Endomorfina - Endomorphin
Las endomorfinas se consideran neurotransmisores opioides naturales fundamentales para el alivio del dolor. Las dos endomorfinas conocidas, endomorfina-1 y endomorfina-2, son tetrapéptidos , que consisten en secuencias de aminoácidos Tyr-Pro-Trp-Phe y Tyr-Pro-Phe-Phe respectivamente. Estas secuencias se pliegan en estructuras terciarias con alta especificidad y afinidad por el receptor μ-opioide , uniéndolo exclusiva y fuertemente. Los receptores opioides μ unidos típicamente inducen efectos inhibidores sobre la actividad neuronal . La inmunorreactividad similar a la endomorfina existe dentro de los sistemas nerviosos central y periférico , donde la endomorfina-1 parece estar concentrada en el cerebro y el tronco encefálico superior , y la endomorfina-2 en la médula espinal y el tronco encefálico inferior. Debido a que las endomorfinas activan el receptor opioide μ, que es el receptor objetivo de la morfina y sus derivados, las endomorfinas poseen un potencial significativo como analgésicos con efectos secundarios reducidos y riesgo de adicción .
Opioides y receptores
Las endomorfinas pertenecen a la clase de neuropéptidos opiáceos (neurotransmisores de proteínas). Los opiáceos son ligandos que se unen a los receptores de unión al opio y existen de forma endógena y sintética. Los opiáceos endógenos incluyen endorfinas , encefalinas , dinorfinas y endomorfinas.
La transcripción y traducción de opiáceos-codificación de los genes da como resultado la formación de pre-propéptido precursores de opiáceos, que se modifican en el retículo endoplasmático para convertirse propéptido precursores de opiáceos, transferidos al aparato de Golgi , y aún más modificados en el producto de opiáceos. No se han identificado los precursores exactos de los pre-propéptidos de las endomorfinas. Debido a que los precursores nunca se han identificado y los mecanismos por los cuales se producen las endomorfinas nunca se han aclarado, el estado de las endomorfinas como ligandos opioides endógenos debe considerarse provisional.
Los receptores de opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G e incluyen los receptores μ, κ, δ y nociceptinorfanina-FQ. Si bien la activación de los receptores de opiáceos inicia una gama diversa de respuestas, los opiáceos suelen servir como depresores y se utilizan y desarrollan ampliamente como analgésicos . Además, el mal funcionamiento de los opiáceos se ha relacionado con la esquizofrenia y el autismo . Las endomorfinas demuestran una alta selectividad y afinidad por el receptor μ-opioide, que funciona para aliviar el dolor y la intoxicación.
Estructura
Ambas endomorfinas-1 y 2 son tetrapéptidos, que constan de cuatro aminoácidos. La endomorfina-1 tiene la secuencia de aminoácidos de Tyr-Pro-Trp-Phe, mientras que la endomorfina-2 tiene una secuencia de Tyr-Pro-Phe-Phe. Los aminoácidos específicos en estas secuencias dictan el plegamiento y el comportamiento resultante, es decir, la capacidad de unirse a receptores opioides μ, de estas moléculas.
Función
Las endomorfinas mantienen una variedad de funciones. Mecánicamente, se unen a los receptores inhibidores de la proteína G opioide μ, que actúan para cerrar los canales de iones de calcio y abrir los canales de iones de potasio en las membranas de las neuronas unidas. La eliminación de la entrada de calcio y la facilitación de la salida de iones de potasio previene la despolarización neuronal, inhibe la generación de potenciales de acción y deprime la actividad de las neuronas excitadoras. En otros casos, la unión de endomorfinas causa excitación, donde su activación de fosfolipasa C y adenilil ciclasa inicia un aumento en la concentración de iones calcio, despolarización celular y liberación de norepinefrina y serotonina .
Las funciones específicas de las endomorfinas siguen siendo en gran parte indeterminadas y dependen de la vía en cuestión. Los sistemas opioides influyen en los procesos fisiológicos de dolor, recompensa y estrés. También juegan un papel en las respuestas inmunitarias y las funciones de los sistemas gastrointestinal , respiratorio , cardiovascular y neuroendocrino .
La concentración y el efecto resultante de la mayoría de los neurotransmisores, incluidas las endomorfinas, dependen de las tasas de síntesis y degradación. La degradación implica la descomposición de moléculas funcionales en configuraciones o partes defectuosas, reduciendo así la actividad total del tipo de molécula. La enzima, DPP IV, escinde la endomorfina en partes defectuosas, regulando así la actividad de la endomorfina.
Localización
La ubicación de la actividad de las endomorfinas se ha aislado mediante radioinmunoensayo e inmunocitoquímica en los sistemas nerviosos de humanos, ratones, ratas y monos. Ambos tetrapéptidos de endomorfina se pueden encontrar en ciertas áreas del cerebro. En el mesencéfalo , la endomorfina-1 se puede encontrar en el hipotálamo, el tálamo y el cuerpo estriado. Dentro del telencéfalo , se ha identificado endomorfina-1 en el núcleo accumbens y el tabique lateral. En el rombencéfalo , se han detectado más neuronas reactivas a endomorfina-1 en comparación con endomorfina-2. Alternativamente, la endomorfina-2 se encuentra predominantemente en la médula espinal, específicamente en las terminales presinápticas de las neuronas aferentes en la región del asta dorsal. Se ha encontrado co-localizada con la calcitonina , así como el neurotransmisor dolor transporte, sustancia P . Ni la endomorfina-1 ni la 2 se han identificado en la amígdala ni en el hipocampo .
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Aplicacion clinica
Además de las endomorfinas, la morfina y los opiáceos similares a la morfina se dirigen al receptor opioide μ. Por tanto, las endomorfinas presentan un potencial significativo como analgésicos y sustitutos de la morfina. La evaluación in vitro de endomorfinas como analgésicos revela un comportamiento similar a la morfina y otros opiáceos, donde la tolerancia a las drogas conduce a la dependencia y la adicción. Se desarrollan otros efectos secundarios comunes a los opiáceos, como vasodilatación , depresión respiratoria , retención urinaria y reacción gastrointestinal. Sin embargo, los efectos secundarios inducidos por endomorfinas resultan ligeramente menos graves que los de los analgésicos derivados de la morfina que se utilizan comúnmente en la actualidad. Además, las endomorfinas producen potencialmente efectos analgésicos más potentes que sus contrapartes derivadas de la morfina.
A pesar de su aptitud farmacéutica, la baja permeabilidad de la membrana y la vulnerabilidad a la degradación enzimática de las endomorfinas limita su incorporación a los fármacos. Como resultado, se están generando análogos de endomorfinas para permitir el transporte a través de la barrera hematoencefálica , aumentar la estabilidad y reducir los efectos secundarios. Dos modificaciones de endomorfinas que abordan estos problemas incluyen glicosilación y lipidación. La glicosilación agrega grupos de carbohidratos a las moléculas de endomorfina, lo que les permite pasar las membranas a través de los transportadores de glucosa. La lipidación añade lipoaminoácidos o ácidos grasos a las moléculas de endomorfina, aumentando la hidrofobicidad y, por tanto, la permeabilidad de la membrana de las moléculas.