Autofagia - Autophagy

Este artículo trata sobre el proceso celular. Para otros usos, consulte Autofagia (desambiguación) .
(A) Diagrama del proceso de autofagia, que produce las estructuras autofagosomas, AP, y autolisosomas, AL; (B) Micrografía electrónica de estructuras autofágicas AP y AL en el cuerpo graso de una larva de mosca de la fruta; (C) Autofagosomas AP marcados con fluorescencia en células hepáticas de ratones hambrientos.

La autofagia (o autofagocitosis ) (del griego antiguo αὐτόφαγος autóphagos , que significa " autodevorador " y κύτος kýtos , que significa "hueco") es la degradación natural conservada de la célula que elimina componentes innecesarios o disfuncionales a través de un mecanismo regulado dependiente del lisosoma . Permite la degradación ordenada y el reciclaje de componentes celulares. Aunque inicialmente se caracterizó como una ruta de degradación primordial inducida para proteger contra la inanición, se ha vuelto cada vez más claro que la autofagia también juega un papel importante en la homeostasis de las células que no padecen hambre. Los defectos en la autofagia se han relacionado con diversas enfermedades humanas, incluida la neurodegeneración y el cáncer, y el interés en modular la autofagia como un tratamiento potencial para estas enfermedades ha crecido rápidamente.

Se han identificado cuatro formas de autofagia: macroautofagia , microautofagia , autofagia mediada por chaperona (CMA) y crinofagia. En la macroautofagia (la forma de autofagia más investigada), los componentes citoplasmáticos (como las mitocondrias) se dirigen y aíslan del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma , que, con el tiempo, se fusiona con un lisosoma disponible . trayendo su proceso de especialidad de manejo y disposición de residuos; y eventualmente el contenido de la vesícula (ahora llamado autolisosoma ) se degrada y recicla. En la crinofagia (la forma de autofagia menos conocida e investigada), los gránulos secretores innecesarios se degradan y reciclan.

Más recientemente, se ha reconocido un proceso denominado autofagia secretora que indica que no toda la autofagia termina en la degradación de la carga secuestrada, pero que una carga específica puede secretarse o excretarse de la célula para llevar a cabo funciones biológicas extracelulares, como en el caso de las citocinas sin líder, otras proteínas citosólicas bioactivas y carga, así como detritos.

En la enfermedad, la autofagia se ha visto como una respuesta adaptativa al estrés, que promueve la supervivencia de la célula; pero en otros casos, parece promover la muerte y la morbilidad celular . En el caso extremo de inanición, la descomposición de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.

La palabra "autofagia" existió y se usó con frecuencia desde mediados del siglo XIX. En su uso actual, el término autofagia fue acuñado por el bioquímico belga Christian de Duve en 1963 basándose en su descubrimiento de las funciones del lisosoma. La identificación de genes relacionados con la autofagia en la levadura en la década de 1990 permitió a los investigadores deducir los mecanismos de la autofagia, lo que finalmente llevó a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 al investigador japonés Yoshinori Ohsumi .

Historia

La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su alumno Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller . En enero de 1962, informaron de un mayor número de lisosomas en las células del hígado de rata después de la adición de glucagón , y que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares como las mitocondrias . Llamaron a esta autólisis en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff . Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no pueden ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma , como las mitocondrias , y las enzimas hidrolíticas son producidas por microcuerpos. En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplásmica focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado a lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban en condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación. . Inspirado por este descubrimiento, de Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal mientras describía el papel del glucagón como un inductor importante de la degradación celular en el hígado. Con su alumno Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por glucagón. Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de autofagia intracelular.

En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes . En particular, Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por inanición; Mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de focalización de citoplasma a vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. Pronto descubrieron que, de hecho, estaban mirando esencialmente el mismo camino, solo que desde diferentes ángulos. Inicialmente, los genes descubiertos por estos y otros grupos de levaduras recibieron nombres diferentes (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). En 2003, los investigadores de la levadura recomendaron una nomenclatura unificada para usar ATG para denotar genes de autofagia. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi, aunque algunos han señalado que el premio podría haber sido más inclusivo.

El campo de la investigación en autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para analizar las funciones de la autofagia en la salud y la enfermedad humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento histórico que conectaba la autofagia con el cáncer. Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación en autofagia. Las funciones de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunológica también recibieron una atención considerable. En 2003, la primera Conferencia de investigación Gordon sobre autofagia se celebró en Waterville. En 2005, Daniel J Klionsky lanzó Autophagy , una revista científica dedicada a este campo. La primera Conferencia de Simposios Keystone sobre autofagia se celebró en 2007 en Monterey. En 2008, Carol A Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró fragmentación específica de sitio inducida por inanición en líneas celulares. La degradación de la betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría utilizarse para evaluar el flujo de autofagia en células de mamíferos.

En la literatura contemporánea, el escritor brasileño Leonid R. Bózio expresa la autofagia como una cuestión existencial. El drama psicológico del libro Tempos Sombrios relata personajes que consumen sus propias vidas en una existencia inauténtica.

La autofagia mediada por macro, micro y chaperona está mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. La macroautofagia luego se divide en autofagia masiva y selectiva. En la autofagia selectiva se encuentra la autofagia de organelos; mitofagia, lipofagia, pexofagia, clorofagia, ribofagia y otras.

La macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar los orgánulos celulares dañados o las proteínas no utilizadas . Primero, el fagóforo envuelve el material que necesita ser degradado, que forma una doble membrana conocida como autofagosoma , alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. El autofagosoma luego viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en los mamíferos, o vacuolas en la levadura y las plantas, y los dos orgánulos se fusionan. Dentro del lisosoma / vacuola, el contenido del autofagosoma se degrada mediante hidrolasa lisosomal ácida.

La microautofagia , por otro lado, implica la absorción directa de material citoplásmico en el lisosoma. Esto ocurre por invaginación, es decir, el plegamiento hacia adentro de la membrana lisosomal o protuberancia celular.

La autofagia mediada por chaperona , o CMA, es una vía muy compleja y específica, que implica el reconocimiento por el complejo que contiene hsc70. Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para estecomplejo hsc70 que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo CMA-sustrato / chaperona. Este complejo luego se mueve a la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá al receptor CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se despliega y se transloca a través de la membrana del lisosoma con la ayuda de la chaperona lisosomal hsc70. La CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico de una manera, y es extremadamente selectiva sobre qué material atraviesa la barrera lisosomal.

La mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias por autofagia. A menudo ocurre en mitocondrias defectuosas después de un daño o estrés. La mitofagia promueve la renovación de las mitocondrias y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales que pueden conducir a la degeneración celular. Está mediado por Atg32 (en levadura) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por lasproteínas PINK1 y parkina . La aparición de mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las que no están dañadas.

La lipofagia es la degradación de lípidos por autofagia, una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo difícil de alcanzar. En la lipofagia el objetivo son las estructuras lipídicas denominadas gotitas lipídicas (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo de principalmente triacilgliceroles (TAG) y una unicapa de fosfolípidos y proteínas de membrana . En las células animales, la principal vía lipofágica es a través de la absorción de las LD por el fagoforo, la macroautofagia. En las células fúngicas, por otro lado, la microplipofagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae . La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009.

Interacción dirigida entre patógenos bacterianos y autofagia del huésped

La autofagia se dirige a proteínas específicas de género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia entre sí son reconocidas como sustratos por una proteína específica que se dirige a la autofagia. Existe una complementariedad de proteínas dirigidas a la autofagia que potencialmente aumentan el riesgo de infección tras la mutación. La falta de superposición entre los objetivos de las 3 proteínas de autofagia y la gran superposición en términos de géneros muestran que la autofagia podría apuntar a diferentes conjuntos de proteínas bacterianas de un mismo patógeno. Por un lado, la redundancia en la selección de un mismo género es beneficiosa para el reconocimiento robusto de patógenos. Pero, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría hacer que el huésped sea más susceptible a trastornos e infecciones crónicos si el gen que codifica una de las proteínas que se dirigen a la autofagia se muta y el sistema de autofagia se sobrecarga o sufre otras disfunciones. Además, la autofagia se dirige a los factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, son potencialmente reconocidos de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2 / NDP52 y MAP1LC3 / LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1 / p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo diana pero que no están relacionadas con la virulencia.

Por otro lado, las proteínas bacterianas de varios géneros patógenos también pueden modular la autofagia. Hay patrones específicos de género en las fases de la autofagia que están potencialmente regulados por un grupo de patógenos determinado. Algunas fases de autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos particulares, mientras que algunas fases están moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de autofagia.

Biología Molecular

La autofagia es ejecutada por genes relacionados con la autofagia (Atg). Antes de 2003, se usaban diez o más nombres, pero después de este punto, los investigadores de la autofagia fúngica idearon una nomenclatura unificada. Atg o ATG significa relacionado con la autofagia. No especifica un gen ni una proteína.

Los primeros genes de autofagia se identificaron mediante pruebas genéticas realizadas en Saccharomyces cerevisiae . Después de su identificación, esos genes se caracterizaron funcionalmente y se identificaron y estudiaron sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes. Hoy en día, treinta y seis proteínas Atg se han clasificado como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central.

En los mamíferos, la detección de aminoácidos y las señales adicionales, como los factores de crecimiento y las especies reactivas de oxígeno, regulan la actividad de las proteína quinasas mTOR y AMPK . Estas dos quinasas regulan la autofagia a través de la fosforilación inhibidora de las quinasas similares a Unc-51 ULK1 y ULK2 (homólogos de mamíferos de Atg1). La inducción de la autofagia da como resultado la desfosforilación y activación de las cinasas ULK. ULK es parte de un complejo de proteínas que contiene Atg13 , Atg101 y FIP200 . ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo mamífero de Atg6 ), que también forma parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia contiene las proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa de clase III (PI (3) K) Vps34 . Los complejos activos ULK y Beclin-1 se re-localizan en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagoforo, donde ambos contribuyen a la activación de componentes autofagia aguas abajo.

Una vez activo, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns (3) P) en la superficie del fagophore. El PtdIns (3) P generado se usa como punto de acoplamiento para proteínas que albergan un motivo de unión a PtdIns (3) P. Se demostró recientemente que WIPI2 , una proteína de unión a PtdIns (3) P de la familia de proteínas WIPI (proteína de repetición WD que interactúa con fosfoinosítidos), se une físicamente a Atg16L1 . Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico similar a E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina esenciales para la formación de autofagosomas. Su unión por WIPI2 lo recluta al fagóforo y media su actividad.

El primero de los dos sistemas de conjugación de tipo ubiquitina implicados en la autofagia une covalentemente la proteína de tipo ubiquitina Atg12 a Atg5 . La proteína conjugada resultante luego se une a Atg16L1 para formar un complejo similar a E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación similar a ubiquitina. Este complejo se une y activa Atg3 , que une covalentemente homólogos de mamíferos de la proteína de levadura similar a la ubiquitina ATG8 ( LC3A-C , GATE16 y GABARAPL1-3), las proteínas LC3 más estudiadas, al lípido fosfatidiletanolamina (PE) en la superficie. de autofagosomas. La LC3 lipidada contribuye al cierre de los autofagosomas y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como el Sequestosome-1 / p62 . El autofagosoma completo luego se fusiona con un lisosoma a través de las acciones de múltiples proteínas, incluidas SNARE y UVRAG . Después de la fusión, la LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 unidas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes básicos se liberan de la vesícula mediante la acción de las permeasas .

La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (vía desacetilación) necesarias para la autofagia, como se demuestra en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de la sirtuina y la respuesta celular a los nutrientes limitados debido a la restricción calórica.

