HER2 / neu - HER2/neu
El receptor tirosina-proteína quinasa erbB-2 , también conocido como CD340 ( grupo de diferenciación 340), protooncogén Neu , Erbb2 (roedor) o ERBB2 (humano), es una proteína que en humanos está codificada por el gen ERBB2 . ERBB se abrevia del oncogén B eritroblástico, un gen aislado del genoma aviar. También se denomina con frecuencia HER2 (del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano ) o HER2 / neu .
HER2 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER / EGFR / ERBB) . Se ha demostrado que la amplificación o sobreexpresión de este oncogén juega un papel importante en el desarrollo y progresión de ciertos tipos agresivos de cáncer de mama . En los últimos años, la proteína se ha convertido en un biomarcador importante y un objetivo de la terapia para aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama .
Nombre
HER2 se llama así porque tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, o HER1 . Neu se llama así porque se deriva de una línea celular de glioblastoma de roedor , un tipo de tumor neural. ErbB-2 recibió su nombre por su similitud con ErbB (oncogén B de la eritroblastosis aviar), el oncogén que posteriormente se descubrió que codificaba el EGFR . La clonación molecular del gen mostró que HER2, Neu y ErbB-2 están todos codificados por los mismos ortólogos .
Gene
ERBB2 , un protooncogén conocido , se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 humano (17q12).
Función
La familia ErbB consta de cuatro receptores de tirosina quinasas unidos a la membrana plasmática . Uno de los cuales es erbB-2, y los otros miembros son el receptor del factor de crecimiento epidérmico, erbB-3 (unión a neuregulina; carece de dominio quinasa) y erbB-4 . Los cuatro contienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que puede interactuar con una multitud de moléculas de señalización y exhibir actividad tanto dependiente como independiente del ligando. En particular, todavía no se han identificado ligandos para HER2. HER2 puede heterodimerizar con cualquiera de los otros tres receptores y se considera que es el compañero de dimerización preferido de los otros receptores ErbB.
La dimerización da como resultado la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplásmico de los receptores e inicia una variedad de vías de señalización.
Transducción de señales
Las vías de señalización activadas por HER2 incluyen:
- proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)
- fosfoinositido 3-quinasa (PI3K / Akt)
- fosfolipasa C γ
- proteína quinasa C (PKC)
- Transductor de señal y activador de transcripción (STAT)
En resumen, la señalización a través de la familia de receptores ErbB promueve la proliferación celular y se opone a la apoptosis y, por lo tanto, debe regularse estrictamente para evitar que se produzca un crecimiento celular descontrolado.
Significación clínica
Cáncer
La amplificación, también conocida como sobreexpresión del gen ERBB2 , ocurre en aproximadamente el 15-30% de los cánceres de mama . Está fuertemente asociado con un aumento de la recurrencia de la enfermedad y un mal pronóstico; sin embargo, los fármacos que se dirigen a HER2 en el cáncer de mama han alterado significativamente de forma positiva la historia natural de mal pronóstico del cáncer de mama HER2 positivo. También se sabe que ocurre sobreexpresión en ovario, estómago, adenocarcinoma de pulmón y formas agresivas de cáncer de útero, como el carcinoma endometrial seroso uterino , p. Ej., HER2 se sobreexpresa en aproximadamente el 7-34% de las pacientes con cáncer gástrico y en 30% de los carcinomas de los conductos salivales.
HER2 está colocalizado y, la mayoría de las veces, coamplificado con el gen GRB7 , que es un protooncogén asociado con tumores de mama, células germinales testiculares, gástrico y esofágico.
Se ha demostrado que las proteínas HER2 forman grupos en las membranas celulares que pueden desempeñar un papel en la tumorigénesis.
La evidencia también ha implicado la señalización de HER2 en la resistencia al fármaco contra el cáncer cetuximab dirigido a EGFR .
Mutaciones
Además, se han identificado diversas alteraciones estructurales que provocan la activación independiente del ligando de este receptor, haciéndolo en ausencia de sobreexpresión del receptor. HER2 se encuentra en una variedad de tumores y algunos de estos tumores llevan mutaciones puntuales en la secuencia que especifica el dominio transmembrana de HER2. La sustitución de una valina por un ácido glutámico en el dominio transmembrana puede resultar en la dimerización constitutiva de esta proteína en ausencia de un ligando.
Se han encontrado mutaciones de HER2 en cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y pueden dirigir el tratamiento.
Como objetivo de las drogas
HER2 es el objetivo del anticuerpo monoclonal trastuzumab (comercializado como Herceptin). El trastuzumab solo es eficaz en los cánceres en los que se sobreexpresa HER2. Se recomienda un año de terapia con trastuzumab para todas las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que también estén recibiendo quimioterapia. Doce meses de terapia con trastuzumab es lo óptimo. Los ensayos aleatorizados no han demostrado ningún beneficio adicional más allá de los 12 meses, mientras que los 6 meses han demostrado ser inferiores a los 12. El trastuzumab se administra por vía intravenosa semanalmente o cada 3 semanas.
Un efecto posterior importante de la unión de trastuzumab a HER2 es un aumento de p27 , una proteína que detiene la proliferación celular. Otro anticuerpo monoclonal, pertuzumab , que inhibe la dimerización de los receptores HER2 y HER3, fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con trastuzumab en junio de 2012.
En noviembre de 2015, hay una serie de ensayos clínicos en curso y recientemente completados de nuevos agentes dirigidos para el cáncer de mama metastásico HER2 +, por ejemplo, margetuximab .
Además, NeuVax ( Galena Biopharma ) es una inmunoterapia basada en péptidos que dirige a las células T "asesinas" para que se dirijan a las células cancerosas que expresan HER2 y las destruyan. Ha entrado en ensayos clínicos de fase 3.
Se ha descubierto que los pacientes con cáncer de mama ER + ( receptor de estrógeno positivo) / HER2 + en comparación con los cánceres de mama ER- / HER2 + pueden beneficiarse más de los fármacos que inhiben la vía molecular PI3K / AKT .
La sobreexpresión de HER2 también se puede suprimir mediante la amplificación de otros genes. Actualmente se están realizando investigaciones para descubrir qué genes pueden tener este efecto deseado.
La expresión de HER2 está regulada por señalización a través de receptores de estrógenos. Normalmente, el estradiol y el tamoxifeno que actúan a través del receptor de estrógeno regulan negativamente la expresión de HER2. Sin embargo, cuando la relación de la coactivador AIB-3 supera a la de la corepressor PAX2 , la expresión de HER2 está regulada positivamente en presencia de tamoxifeno, lo que lleva a tamoxifeno resistentes a cáncer de mama .
Diagnósticos
Biopsia de cáncer
La prueba de HER2 se realiza en pacientes con cáncer de mama para evaluar el pronóstico y determinar la idoneidad para la terapia con trastuzumab. Es importante que trastuzumab esté restringido a personas positivas para HER2, ya que es caro y se ha asociado con toxicidad cardíaca. Para los tumores HER2 positivos, los riesgos de trastuzumab superan claramente a los beneficios.
Las pruebas generalmente se realizan en muestras de biopsia de mama obtenidas por aspiración con aguja fina , biopsia con aguja gruesa, biopsia de mama asistida por vacío o escisión quirúrgica. La inmunohistoquímica se utiliza para medir la cantidad de proteína HER2 presente en la muestra. Los ejemplos de este ensayo incluyen HercepTest, Dako, Glostrup y Dinamarca. La muestra recibe una puntuación basada en el patrón de tinción de la membrana celular.
| Puntaje | Estado | Patrón |
|---|---|---|
| 0 | HER2 negativo (no presente) |
Negativo para la expresión de la proteína HER2. |
| 1+ | Tinción de membrana débil o incompleta en cualquier célula tumoral. | |
| 2+ | Límite / Equivocado |
o
|
| 3+ | HER2 positivo | Tinción intensa uniforme de la membrana de más del 30% de las células tumorales invasoras. |
Las muestras con resultados de IHC equívocos deben validarse mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH). FISH se puede utilizar para medir la cantidad de copias del gen que están presentes y se cree que es más confiable que la IHC.
Suero
El dominio extracelular de HER2 puede desprenderse de la superficie de las células tumorales y entrar en la circulación. La medición de HER2 en suero mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas ( ELISA ) ofrece un método mucho menos invasivo para determinar el estado de HER2 que una biopsia y, en consecuencia, se ha investigado ampliamente. Los resultados hasta ahora han sugerido que los cambios en las concentraciones séricas de HER2 pueden ser útiles para predecir la respuesta a la terapia con trastuzumab. Sin embargo, su capacidad para determinar la elegibilidad para la terapia con trastuzumab es menos clara.
Interacciones
Se ha demostrado que HER2 / neu interactúa con:
Ver también
- Ann Marie Rogers , hizo campaña para que el NHS del Reino Unido proporcionara Herceptin
- Línea celular SkBr3 , sobreexpresa HER2
Referencias
Otras lecturas
- Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, Stec J, Clark E, Ayers M, Symmans WF, Pusztai L, Bloom KJ (2003). "El gen y la proteína Her-2 / neu en el cáncer de mama 2003: biomarcador y objetivo de la terapia". El oncólogo . 8 (4): 307-25. doi : 10.1634 / theoncologist.8-4-307 . PMID 12897328 .
- Zhou BP, Hung MC (octubre de 2003). "Desregulación de la señalización celular por HER2 / neu en cáncer de mama". Seminarios de Oncología . 30 (5 Suppl 16): 38–48. doi : 10.1053 / j.seminoncol.2003.08.006 . PMID 14613025 .
- Ménard S, Casalini P, Campiglio M, Pupa SM, Tagliabue E (diciembre de 2004). "Papel de HER2 / neu en la progresión y la terapia del tumor". Ciencias de la vida celular y molecular . 61 (23): 2965–78. doi : 10.1007 / s00018-004-4277-7 . PMID 15583858 .
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- Bianchi F, Tagliabue E, Ménard S, Campiglio M (marzo de 2007). "La expresión de Fhit protege contra el desarrollo de tumores de mama impulsados por HER2: desentrañar las interconexiones moleculares" . Ciclo celular . 6 (6): 643–6. doi : 10.4161 / cc.6.6.4033 . PMID 17374991 .
enlaces externos
- Expresión de ERBB2 en tejidos sanos y cancerosos humanos
- Hoja informativa sobre conceptos de cáncer de la AACR sobre HER2
- Breast Friends for Life Network - Foro de apoyo al cáncer de mama de Sudáfrica para mujeres positivas a HER2
- HerceptinR : Base de datos de resistencia a Herceptin para comprender el mecanismo de resistencia en pacientes con cáncer de mama. Sci. Rep. 4: 4483
- Receptor, + erbB-2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la tirosina-proteína quinasa del receptor humano erbB-2
