Zanamivir - Zanamivir
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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | / Z ə n æ m ɪ v ɪər / |
| Nombres comerciales | Relenza |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Inhalación, IV |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 2% (oral) |
| Enlace proteico | <10% |
| Metabolismo | Despreciable |
| Vida media de eliminación | 2,5–5,1 horas |
| Excreción | Renal |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.218.632 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 12 H 20 N 4 O 7 |
| Masa molar | 332,313 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
El zanamivir es un medicamento utilizado para tratar y prevenir la influenza causada por la gripe A y los virus B . Es un inhibidor de la neuraminidasa y fue desarrollado por la empresa biotecnológica australiana Biota Holdings. Fue autorizado a Glaxo en 1990 y aprobado en los EE. UU. En 1999, solo para su uso como tratamiento para la influenza. En 2006, se aprobó para la prevención de la influenza A y B. El zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa desarrollado comercialmente. Actualmente, GlaxoSmithKline lo comercializa con el nombre comercial Relenza en forma de polvo para inhalación oral.
Usos médicos
El zanamivir se usa para el tratamiento de infecciones causadas por los virus de la influenza A y B, pero en personas por lo demás sanas, los beneficios en general parecen ser pequeños. Disminuye el riesgo de tener una influenza sintomática, pero no asintomática. La combinación de incertidumbre diagnóstica, el riesgo de resistencia a la cepa del virus, los posibles efectos secundarios y el costo financiero superan los pequeños beneficios del zanamivir para la profilaxis y el tratamiento de personas sanas.
Desde entonces, se encontraron genes que expresan resistencia al zanamivir en personas chinas infectadas con influenza aviar A H7N9 durante el tratamiento con zanamivir.
Tratamiento
En personas que por lo demás están sanas, los beneficios en general parecen ser pequeños. Zanamivir acorta la duración de los síntomas de una enfermedad similar a la influenza (influenza no confirmada o "gripe") en menos de un día. En los niños con asma no hubo un efecto claro sobre el tiempo transcurrido hasta el primer alivio de los síntomas. No está claro si afecta el riesgo de la propia necesidad de ser hospitalizado o el riesgo de muerte. No hay pruebas de que el zanamivir haya reducido las hospitalizaciones o la neumonía y otras complicaciones de la influenza, como la bronquitis , la infección del oído medio y la sinusitis . Zanamivir no redujo el riesgo de neumonía mediada por el propio investigador o neumonía confirmada radiológicamente en adultos. El efecto sobre la neumonía en los niños tampoco fue significativo.
Prevención
La evidencia baja a moderada indica que disminuye el riesgo de contraer influenza entre un 1 y un 12% en las personas expuestas. Los ensayos de profilaxis mostraron que el zanamivir redujo el riesgo de influenza sintomática en individuos y hogares, pero no hubo evidencia de un efecto sobre la influenza asintomática o sobre otras enfermedades similares a la influenza. Además, no hubo evidencia de reducción del riesgo de propagación del virus de la influenza de persona a persona. La evidencia de un beneficio en la prevención de la influenza es débil en los niños, con preocupaciones sobre el sesgo de publicación en la literatura.
Resistencia
En 2009, ninguna influenza había mostrado signos de resistencia en los EE. UU. Un metanálisis de 2011 encontró que rara vez se había informado sobre resistencia al zanamivir. La resistencia a los antivirales puede surgir durante o después del tratamiento con antivirales en ciertas personas (p. Ej., Inmunosuprimidos ). En 2013, se encontraron genes que expresan resistencia al zanamivir (y al oseltamivir ) en pacientes chinos infectados con influenza aviar A H7N9.
Efectos adversos
La dosificación se limita a la vía de inhalación. Esto restringe su uso, ya que el tratamiento de asmáticos podría inducir broncoespasmos . En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) descubrió que se informaron problemas respiratorios (broncoespasmo), incluidas muertes, en algunos pacientes después de la aprobación inicial de Relenza. La mayoría de estos pacientes tenían asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por lo tanto, Relenza no se recomendó para el tratamiento o la profilaxis de la influenza estacional en personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En 2009, el prospecto de zanamivir contiene información de precaución sobre el riesgo de broncoespasmo en pacientes con enfermedades respiratorias. GlaxoSmithKline (GSK) y la FDA notificaron a los profesionales de la salud sobre un informe de la muerte de un paciente con influenza que había recibido polvo para inhalación de zanamivir, que se solubilizó y administró mediante ventilación mecánica.
En los adultos no hubo un mayor riesgo de eventos adversos informados en los ensayos. Hubo poca evidencia de los posibles daños asociados con el tratamiento de niños con zanamivir. No se sabe que el zanamivir cause efectos tóxicos y tiene una baja exposición sistémica al cuerpo humano.
Mecanismo de acción
El zanamivir actúa uniéndose al sitio activo de la proteína neuraminidasa , lo que hace que el virus de la influenza no pueda escapar de su célula huésped e infectar a otras. También es un inhibidor de la replicación del virus de la influenza in vitro e in vivo . En ensayos clínicos, se encontró que el zanamivir reduce el tiempo hasta la resolución de los síntomas en 1,5 días si la terapia se inicia dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas.
La biodisponibilidad del zanamivir es del 2%. Después de la inhalación, el zanamivir se concentra en los pulmones y la orofaringe , donde hasta el 15% de la dosis se absorbe y se excreta en la orina.
Historia
Zanamivir fue fabricado por primera vez en 1989 por científicos dirigidos por Peter Colman y Joseph Varghese en el CSIRO australiano , en colaboración con el Victorian College of Pharmacy y la Universidad de Monash . Zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa . El descubrimiento fue financiado inicialmente por la empresa australiana de biotecnología Biota y fue parte del programa en curso de Biota para desarrollar agentes antivirales a través del diseño racional de fármacos . Su estrategia se basó en la disponibilidad de la estructura de la neuraminidasa de la gripe por cristalografía de rayos X . También se sabía, ya en 1974, que el ácido 2-desoxi-2,3-didehidro- N- acetilneuramínico (DANA), un análogo del ácido siálico , es un inhibidor de la neuraminidasa.
Se utilizaron técnicas de química computacional para sondear el sitio activo de la enzima, en un intento de diseñar derivados de DANA que se unieran estrechamente a los residuos de aminoácidos del sitio catalítico, por lo que serían inhibidores potentes y específicos de la enzima. Se utilizó el software GRID de Molecular Discovery para determinar interacciones energéticamente favorables entre varios grupos funcionales y residuos en el cañón del sitio catalítico. Esta investigación mostró que se produce una zona cargada negativamente en el sitio activo de la neuraminidasa que se alinea con el grupo hidroxilo C 4 de DANA. Por tanto, este hidroxilo se sustituye por un grupo amino cargado positivamente; Se demostró que el 4-amino DANA es 100 veces mejor como inhibidor que DANA, debido a la formación de un puente salino con un ácido glutámico conservado (119) en el sitio activo. También se observó que Glu 119 estaba en la parte inferior de un bolsillo conservado en el sitio activo que es lo suficientemente grande para acomodar el grupo funcional de guanidina más grande, pero más básico . El resultado fue el zanamivir, un inhibidor análogo del estado de transición de la neuraminidasa.
Como Biota era una empresa pequeña, no contaba con los recursos para llevar el zanamivir al mercado por sí sola. En 1990, los derechos de patente del zanamivir fueron licenciados a Glaxo, ahora GlaxoSmithKline (GSK). El acuerdo de licencia dio derecho a Biota a recibir una regalía del 7% sobre las ventas de zanamivir de Glaxo.
En 1999, el producto fue aprobado para su comercialización en los EE. UU. Y Europa para el tratamiento de la influenza A y B. El comité asesor de la FDA recomendó mediante una votación de 13 a 4 que no se aprobara, porque carecía de eficacia y no era más eficaz. que el placebo cuando los pacientes estaban tomando otros medicamentos como el paracetamol. Pero el liderazgo de la FDA anuló el comité y criticó a su revisor, el bioestadístico Michael Elashoff. La revisión de oseltamivir, que también estaba en proceso de aprobación en ese momento, le fue quitada y reasignada a otra persona. En 2006, el zanamivir fue aprobado en los EE. UU. Y Europa para la prevención de la influenza A y B.
Aunque el zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa en el mercado, solo tenía unos pocos meses de ventaja sobre el segundo participante, oseltamivir (Tamiflu), con una formulación de cápsula oral.
Cuando se comercializó por primera vez en los EE. UU. En 1999/2000, el zanamivir capturó solo el 25% del mercado de antivirales contra la influenza, a pesar de una enorme campaña de promoción. Al final de esa temporada, Tamiflu estaba vendiendo más que zanamivir 3: 1. Durante esa temporada, zanamivir experimentó advertencias de seguridad en todo el mundo que implicaban riesgo de broncoespasmo y muerte. Luego, Glaxo redujo la comercialización de zanamivir y aumentó el dominio de Tamiflu. Más de US $ pena de zanamivir vendido por Glaxo en la primera temporada de Estados Unidos 20 millones fue devuelto a la empresa en las próximas dos temporadas, ya que sus ventas a los pacientes eran mucho menos de lo esperado.
Biota inició un proceso judicial en 2004 alegando que la reducción de la comercialización de zanamivir por parte de Glaxo constituía un incumplimiento de contrato. Biota reclamó alrededor de 700 millones de dólares australianos a Glaxo. Después de que Biota pasó cuatro años tratando de avanzar en su caso e incurriendo en costos legales de 50 millones de dólares australianos, la compañía abandonó el reclamo en julio de 2008 y recuperó solo 20 millones de dólares australianos, incluidos los costos legales luego de un acuerdo en la mediación. Biota había rechazado una oferta táctica anterior de Glaxo de 75 millones de dólares australianos más costos legales.
En agosto de 2006, Alemania anunció que compraría 1,7 millones de dosis de zanamivir, como parte de su estrategia de preparación contra la gripe aviar. "La compra de Alemania muestra que los países están comenzando a tener una visión equilibrada de la preparación para la influenza", dijo Simon Tucker, jefe de investigación de Biota, con sede en Melbourne, donde se desarrolló originalmente el zanamivir.
En abril de 2009, se reportaron muchos casos de gripe porcina (virus tipo H1N1) en Estados Unidos y México. El zanamivir es uno de los dos únicos medicamentos recetados para tratarlo. Un estudio publicado en junio de 2009 enfatizó la necesidad urgente de aumentar las existencias de oseltamivir, con medicamentos antivirales adicionales, incluido el zanamivir, basado en una evaluación del rendimiento de estos medicamentos en el escenario de que la neuraminidasa (NA) de la gripe porcina H1N1 2009 adquiriera la Mutación de resistencia al tamiflu (His274Tyr), que actualmente está muy extendida en el 99,6% de todas las cepas de H1N1 estacionales analizadas.
En enero de 2011, GSK anunció que comenzaría los ensayos de fase III para zanamivir intravenoso en un estudio que abarcará 20 países en los hemisferios norte y sur.
Referencias
enlaces externos
- El desarrollo de Relenza para el tratamiento de la influenza.
- Información sobre medicamentos: medicamento para inhalación de zanamivir MedlinePlus
- Relenza: Consumer Questions and Answers Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA)
- Relenza Biota Holdings
- Sitio web de Relenza GlaxoSmithKline