Funciones

Hambre de nutrientes

La autofagia tiene papeles en varias funciones celulares. Un ejemplo particular son las levaduras, donde la falta de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite degradar las proteínas innecesarias y reciclar los aminoácidos para la síntesis de proteínas que son esenciales para la supervivencia. En eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que ocurre en los animales al nacer después de cortar el suministro de alimento transplacentario, así como el de células y tejidos cultivados sin nutrientes. Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida mueren rápidamente en condiciones de deficiencia nutricional. Los estudios sobre los mutantes apg sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG están implicados en la autofagia en levaduras. Un gen conocido como ATG7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que los estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por inanición estaba alterada en ratones deficientes en atg7 .

Xenofagia

En microbiología, la xenofagia es la degradación autofágica de partículas infecciosas. La maquinaria autofágica celular también juega un papel importante en la inmunidad innata. Los patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis (la bacteria responsable de la tuberculosis ) son objeto de degradación por la misma maquinaria celular y mecanismos reguladores que se dirigen a las mitocondrias del huésped para su degradación. Por cierto, esto es una prueba más de la hipótesis endosimbiótica . Este proceso generalmente conduce a la destrucción del microorganismo invasor , aunque algunas bacterias pueden bloquear la maduración de los fagosomas en orgánulos degradantes llamados fagolisosomas . La estimulación de la autofagia en las células infectadas puede ayudar a superar este fenómeno, restaurando la degradación de patógenos.

Infección

Se cree que el virus de la estomatitis vesicular es absorbido por el autofagosoma del citosol y trasladado a los endosomas donde la detección tiene lugar mediante un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor 7 tipo toll , que detecta el ARN monocatenario . Después de la activación del receptor de tipo toll, se inician cascadas de señalización intracelular que conducen a la inducción de interferón y otras citocinas antivirales . Un subconjunto de virus y bacterias subvierten la vía autofágica para promover su propia replicación. La galectina-8 se ha identificado recientemente como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada , recluta un adaptador de autofagia como el NDP52 que conduce a la formación de un autofagosoma y la degradación bacteriana.

Mecanismo de reparación

La autofagia degrada los orgánulos dañados, las membranas celulares y las proteínas, y se cree que una autofagia insuficiente es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y el envejecimiento . La autofagia y los reguladores de la autofagia intervienen en la respuesta al daño lisosómico, a menudo dirigido por galectinas como la galectina-3 y la galectina-8 . Estos, a su vez, reclutan receptores como TRIM16 y NDP52 y afectan directamente la actividad de mTOR y AMPK , mientras que mTOR y AMPK inhiben y activan la autofagia, respectivamente.

Muerte celular programada

Uno de los mecanismos de muerte celular programada (PCD) está asociado con la aparición de autofagosomas y depende de proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular corresponde muy probablemente a un proceso que se ha definido morfológicamente como PCD autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en las células moribundas es la causa de la muerte o en realidad es un intento de prevenirla. Los estudios morfológicos e histoquímicos no han demostrado hasta ahora una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente ha habido fuertes argumentos de que la actividad autofágica en las células moribundas podría ser en realidad un mecanismo de supervivencia. Los estudios de la metamorfosis de los insectos han demostrado que las células experimentan una forma de PCD que parece distinta de otras formas; estos se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal pueden distinguirse por el tipo y grado de señalización reguladora durante el estrés, particularmente después de una infección viral. Aunque prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.

Ejercicio

La autofagia es esencial para la homeostasis basal ; también es extremadamente importante para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio físico. La autofagia a nivel molecular solo se comprende parcialmente. Un estudio en ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo de proteínas. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas , se probaron ratones mutantes (con una mutación en cadena de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir una progenie que mostraba niveles normales de autofagia basal pero que eran deficientes en autofagia inducida por estrés). para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones mostraron una disminución en la resistencia y un metabolismo de la glucosa alterado durante el ejercicio agudo.

Otro estudio demostró que las fibras del músculo esquelético de ratones knock-out de colágeno VI mostraban signos de degeneración debido a una insuficiencia de autofagia que conducía a una acumulación de mitocondrias dañadas y muerte celular excesiva . Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito; pero cuando la autofagia se indujo artificialmente después del ejercicio, se evitó la acumulación de orgánulos dañados en las fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para el mantenimiento de la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI.

El trabajo en el Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn mostró que cierto tipo de autofagia, es decir, la autofagia selectiva asistida por chaperona (CASA) , se induce en los músculos contraídos y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. El complejo de chaperona CASA reconoce los componentes del citoesqueleto dañados mecánicamente y dirige estos componentes a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de ubiquitina a los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular.

Osteoartritis

Debido a que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis , se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas implicadas en la autofagia se reducen con la edad tanto en el cartílago articular humano como en el de ratón . La lesión mecánica de los explantes de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de autofagia. La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte de las células del cartílago y al daño estructural. Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso protector normal ( condroprotección ) en la articulación.

Cáncer

El cáncer a menudo ocurre cuando se alteran varias vías diferentes que regulan la diferenciación celular. La autofagia juega un papel importante en el cáncer, tanto en la protección contra el cáncer como en la contribución potencial al crecimiento del cáncer. La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de las células tumorales que han pasado hambre o que degradan los mediadores apoptóticos a través de la autofagia: en tales casos, el uso de inhibidores de las etapas tardías de la autofagia (como la cloroquina ), en las células que usan la autofagia para sobrevivir, aumenta el número de células cancerosas destruidas por fármacos antineoplásicos.

El papel de la autofagia en el cáncer ha sido muy investigado y revisado. Existe evidencia que enfatiza el papel de la autofagia como supresor de tumores y como factor en la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que es más probable que la autofagia se utilice como supresor de tumores según varios modelos.

Supresor de tumor

Se han realizado varios experimentos con ratones y variando Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando se alteró el gen Beclin1 para que fuera heterocigoto (Beclin 1 +/-), se descubrió que los ratones eran propensos a los tumores. Sin embargo, cuando se sobreexpresó Beclin1, se inhibió el desarrollo del tumor. Se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia, sin embargo: Beclin1 generalmente se requiere para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y, como tal, afecta a numerosas funciones lisosómicas y endosomales, incluidas la endocitosis y la degradación endocítica de las sustancias activadas. Receptores de factores de crecimiento. En apoyo de la posibilidad de que Beclin1 afecte el desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia, está el hecho de que los factores centrales de la autofagia que no se sabe que afecten a otros procesos celulares y que definitivamente no se sabe que afecten la proliferación celular y la muerte celular, como Atg7 o Atg5 , muestran un fenotipo muy diferente cuando se elimina el gen respectivo, lo que no incluye la formación de tumores. Además, la eliminación total de Beclin1 es letal para el embrión, mientras que la eliminación de Atg7 o Atg5 no lo es.

También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica están limitadas a través de la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales.

Supervivencia de las células tumorales

Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia juega un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se usa como una forma de lidiar con el estrés en la célula. La inducción de autofagia por miARN-4673, por ejemplo, es un mecanismo de pro-supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. El aumento de la energía metabólica se compensa con las funciones de autofagia. Estas tensiones metabólicas incluyen hipoxia, privación de nutrientes y aumento de la proliferación. Estas tensiones activan la autofagia para reciclar ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas. Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de las células tumorales al mantener la producción de energía celular. Al inhibir los genes de autofagia en estas células tumorales, se encontró la regresión del tumor y la supervivencia prolongada de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer.

Mecanismo de muerte celular

Las células que sufren una cantidad extrema de estrés experimentan la muerte celular, ya sea por apoptosis o necrosis . La activación prolongada de la autofagia conduce a una alta tasa de recambio de proteínas y orgánulos. Una tasa alta por encima del umbral de supervivencia puede destruir las células cancerosas con un umbral apoptótico elevado. Esta técnica se puede utilizar como tratamiento terapéutico contra el cáncer.

Objetivo terapéutico

Los nuevos avances en la investigación han descubierto que la autofagia dirigida puede ser una solución terapéutica viable en la lucha contra el cáncer. Como se discutió anteriormente, la autofagia juega un papel tanto en la supresión de tumores como en la supervivencia de las células tumorales. Por tanto, las cualidades de la autofagia se pueden utilizar como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia es inducir la autofagia y mejorar sus atributos de supresión tumoral. La segunda estrategia es inhibir la autofagia y así inducir la apoptosis.

La primera estrategia se ha probado examinando los efectos antitumorales de respuesta a la dosis durante las terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de manera dependiente de la dosis. Esto también está directamente relacionado con el crecimiento de células cancerosas de una manera dependiente de la dosis. Estos datos apoyan el desarrollo de terapias que fomentarán la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las rutas de las proteínas que se sabe directamente que inducen la autofagia también puede servir como terapia contra el cáncer.

La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas que se utiliza para mantener la homeostasis y los hallazgos de que la inhibición de la autofagia a menudo conduce a la apoptosis. La inhibición de la autofagia es más riesgosa, ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada.

Reguladores negativos de la autofagia

Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR , cFLIP , EGFR y (GAPR-1), están orquestados para funcionar en diferentes etapas de la cascada de la autofagia. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como un mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada.

La interfaz entre la inflamación y la autofagia

Los reguladores de la autofagia controlan los reguladores de la inflamación y viceversa. Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunológico de eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función de los tejidos. Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos para la eliminación de desechos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: la degradación de los componentes celulares por el lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un conjunto de componentes básicos para ayudar a la La célula responde a un microambiente cambiante. Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es fundamental para las funciones de los tejidos, que está desregulada en el cáncer: en las células cancerosas, las proteínas mutantes y expresadas de manera aberrante aumentan la dependencia de la supervivencia celular de la red "reconfigurada" de sistemas proteolíticos que protege las células malignas. de proteínas apoptóticas y del reconocimiento por parte del sistema inmunológico. Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención de los reguladores de la autofagia.

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo causado parcialmente por la muerte celular del cerebro y las células madre del cerebro en muchos núcleos, como la sustancia negra . La enfermedad de Parkinson se caracteriza por inclusiones de una proteína llamada alfa-sinuclien (cuerpos de Lewy) en las neuronas afectadas que las células no pueden degradar. Se cree que la desregulación de la vía de la autofagia y la mutación de los alelos que regulan la autofagia causan enfermedades neurodegenerativas. La autofagia es esencial para la supervivencia neuronal. Sin una autofagia eficaz, las neuronas acumulan agregados proteicos ubiquitinados y se degradan. Las proteínas ubiquitinadas son proteínas que han sido etiquetadas con ubiquitina para degradarse. Las mutaciones de los alelos de la sinucleína conducen a un aumento del pH del lisosoma y a la inhibición de la hidrolasa. Como resultado, se reduce la capacidad de degradación de los lisosomas. Hay varias mutaciones genéticas implicadas en la enfermedad, incluida la pérdida de la función PINK1 y Parkin . La pérdida de función en estos genes puede provocar una acumulación mitocondrial dañada y agregados de proteínas que pueden conducir a la degeneración celular. Las mitocondrias están involucradas en la enfermedad de Parkinson. En la enfermedad de Parkinson idiopática, la enfermedad es comúnmente causada por mitocondrias disfuncionales, estrés oxidativo celular, alteraciones autofágicas y agregación de proteínas. Estos pueden provocar inflamación y despolarización mitocondrial.

Diabetes tipo 2

La actividad excesiva de la forma de crinofagia de la autofagia en las células beta productoras de insulina del páncreas podría reducir la cantidad de insulina disponible para la secreción, lo que conduce a la diabetes tipo 2 .

Importancia de la autofagia como diana farmacológica

Dado que la desregulación de la autofagia está involucrada en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades, se invierten grandes esfuerzos para identificar y caracterizar pequeñas moléculas sintéticas o naturales que puedan regularla.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos