Calcitonina - Calcitonin
La calcitonina es una hormona peptídica de 32 aminoácidos secretada por las células parafoliculares (también conocidas como células C) de la glándula tiroides en los seres humanos y en muchos otros animales del cuerpo ultimofaríngeo . Actúa reduciendo el calcio en sangre (Ca 2+ ), oponiéndose a los efectos de la hormona paratiroidea (PTH).
Se ha encontrado calcitonina en peces, reptiles , aves y mamíferos . Su importancia en humanos no ha sido tan bien establecida como su importancia en otros animales, ya que su función no suele ser significativa en la regulación de la homeostasis normal del calcio . Pertenece a la familia de proteínas similares a la calcitonina .
Históricamente, la calcitonina también se ha llamado tirocalcitonina.
Biosíntesis y regulación
La calcitonina se forma mediante la escisión proteolítica de un prepropéptido más grande , que es el producto del gen CALC1 ( CALCA ). Funcionalmente es un antagonista de la PTH y la vitamina D3. El gen CALC1 pertenece a una superfamilia de precursores de hormonas proteicas relacionadas que incluyen la proteína precursora amiloide de los islotes , el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el precursor de la adrenomedulina .
La secreción de calcitonina es estimulada por:
- un aumento en el suero [Ca 2+ ]
- gastrina y pentagastrina .
Función
La hormona participa en el metabolismo del calcio (Ca 2+ ) y del fósforo . De muchas formas, la calcitonina contrarresta la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D.
Más específicamente, la calcitonina reduce los niveles de Ca 2+ en sangre de dos formas:
- Efecto principal: inhibe la actividad de los osteoclastos en los huesos , que descomponen el hueso.
- Efecto menor: inhibe la reabsorción de Ca 2+ y fosfato de las células tubulares renales , lo que permite que se excreten en la orina.
Las concentraciones elevadas de calcitonina pueden aumentar la excreción urinaria de calcio y fosfato a través de los túbulos renales . que conduce a una marcada hipocalcemia. Sin embargo, este es un efecto menor sin importancia fisiológica en humanos. También es un efecto de corta duración porque los riñones se vuelven resistentes a la calcitonina, como lo demuestra la excreción renal no afectada de calcio en pacientes con tumores tiroideos que secretan calcitonina en exceso.
En sus acciones de conservación del esqueleto, la calcitonina protege contra la pérdida de calcio del esqueleto durante los períodos de movilización de calcio, como el embarazo y, especialmente, la lactancia . Los mecanismos protectores incluyen la inhibición directa de la resorción ósea y el efecto indirecto a través de la inhibición de la liberación de prolactina de la glándula pituitaria. La razón proporcionada es que la prolactina induce la liberación de péptidos relacionados con la PTH que mejora la resorción ósea, pero aún está bajo investigación.
Otros efectos se encuentran en la prevención de la hipercalcemia posprandial resultante de la absorción de Ca 2+ . Además, la calcitonina inhibe la ingesta de alimentos en ratas y monos, y puede tener una acción sobre el SNC que implica la regulación de la alimentación y el apetito.
La calcitonina reduce el calcio y el fósforo en sangre principalmente mediante la inhibición de los osteoclastos. Los osteoblastos no tienen receptores de calcitonina y, por lo tanto, no se ven afectados directamente por los niveles de calcitonina. Sin embargo, dado que la resorción ósea y la formación de hueso son procesos acoplados, finalmente la inhibición de la actividad osteoclástica por la calcitonina conduce a un aumento de la actividad osteoblástica (como efecto indirecto).
Receptor
El receptor de calcitonina es un receptor acoplado a proteína G localizado en los osteoclastos , así como en las células renales y cerebrales. Se acopla a una subunidad α de G s , lo que estimula la producción de AMPc por la adenilato ciclasa en las células diana. También puede afectar los ovarios en las mujeres y los testículos en los hombres.
Descubrimiento
La calcitonina fue purificada por primera vez en 1962 por Douglas Harold Copp y B. Cheney en la Universidad de British Columbia , Canadá. Inicialmente se pensó que era secretada por la glándula paratiroidea, pero Iain Macintyre y su equipo de la Royal Postgraduate Medical School de Londres demostraron que era secretada por células parafoliculares de la glándula tiroides . El Dr. Copp nombró calcitonina a la hormona descubierta debido a su papel en "mantener el tono de calcio normal".
