG 0129 con quimiorradiación primaria, se han derivado nomogramas detallados de ese conjunto de datos combinado con RTOG 0522, lo que permite la predicción del resultado en función de una gran cantidad de variables . Por ejemplo, un graduado de secundaria no fumador casado de 71 años con un estado funcional (PS) de 0, sin pérdida de peso ni anemia y un VPH + OPC T3N1 esperaría tener una supervivencia libre de progresión del 92% a los 2 años y 88% a los 5 años. Un graduado de secundaria, soltero y no fumador de 60 años con un PS de 1, pérdida de peso y anemia y un VPH T4N2 + OPC esperaría tener una supervivencia del 70% a los dos años y del 48% a los cinco años.

Después de cirugía

Hay información menos detallada disponible para aquellos tratados principalmente con cirugía, para quienes hay menos pacientes disponibles, así como tasas bajas de recurrencia (7 a 10%), pero características que tradicionalmente han sido útiles para predecir el pronóstico en otros cánceres de cabeza y cuello. parecen ser menos útiles en HPV + OPC. Estos pacientes se clasifican con frecuencia en tres grupos de riesgo:

• Riesgo bajo: sin características patológicas adversas
• Riesgo intermedio: invasión primaria, perineural o linfovascular T3-T4, N2 (AJCC 7)
• Alto riesgo: Márgenes positivos, ECE

Desarrollo de otros cánceres

Los pacientes con VPH + OPC tienen menos probabilidades de desarrollar otros cánceres, en comparación con otros pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Una posible explicación del impacto favorable del VPH + es "la menor probabilidad de aparición de la amplificación del gen 11q13, que se considera un factor subyacente a una recurrencia más rápida y frecuente de la enfermedad". Presencia de mutaciones en TP53, un marcador de VPH-OPC, se asocia a peor pronóstico. Se cree que un alto grado de tinción con p16 es mejor que el análisis de PCR del VPH para predecir la respuesta a la radioterapia.

Recurrencia regional después de la cirugía

El riesgo de recurrencia del cáncer regional después de la disección del cuello a menudo se estima a partir de una serie grande basada en todos los cánceres de células escamosas aerodigestivas superiores. En esta serie, los riesgos globales a los tres años por estadio patológico (AJCC 7) fueron:

• pN0 4,7%
• pN1 4,9%
• pN2 12,1%

Epidemiología

En 2015, el cáncer de células escamosas de la región de la cabeza y el cuello fue el quinto cáncer más común, aparte del cáncer de piel, a nivel mundial, con una incidencia anual de 600.000 casos y alrededor de 60.000 casos al año en los Estados Unidos y Europa. La incidencia global de cáncer de faringe en 2013 se estimó en 136.000 casos. Para 2008, la Carga Global de Enfermedad por OPC en 2008 se estima en 85.000 casos, de los cuales 22.000 fueron atribuibles al VPH, una fracción atribuible a la población (FAP) del 26%. De estos, 17.000 eran hombres y 4.400 mujeres, 13.000 (60%) tenían entre 50 y 69 años y la mayoría de los casos (15.000) se produjeron en regiones desarrolladas en comparación con regiones en desarrollo (6.400). Las tasas de incidencia estandarizadas por edad (ASR) difieren considerablemente según la región y el país ( ver de Martel et al., 2017 Fig.2b). Los ASR para 2012 fueron más altos en Europa (Hungría 3,0) y América del Norte (Estados Unidos 1,7) pero mucho más bajos en África (≤ 0,3), Asia (≤ 0,6), América Latina (≤ 0,4) y Oceanía (≤ 0,2) (excepto Australasia , Australia 0,9). Los números promedio estimados de casos y ASR para los EE. UU. En el período 2008-2012 fueron 15.738 y 4.5 respectivamente. El VPH + OPC fue mucho más común en hombres que en mujeres (12.638, 7.6 y 3.100, 1.7). El grupo de edad de mayor incidencia fue de 60 a 69 años, y fue mayor en los caucásicos que en otras razas.

Los pacientes con VPH + OPC tienden a ser más jóvenes que los pacientes con VPH- en general. La presentación clínica también está cambiando respecto al paciente con cáncer de cabeza y cuello “típico” con edad avanzada y uso importante de sustancias . Por el contrario, los pacientes con cáncer VPH + son más jóvenes (4ª a 6ª décadas), varones (proporción 8: 1) sin antecedentes de tabaquismo o con un mínimo de antecedentes, generalmente caucásicos, alcanzaron niveles educativos superiores, están casados ​​y tienen ingresos más altos. Los factores de riesgo de HPV-OPC y HPV + OPC tienden a ser independientes, a excepción del tabaquismo, que tiene un efecto adverso en ambos. Las características de presentación también son diferentes entre HPV + y HPV-OPC. Los tumores HPV + tienen lesiones primarias más pequeñas (menos de 4 cm) pero una enfermedad ganglionar más avanzada que resulta en una estadificación TNM más alta. Esto, a su vez, puede sobrestimar la gravedad del estado de la enfermedad.

Tendencias

Ha habido una tendencia global en el aumento de la incidencia de OPC, particularmente en América del Norte y el norte de Europa, pero incluso en Taiwán, que tiene una tasa muy alta para todos los cánceres de la región de la cabeza y el cuello, las tasas de OPC aumentaron más rápidamente entre 1995 y 2009 que cualquier otro sitio del cáncer. La carga global de VPH + OPC aumentó de 22.000 en 2008 a 29.000 en 2012, y la PAF del 26% al 31%, y se considera una epidemia . En los Estados Unidos, el número estimado de casos fue de 12.410 en 2008, 13.930 en 2013 y 17.000 en 2017. De estos casos, el cáncer de VPH + ha aumentado en comparación con el cáncer de VPH-, pero el aumento de VPH + OPC supera la disminución de VPH- OPC resultando en un aumento general de OPC. El aumento de la incidencia de cáncer de faringe contrasta con una disminución marginal en otros cánceres de cabeza y cuello. Como resultado, el cáncer de cabeza y cuello más común ha pasado de laringe a orofaringe. Una encuesta de 23 países entre 1983 y 2002 mostró un aumento en el carcinoma de células escamosas de orofaringe que fue particularmente notable en hombres jóvenes en países económicamente desarrollados . En el Reino Unido, la incidencia de cáncer oral y orofaríngeo en hombres aumentó en un 51%, de 7 / 100.000 a 11 / 100.000 entre 1989 y 2006. En los EE. UU. Hay una incidencia creciente de cánceres orofaríngeos asociados al VPH. para solo el 7,5% de los casos en los EE. UU., pero para 2016 fue del 70%, tal vez como resultado de los cambios en los comportamientos sexuales, la disminución de la popularidad de las amigdalectomías, la mejora de la evaluación radiológica y patológica y los cambios en la clasificación. Los cánceres de amígdalas y orofaringe aumentaron en predominio masculino entre 1975 y 2004, a pesar de las reducciones en el tabaquismo. HPV-OPC disminuyó con la disminución de las tasas de tabaquismo de 1988 a 2004, mientras que HPV + OPC aumentó en casi un 7,5% por año de aproximadamente el 16% de todos los casos de OPC a principios de la década de 1980 a casi el 70% en 2004. La disminución en el tabaquismo puede ser relacionados con la proporción decreciente de cánceres negativos al VPH, mientras que los cambios en la actividad sexual pueden reflejarse en una proporción creciente de cánceres positivos al VPH. Recientemente, en los EE. UU., La OPC asociada al VPH representa aproximadamente el 60% de los casos de OPC en comparación con el 40% en la década anterior. En 2007, en los EE. UU., La incidencia de OPC general, incluidos los no asociados al VPH, es de 3,2 casos por cada 100.000 hombres / año y de 1,9 por cada 100.000 hombres / año. Esto hace que HPV + OPC sea uno de los cinco cánceres cuya incidencia ha aumentado en los EE. UU. Desde 1975. El mayor aumento en la incidencia se ha producido en pacientes menores de 50 años.

El aumento de la incidencia de OPC asociado al VPH también se observa en otros países, como Suecia , con una incidencia de cáncer en las amígdalas de más del 80% en 2007, Finlandia y la República Checa . Las parejas de pacientes con cáncer de orofaringe con VPH positivo no parecen tener una infección por VPH oral elevada en comparación con la población general. En Australia, la incidencia de OPC asociada al VPH fue de 1,56 casos por 100.000 varones / año (2001–2005), pasando del 19% (1987–90) al 47% (2001–05) y al 63,5% (2006–2010). En Canadá, el porcentaje de casos de OPC atribuibles al VPH aumentó del 47% en 2000 al 74% en 2012.

Ver también

• Concientización y prevención del cáncer de orofaringe asociado al VPH

Notas

Referencias

Bibliografía

enlaces externos

Clasificación	D ICD - 10 : C01 , C02.4 , C09 , C10 , C14.2 CIE - 9-CM : 146 ICD-O : M8070 / 3 OMIM : 275355 Enfermedades DB : 9288
Recursos externos	MedlinePlus : 001042 eMedicine : artículo / 1289474 artículo / 2047780 artículo / 847955