Uroquinasa - Urokinase
| Datos clinicos | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| Código ATC | |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18 |
| Masa molar | 31 126 0,65 g · mol -1 |
  (¿qué es esto?) (verificar)
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La uroquinasa , también conocida como activador del plasminógeno de tipo uroquinasa ( uPA ), es una serina proteasa presente en humanos y otros animales. La proteína uroquinasa humana fue descubierta, pero no nombrada, por McFarlane y Pilling en 1947. La uroquinasa se aisló originalmente de la orina humana y también está presente en la sangre y en la matriz extracelular de muchos tejidos. El sustrato fisiológico primario de esta enzima es el plasminógeno , que es una forma inactiva ( zimógeno ) de la serina proteasa plasmina . La activación de la plasmina desencadena una cascada proteolítica que, dependiendo del entorno fisiológico, participa en la trombólisis o degradación de la matriz extracelular. Esta cascada había estado involucrada en enfermedades vasculares y progresión del cáncer.
La uroquinasa está codificada en humanos por el gen PLAU , que significa "activador del plasminógeno, uroquinasa". El mismo símbolo representa el gen en otras especies animales.
Función
El gen PLAU codifica una serina proteasa ( EC 3.4.21.73 ) involucrada en la degradación de la matriz extracelular y posiblemente en la migración y proliferación de células tumorales. Un polimorfismo específico en este gen puede estar asociado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía y también con una afinidad disminuida por la unión a fibrina. La proteína codificada por este gen convierte el plasminógeno en plasmina mediante la escisión específica de un enlace Arg-Val en el plasminógeno. La proproteína de este gen se escinde en un enlace Lys-Ile por la plasmina para formar un derivado de dos cadenas en el que un solo enlace disulfuro conecta la cadena A amino-terminal con la cadena B carboxi-terminal catalíticamente activa. Este derivado de dos cadenas también se denomina HMW-uPA (uPA de alto peso molecular). El HMW-uPA se puede procesar adicionalmente en LMW-uPA (uPA de bajo peso molecular) por escisión de la cadena A en una cadena corta A (A1) y un fragmento amino-terminal. LMW-uPA es proteolíticamente activo pero no se une al receptor de uPA.
Estructura
La uroquinasa es una proteína de 411 residuos , que consta de tres dominios : el dominio de serina proteasa, el dominio kringle y el dominio similar a EGF . La uroquinasa se sintetiza como una forma de zimógeno (prouroquinasa o uroquinasa de cadena sencilla) y se activa mediante escisión proteolítica entre Lys158 e Ile159. Las dos cadenas resultantes se mantienen juntas mediante un enlace disulfuro .
Socios de interacción
Los inhibidores más importantes de la uroquinasa son las serpinas inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y el inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI-2), que inhiben la actividad de la proteasa de forma irreversible. En la matriz extracelular, la uroquinasa está anclada a la membrana celular por su interacción con el receptor de uroquinasa .
uPa también interactúa con inhibidor de la proteína C .
Uroquinasa y cáncer
Se encuentra que los niveles elevados de expresión de uroquinasa y varios otros componentes del sistema de activación del plasminógeno se correlacionan con la malignidad del tumor . Se cree que la degradación del tejido que sigue a la activación del plasminógeno facilita la invasión del tejido y, por tanto, contribuye a la metástasis . El activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) se asocia más comúnmente con la progresión del cáncer que el activador del plasminógeno tisular (tPA). Esto hace que el uPA sea un objetivo farmacológico atractivo y, por tanto, se han buscado inhibidores para su uso como agentes anticancerígenos. Sin embargo, las incompatibilidades entre los sistemas humano y murino dificultan la evaluación clínica de estos agentes. Además, las células normales utilizan la uroquinasa para la remodelación tisular y el crecimiento de los vasos, lo que requiere distinguir las características de la uroquinasa asociadas al cáncer para un direccionamiento específico.
La ruptura de uPA de la matriz extracelular es crucial para iniciar la angiogénesis que está asociada con el crecimiento del cáncer.
El antígeno uPA está elevado en el tejido del cáncer de mama, lo que se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Por esta razón, el uPA se puede utilizar como biomarcador de diagnóstico en el cáncer de mama.
A través de su interacción con el receptor de uroquinasa , la uroquinasa afecta varios otros aspectos de la biología del cáncer, como la adhesión celular, la migración y las vías mitóticas celulares .
Desde el 7 de diciembre de 2012, Mesupron ( upamostat ), un inhibidor de serina proteasa de molécula pequeña desarrollado por la compañía farmacéutica WILEX, completó los ensayos de fase II. Mesupron parece ser seguro cuando se combina con el fármaco quimioterapéutico Capecitabina para la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama humano.
Aplicaciones clínicas
La uroquinasa es eficaz para restaurar el flujo a los catéteres intravenosos bloqueados por sangre coagulada o fibrina (aclaramiento del catéter). Los catéteres se utilizan ampliamente para administrar tratamientos a pacientes con fines tales como diálisis, nutrición, tratamiento con antibióticos y tratamiento del cáncer. Aproximadamente el 25% de los catéteres se bloquean, lo que significa que los pacientes afectados no pueden recibir tratamiento hasta que el catéter se haya limpiado o reemplazado. La uroquinasa también se usa clínicamente como agente trombolítico en el tratamiento de trombosis venosa profunda grave o masiva , enfermedad oclusiva arterial periférica, embolia pulmonar , infarto agudo de miocardio (AMI, ataque cardíaco) y cánulas de diálisis ocluidas (aclaramiento del catéter). También se administra por vía intrapleural para mejorar el drenaje de derrames pleurales complicados y empiemas. La uroquinasa se comercializa como cinética (antes abbokinasa) y compite con el activador del plasminógeno tisular recombinante (p. Ej., Alteplasa) como fármaco trombolítico.
Todos los activadores del plasminógeno (uroquinasa, tPA) catalizan la producción de plasmina, que a su vez conduce a la ruptura de la estructura de la malla de fibrina en los coágulos sanguíneos. Si bien existen puntos en común en el modo de acción de la uroquinasa y el tPA, la uroquinasa tiene algunas ventajas para el tratamiento de coágulos periféricos (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica).
A diferencia del tPA, que se activa al unirse a la fibrina dentro de los coágulos, la uroquinasa no es secuestrada por la fibrina y, por lo tanto, no ataca específicamente los coágulos hemostáticos. Esto hace que sea menos probable que la uroquinasa descomponga los coágulos hemostáticos que son esenciales para la reparación continua de los vasos sanguíneos en todo el cuerpo. La disolución de estos coágulos "buenos" puede provocar eventos adversos graves a través de hemorragias hemorrágicas. Años de estudios clínicos han confirmado la ventaja de seguridad del uso de uroquinasa. En consecuencia, la uroquinasa se ha utilizado preferentemente en la trombosis venosa profunda y la enfermedad oclusiva arterial periférica donde se administra directamente en el sitio del coágulo, mientras que se prefiere el tPA en el IAM, donde la hemorragia periférica es una consideración secundaria.
Un método revolucionario para la producción de uroquinasa fue patentado por Evelyn Nicol en 1976 (Patente de Estados Unidos No. 3.930.944). Se creía que Nicol era la primera mujer afroamericana en recibir una patente de biología molecular.
sociedad y Cultura
La presencia de una enzima fibrinolítica en la orina humana se informó en 1947, sin un nombre dado a dicha enzima detrás de su efecto. En 1952 se extrajo una forma purificada de la enzima de la orina humana y se denominó "uroquinasa" por "quinasa urinaria". El texto completo de este artículo se perdió y la única cita apunta al resumen de una lista de artículos leídos en una conferencia en la misma revista. Algunos otros artículos sobre la purificación se publicaron de forma independiente aproximadamente al mismo tiempo. Para 1960, todavía no estaba claro si la activación del plasminógeno tiene algo que ver con una proteasa, pero se cree que una quinasa juega un papel de todos modos.
Referencias
Otras lecturas
- Ploug M, Gårdsvoll H, Jørgensen TJ, Lønborg Hansen L, Danø K (abril de 2002). "Análisis estructural de la interacción entre el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y su receptor: un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer invasivo". Transacciones de la sociedad bioquímica . 30 (2): 177–83. doi : 10.1042 / BST0300177 . PMID 12023847 .
- Alfano M, Sidenius N, Blasi F, Poli G (noviembre de 2003). "El papel del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) / receptor de uPA en la infección por VIH-1" . Revista de biología de leucocitos . 74 (5): 750–6. doi : 10.1189 / jlb.0403176 . PMID 12960238 . S2CID 8526093 .
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (marzo de 2004). "Activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) y su inhibidor PAI-I: nuevos factores derivados de tumores con un alto impacto pronóstico y predictivo en el cáncer de mama". Trombosis y hemostasia . 91 (3): 450–6. doi : 10.1160 / TH03-12-0798 . PMID 14983219 . S2CID 19904733 .
- Gilabert-Estelles J, Ramon LA, España F, Gilabert J, Castello R, Estelles A (2006). "Expresión de los componentes fibrinolíticos en la endometriosis". Fisiopatología de la hemostasia y la trombosis . 35 (1–2): 136–40. doi : 10.1159 / 000093556 . PMID 16855359 . S2CID 29270171 .
enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00749 (activador de plasminógeno de tipo uroquinasa humana) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P06869 (activador de plasminógeno de tipo uroquinasa de ratón) en PDBe-KB .