Importancia médica
El ensayo de calcitonina se utiliza para identificar pacientes con enfermedades tiroideas nodulares. Es útil para hacer un diagnóstico temprano de carcinoma medular de tiroides. Una malignidad de las células parafoliculares, es decir, cáncer de tiroides medular, típicamente produce un nivel elevado de calcitonina sérica. El pronóstico de MTC depende de la detección y el tratamiento tempranos.
La calcitonina también ha tenido un impacto significativo en la biología molecular , ya que el gen que codifica la calcitonina fue el primer gen descubierto en células de mamíferos que se empalmó alternativamente , lo que ahora se sabe que es un mecanismo ubicuo en eucariotas .
Farmacología
La calcitonina se ha utilizado clínicamente para trastornos óseos metabólicos durante más de 50 años. La calcitonina de salmón se utiliza para el tratamiento de:
- Osteoporosis posmenopáusica
- Hipercalcemia
- Metástasis óseas
- Enfermedad de Paget
- dolor del miembro fantasma
Se ha investigado como un posible tratamiento no quirúrgico para la estenosis espinal .
La siguiente información es del Compendio de medicamentos electrónicos del Reino Unido.
Características generales de la sustancia activa.
La calcitonina de salmón se absorbe y elimina rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en la primera hora de administración.
Los estudios en animales han demostrado que la calcitonina se metaboliza principalmente mediante proteólisis en el riñón tras la administración parenteral. Los metabolitos carecen de la actividad biológica específica de la calcitonina. La biodisponibilidad tras la inyección subcutánea e intramuscular en humanos es alta y similar para las dos vías de administración (71% y 66%, respectivamente).
La calcitonina tiene semividas de absorción y eliminación breves de 10 a 15 minutos y 50 a 80 minutos, respectivamente. La calcitonina de salmón se degrada primaria y casi exclusivamente en los riñones, formando fragmentos farmacológicamente inactivos de la molécula. Por tanto, el aclaramiento metabólico es mucho menor en pacientes con insuficiencia renal terminal que en sujetos sanos. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La unión a proteínas plasmáticas es del 30% al 40%.
Características en pacientes
Existe una relación entre la dosis subcutánea de calcitonina y las concentraciones plasmáticas máximas. Tras la administración parenteral de 100 UI de calcitonina, la concentración plasmática máxima se sitúa entre aproximadamente 200 y 400 pg / ml. Los niveles sanguíneos más altos pueden estar asociados con una mayor incidencia de náuseas, vómitos y diarrea secretora.
Datos preclínicos sobre seguridad
Se han realizado estudios convencionales de toxicidad a largo plazo, reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad en animales de laboratorio. La calcitonina de salmón carece de potencial embriotóxico, teratogénico y mutagénico.
Se ha informado una mayor incidencia de adenomas hipofisarios en ratas que recibieron calcitonina sintética de salmón durante 1 año. Esto se considera un efecto específico de la especie y no tiene relevancia clínica. La calcitonina de salmón no atraviesa la barrera placentaria.
En animales lactantes que recibieron calcitonina, se ha observado supresión de la producción de leche. La calcitonina se secreta en la leche.
Fabricación farmacéutica
La calcitonina se extrajo de las glándulas ultimobranquiales (glándulas similares a la tiroides) de los peces, en particular del salmón. La calcitonina de salmón se parece a la calcitonina humana, pero es más activa. En la actualidad, se produce mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis química de péptidos . Se ha demostrado que las propiedades farmacológicas de los péptidos sintéticos y recombinantes son cualitativa y cuantitativamente equivalentes.
Usos de calcitonina
Tratos
La calcitonina se puede usar terapéuticamente para el tratamiento de la hipercalcemia u osteoporosis . En un estudio clínico reciente, las inyecciones subcutáneas de calcitonina han reducido la incidencia de fracturas y han reducido la disminución de la masa ósea en mujeres con diabetes tipo 2 complicada con osteoporosis.
Las inyecciones subcutáneas de calcitonina en pacientes que padecían manía dieron como resultado una disminución significativa de la irritabilidad, la euforia y la hiperactividad y, por lo tanto, la calcitonina es prometedora para el tratamiento del trastorno bipolar . Sin embargo, no se ha informado de ningún trabajo adicional sobre esta posible aplicación de calcitonina.
Diagnósticos
Se puede usar para el diagnóstico como un marcador tumoral para el cáncer de tiroides medular , en el que pueden estar presentes niveles altos de calcitonina y niveles elevados después de la cirugía pueden indicar recurrencia. Incluso se puede utilizar en la biopsia muestras de lesiones sospechosas (por ejemplo, los ganglios linfáticos que están hinchados ) para establecer si son metástasis del cáncer original.
Se ha sugerido que los límites de calcitonina para distinguir los casos de cáncer de tiroides medular son los siguientes, con un valor más alto que aumenta la sospecha de cáncer de tiroides medular:
- hembras: 5 ng / L o pg / mL
- machos: 12 ng / L o pg / mL
- niños menores de 6 meses: 40 ng / L o pg / mL
- niños entre 6 meses y 3 años de edad: 15 ng / L o pg / mL
Cuando sea mayor de 3 años, se pueden usar valores de corte para adultos.
También se han informado niveles elevados de calcitonina para varias otras afecciones. Incluyen: hiperplasia de células C , carcinoma de células de avena no tiroideo, carcinoma no tiroideo y otras neoplasias malignas no tiroideas, lesión renal aguda e insuficiencia renal crónica , hipercalcemia , hipergastrinemia y otros trastornos gastrointestinales y enfermedad pulmonar .
Estructura
La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos, con un peso molecular de 3454,93 daltons. Su estructura comprende una única hélice alfa. El empalme alternativo del gen que codifica la calcitonina produce un péptido lejanamente relacionado de 37 aminoácidos, llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), tipo beta.
Las siguientes son las secuencias de aminoácidos del salmón y la calcitonina humana:
- salmón:
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro
- humano:
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr- Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro
En comparación con la calcitonina de salmón, la calcitonina humana difiere en 16 residuos.
Investigar
Además de las formas de dosificación inyectable y en aerosol nasal de la calcitonina de salmón, actualmente se encuentran en desarrollo clínico formulaciones orales no invasivas del péptido. La corta vida media de este péptido en suero desencadenó varios intentos de mejorar las concentraciones plasmáticas. El péptido forma un complejo con una macromolécula que actúa como un potenciador de la absorción a través de la vía transcelular y, además, protege al péptido del duro pH y las condiciones enzimáticas del tracto gastrointestinal. Esta complejación es débil, no covalente y reversible y el fármaco permanece sin modificaciones químicas. Después de pasar por el intestino, el agente de administración se disocia del péptido. Una de las formulaciones orales más estudiadas son las sales disódicas de calcitonina oral 5-CNAC. Esta nueva plataforma oral en varios ensayos clínicos en diferentes fases ha demostrado un perfil farmacocinético mejorado prometedor, una alta biodisponibilidad, una seguridad bien establecida y una eficacia comparable a la de la calcitonina nasal, especialmente para el tratamiento de la pérdida ósea posmenopáusica.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- MacIntyre I, Alevizaki M, Bevis PJ, Zaidi M (abril de 1987). "Calcitonina y péptidos del gen de la calcitonina". Ortopedia clínica e investigaciones relacionadas (217): 45–55. doi : 10.1097 / 00003086-198704000-00007 . PMID 3549095 .
- Di Angelantonio S, Giniatullin R, Costa V, Sokolova E, Nistri A (julio de 2003). "Modulación de la función del receptor nicotínico neuronal por los neuropéptidos CGRP y la sustancia P en las células nerviosas autónomas" . Revista británica de farmacología . 139 (6): 1061–73. doi : 10.1038 / sj.bjp.0705337 . PMC 1573932 . PMID 12871824 .
- Findlay DM, Sexton PM (diciembre de 2004). "Calcitonina". Factores de crecimiento . 22 (4): 217–24. doi : 10.1080 / 08977190410001728033 . PMID 15621724 . S2CID 218910711 .
- Sponholz C, Sakr Y, Reinhart K, Brunkhorst F (2007). "Valor diagnóstico e implicaciones pronósticas de la procalcitonina sérica después de la cirugía cardíaca: una revisión sistemática de la literatura" . Cuidados intensivos . 10 (5): R145. doi : 10.1186 / cc5067 . PMC 1751067 . PMID 17038199 .
- Schneider HG, Lam QT (agosto de 2007). "Procalcitonina para el laboratorio clínico: una revisión". Patología . 39 (4): 383–90. doi : 10.1080 / 00313020701444564 . PMID 17676478 . S2CID 28018130 .
- Grani G, Nesca A, Del Sordo M, Calvanese A, Carbotta G, Bianchini M, Fumarola A (junio de 2012). "Interpretación de la calcitonina sérica en pacientes con tiroiditis autoinmune crónica" . Cáncer relacionado con endocrino . Bioscientifica . 19 (3): 345–9. doi : 10.1530 / ERC-12-0013 . PMID 22399011 .
enlaces externos
- La proteína calcitonina
- Calcitonina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .