Pleconaril - Pleconaril
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| Datos clinicos | |
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| Vías de administración |
Oral, intranasal |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 70% (oral) |
| Enlace proteico | > 99% |
| Metabolismo | Hepático |
| Excreción | <1% excretado inalterado en orina |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.208.947 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 18 H 18 F 3 N 3 O 3 |
| Masa molar | 381,355 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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Pleconaril ( Picovir ) es un fármaco antiviral que estaba siendo desarrollado por Schering-Plough para la prevención de las exacerbaciones del asma y los síntomas del resfriado común en pacientes expuestos a infecciones respiratorias por picornavirus . Pleconaril, administrado por vía oral o intranasal, es activo contra virus de la familia Picornaviridae , incluidos Enterovirus y Rhinovirus . Ha demostrado una actividad útil contra el peligroso enterovirus D68 .
Historia
Pleconaril fue desarrollado originalmente por Sanofi-Aventis y licenciado a ViroPharma en 1997. ViroPharma lo desarrolló más y presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001. La solicitud fue rechazada, citando preocupaciones de seguridad; y ViroPharma volvió a autorizarlo a Schering-Plough en 2003. El ensayo clínico de fase II se completó en 2007. Un aerosol intranasal de pleconaril había llegado al ensayo clínico de fase II para el tratamiento de los síntomas del resfriado común y las complicaciones del asma. Sin embargo, los resultados aún no se han informado.
Mecanismo de acción
En los enterovirus, Pleconaril evita que el virus exponga su ARN , y en los rinovirus, Pleconaril evita que el virus se adhiera a la célula huésped. Los rinovirus humanos (HRV) contienen cuatro proteínas estructurales etiquetadas como VP1-VP4. Las proteínas VP1, VP2 y VP3 son ocho barriles β antiparalelos trenzados. VP4 es una cadena polipeptídica extendida en la superficie interna de la cápside viral. Pleconaril se une a un bolsillo hidrofóbico en la proteína VP1. Se ha demostrado que pleconaril en ensamblaje viral se asocia con partículas virales. A través de interacciones hidrofóbicas no covalentes, los compuestos pueden unirse al bolsillo hidrofóbico. Los aminoácidos en las posiciones Tyr 152 y Val 191 son parte del bolsillo de unión al fármaco VP1.
En Coxsackievirus , la eficiencia de Pleconaril se correlaciona con la susceptibilidad de CVB3 con el aminoácido en la posición 1092 en el bolsillo hidrofóbico. El aminoácido 1092 está muy próximo al anillo central de los ligantes de la cápside. La unión de pleconaril en el bolsillo hidrofóbico crea cambios conformacionales, lo que aumenta la rigidez del virión y disminuye la capacidad de los viriones para interactuar con su receptor. Los medicamentos se unen con el anillo de metilisoxazol cerca del bolsillo de entrada en VP1, el anillo de 3-flurometil oxadiazol en el extremo del bolsillo y el anillo de fenilo en el centro del bolsillo.
Ensayos clínicos
Los resultados de dos estudios aleatorizados, doble ciego y con placebo encontraron que el tratamiento con Pleconaril podría beneficiar a los pacientes que padecen resfriados debido a los picornavirus. Los participantes en los estudios eran adultos sanos de Canadá y Estados Unidos, con resfriados autodiagnosticados que habían ocurrido dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción en el ensayo. Los participantes recibieron al azar un placebo o dos tabletas de 200 mg para tomar tres veces al día durante cinco días. Para aumentar la absorción se recomendó tomarlo después de una comida. Para monitorear la efectividad de Pleconaril, los participantes registraron la gravedad de sus síntomas y se obtuvieron muestras de la mucosa nasal en el momento de la inscripción, el día 3, el día 6 y el día 18. Los dos estudios tuvieron un total de 2096 participantes y más del 90% (1945) completaron la prueba. La razón más común por la que un participante no terminó el ensayo fue un evento adverso. El tratamiento con pleconaril mostró una reducción en el sonarse la nariz, alteraciones del sueño y menos medicación para el resfriado.
Otro estudio mostró que más del 87% de los virus aislados en cultivo celular fueron inhibidos por pleconaril. Se detectaron variantes del virus en el 0,7% del grupo de placebo y el 10,7% del grupo de pleconaril. De los dos aislamientos, un sujeto del grupo placebo tenía un virus resistente en cultivo celular al pleconaril. La otra cepa era susceptible a la droga. El grupo de pleconaril tenía 21 cepas de virus, que permanecieron susceptibles. Se encontraron cepas de resistencia en 7 pacientes con pleconaril.
Un estudio de fase II que utilizó una formulación intranasal de pleconaril no logró mostrar un resultado estadísticamente significativo para ninguno de sus dos criterios de valoración principales de eficacia, porcentaje de participantes con resfriados positivos para rinovirus por PCR y porcentaje de participantes con exacerbaciones de asma junto con PCR positivo para rinovirus.
Resistencia
En los rinovirus humanos, las mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 152 y 191 disminuyen la eficacia del pleconaril. Los HRV resistentes tienen fenilalanina en la posición 152 y leucina en la posición 191. Los estudios in vitro han demostrado que puede surgir resistencia al pleconaril. La frecuencia de resistencia de tipo salvaje al pleconaril fue de aproximadamente 5 × 10 −5 . La cepa Nancy de Coxsackievirus B3 (CVB3) y otros mutantes llevan sustituciones de aminoácidos en la posición 1092 de Ile 1092-> Leu 1092 o Ile1092-> Met en VP1. La mutación Ile-> Leu provoca una resistencia completa al pleconaril. El estudio encontró que la resistencia de CVB3 al pleconaril puede superarse mediante la sustitución del grupo fenilo central. Las sustituciones de metilo y bromo crearon un aumento de la actividad del pleconarilo hacia cepas sensibles y resistentes. Se demostró que las sustituciones de aminoácidos en el bolsillo hidrófobo y la región de unión al receptor de las proteínas de la cápside viral tienen un efecto contra la sensibilidad de los antivirales de unión a la cápside.
Efectos secundarios del pleconaril
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos rechazó el pleconaril en 2002 debido a los efectos secundarios. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza leve a moderado, diarrea y náuseas. Algunas mujeres tenían síntomas de manchado entre períodos. El 3,5% de las 320 mujeres tratadas con pleconaril que usaban anticonceptivos orales informaron irregularidades menstruales y ninguna de las 291 mujeres tratadas con placebo. En el ensayo clínico, dos mujeres quedaron embarazadas debido a que el fármaco interfirió con el control de la natalidad hormonal mediante la activación de las enzimas del citocromo P-450 3A . Otros pacientes han descrito una inflamación nasal dolorosa.