Plasmina - Plasmin
La plasmina es una enzima importante ( EC 3.4.21.7 ) presente en la sangre que degrada muchas proteínas del plasma sanguíneo , incluidos los coágulos de fibrina . La degradación de la fibrina se denomina fibrinólisis . En los seres humanos, la proteína plasmina está codificada por el gen PLG .
Función
La plasmina es una serina proteasa que actúa para disolver los coágulos sanguíneos de fibrina . Además de la fibrinólisis, la plasmina proteólisis de proteínas en varios otros sistemas: activa las colagenasas , algunos mediadores del sistema del complemento , y debilita la pared del folículo de Graaf , lo que lleva a la ovulación . La plasmina también participa integralmente en la inflamación. Escinde fibrina , fibronectina , trombospondina , laminina y factor de von Willebrand . La plasmina, como la tripsina , pertenece a la familia de las serina proteasas .
La plasmina se libera como un zimógeno llamado plasminógeno (PLG) desde el hígado hacia la circulación sistémica. Dos glicoformas principales de plasminógeno están presentes en los seres humanos: el plasminógeno de tipo I contiene dos restos de glicosilación (ligados a N a N289 y ligados a O a T346), mientras que el plasminógeno de tipo II contiene solo un azúcar ligado a O (ligado a O a T346) . El plasminógeno de tipo II se recluta preferentemente a la superficie celular sobre la glicoforma de tipo I. Por el contrario, el plasminógeno de tipo I parece reclutado más fácilmente para formar coágulos de sangre.
En circulación, el plasminógeno adopta una conformación cerrada resistente a la activación. Al unirse a los coágulos oa la superficie celular, el plasminógeno adopta una forma abierta que puede convertirse en plasmina activa mediante una variedad de enzimas , incluido el activador del plasminógeno tisular (tPA), el activador del plasminógeno uroquinasa (uPA), la calicreína y el factor XII ( Factor de Hageman). La fibrina es un cofactor para la activación del plasminógeno por el activador del plasminógeno tisular. El receptor del activador del plasminógeno uroquinasa (uPAR) es un cofactor para la activación del plasminógeno por el activador del plasminógeno uroquinasa. La conversión de plasminógeno en plasmina implica la escisión del enlace peptídico entre Arg-561 y Val-562.
La escisión de plasmina produce angiostatina .
Mecanismo de activación del plasminógeno
El plasminógeno de longitud completa comprende siete dominios. Además de un dominio de serina proteasa tipo quimotripsina C-terminal, el plasminógeno contiene un dominio Pan Apple N-terminal (PAp) junto con cinco dominios Kringle (KR1-5) . El dominio Pan-Apple contiene determinantes importantes para mantener el plasminógeno en la forma cerrada, y los dominios kringle son responsables de unirse a los residuos de lisina presentes en los receptores y sustratos.
La estructura cristalina de rayos X del plasminógeno cerrado revela que los dominios PAp y SP mantienen la conformación cerrada a través de interacciones realizadas en toda la matriz de kringle. Los iones de cloruro unen aún más las interfaces PAp / KR4 y SP / KR2, lo que explica el papel fisiológico del cloruro sérico en la estabilización del confórmero cerrado. Los estudios estructurales también revelan que las diferencias en la glicosilación alteran la posición de KR3. Estos datos ayudan a explicar las diferencias funcionales entre las glicoformas de plasminógeno tipo I y tipo II.
En el plasminógeno cerrado, el acceso al enlace de activación (R561 / V562) dirigido a la escisión por tPA y uPA se bloquea a través de la posición de la secuencia enlazadora KR3 / KR4 y el azúcar unido a O en T346. La posición de KR3 también puede dificultar el acceso al bucle de activación . Las interacciones entre dominios también bloquean todos los sitios de unión del ligando kringle, aparte del de KR-1, lo que sugiere que el último dominio gobierna el reclutamiento de proenzimas hacia los objetivos. El análisis de una estructura intermedia de plasminógeno sugiere que el cambio conformacional del plasminógeno a la forma abierta se inicia mediante la separación transitoria de KR-5 del dominio PAp. Estos movimientos exponen el sitio de unión de lisina KR5 a posibles socios de unión y sugieren un requisito de residuos de lisina espacialmente distintos para provocar el reclutamiento de plasminógeno y el cambio conformacional, respectivamente.
Mecanismo de inactivación de plasmina
La plasmina es inactivada por proteínas como α2-macroglobulina y α2-antiplasmina . El mecanismo de inactivación de la plasmina implica la escisión de una α2-macroglobulina en la región del cebo (un segmento de la aM que es particularmente susceptible a la escisión proteolítica) por la plasmina. Esto inicia un cambio conformacional tal que la α2-macroglobulina colapsa alrededor de la plasmina. En el complejo de α2-macroglobulina-plasmina resultante, el sitio activo de la plasmina está protegido estéricamente , disminuyendo así sustancialmente el acceso de la plasmina a los sustratos de proteínas. Ocurren dos eventos adicionales como consecuencia de la escisión de la región del cebo, a saber (i) un éster h-cisteinil-g-glutamil tiol de la α2-macroglobulina se vuelve altamente reactivo y (ii) un cambio conformacional importante expone una unión conservada del receptor del terminal COOH dominio. La exposición de este dominio de unión al receptor permite que el complejo de proteasa α2-macroglobulina se una a los receptores de aclaramiento y se elimine de la circulación.
Patología
La deficiencia de plasmina puede provocar trombosis , ya que los coágulos no se degradan adecuadamente. La deficiencia de plasminógeno en ratones conduce a una reparación hepática defectuosa, cicatrización defectuosa de heridas, anomalías reproductivas.
En los seres humanos, un trastorno poco común llamado deficiencia de plasminógeno tipo I ( herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 217090 ) es causado por mutaciones del gen PLG y a menudo se manifiesta por conjuntivitis leñosa .
Interacciones
Se ha demostrado que la plasmina interactúa con trombospondina 1 , alfa 2-antiplasmina e IGFBP3 . Además, la plasmina induce la generación de bradicinina en ratones y seres humanos a través de la escisión del cininógeno de alto peso molecular .
Referencias
Otras lecturas
- Shanmukhappa K, Mourya R, Sabla GE, Degen JL, Bezerra JA (julio de 2005). "El interruptor hepático a pancreático define un papel de los factores hemostáticos en la plasticidad celular en ratones" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (29): 10182–7. Código bibliográfico : 2005PNAS..10210182S . doi : 10.1073 / pnas.0501691102 . PMC 1177369 . PMID 16006527 .
- Anglés-Cano E, Rojas G (2002). "Apolipoproteína (a): relación estructura-función en el sitio de unión de lisina y el sitio de escisión del activador del plasminógeno". Biol. Chem . 383 (1): 93–9. doi : 10.1515 / BC.2002.009 . PMID 11928826 . S2CID 29248198 .
- Ranson M, Andronicos NM (2003). "Unión de plasminógeno y cáncer: promesas y trampas". Parte delantera. Biosci . 8 (6): s294-304. doi : 10.2741 / 1044 . PMID 12700073 .
enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.233
- Plasmina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .