Eravaciclina - Eravacycline

Eravaciclina
Eravacycline structure.svg
Nombres
Nombre IUPAC preferido
(4 S , 4a S , 5a R , 12a S ) -4- (dimetilamino) -7-fluoro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-9- [2- (pirrolidin-1- il) acetamido] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
Otros nombres
Xerava
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
KEGG
UNII
  • EnChI = 1S / C27H31FN4O8 / c1-31 (2) 20-13-8-11-7-12-14 (28) 9-15 (30-16 (33) 10-32-5-3-4-6- 32) 21 (34) 18 (12) 22 (35) 17 (11) 24 (37) 27 (13,40) 25 (38) 19 (23 (20) 36) 26 (29) 39 / h9,11, 13,20,34,36-37,40H, 3-8,10H2,1-2H3, (H2,29,39) (H, 30,33) / t11-, 13-, 20-, 27- / m0 / s1
    Clave: HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N
  • CN (C) [C @ H] 1 [C @@ H] 2C [C @@ H] 3CC4 = C (C = C (C (= C4C (= O) C3 = C ([C @@] 2 ( C (= O) C (= C1O) C (= O) N) O) O) O) NC (= O) CN5CCCC5) F
Propiedades
C 27 H 31 FN 4 O 8
Masa molar 558.555
Farmacología
J01AA13 ( OMS )
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox

Eravacycline (TP-434, Xerava ) es un antibiótico sintético de la clase tetraciclina halogenada en desarrollo por Tetraphase Pharmaceuticals. Está estrechamente relacionado con la tigeciclina . Tiene un amplio espectro de actividad que incluye muchas cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos . Los estudios de fase III en infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) e infecciones del tracto urinario complicadas (cUTI) se completaron recientemente con resultados mixtos. Eravacycline ha recibido la designación de vía rápida por parte de la FDA .

Usos médicos

La eravaciclina ha mostrado un amplio espectro de actividad contra una variedad de bacterias Gram positivas y Gram negativas, incluidas cepas resistentes a múltiples fármacos, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos . Actualmente se está formulando para administración intravenosa y oral.

Espectro de actividad

Organismos grampositivos

Organismos gramnegativos

Al igual que otros derivados de tetraciclina, la eravacilcina es poco activa contra Pseudomonas aeruginosa con una CIM 90 = 16 mcg / mL (rango 0.06-64 mcg / mL) . La eravaciclina mantiene la actividad in vitro contra las enterobacterias portadoras del gen mcr-1 responsable de la resistencia a la polimixina b / colistina .

Ensayos clínicos

Información sobre ensayos clínicos actuales y pasados: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=eravacycline&cntry1=&state1=&recrs=

Ensayos de fase 3

Infecciones intraabdominales complicadas (IGNITE 1)

El ensayo IGNITE 1 comparó eravaciclina intravenosa dos veces al día con ertapenem una vez al día para el tratamiento de cIAI. Se incluyeron un total de 541 pacientes y la eravaciclina demostró no ser inferior al ertapenem. Un estudio fundamental adicional de fase 3 (IGNITE 4) está previsto para finales de 2016 y los resultados iniciales probablemente estarán disponibles en el cuarto trimestre de 2017.

Infecciones intraabdominales complicadas (IGNITE 4)

IGNITE 4 evaluó la eravaciclina intravenosa dos veces al día (1,0 mg / kg cada 12 horas) en comparación con los que recibieron meropenem (1 g cada 8 horas). El estudio reclutó a 500 pacientes adultos y el criterio de valoración principal fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación, que se realiza entre 25 y 31 días después de la dosis inicial. El análisis de eficiencia primaria se realizó utilizando un margen de no inferioridad del 12,5% en la población microbiológica por intención de tratar (micro-ITT).

El 25 de julio de 2017, los productos farmacéuticos Tetraphase publicaron datos de primera línea a través de la prensa que mostraban que las tasas de curación clínica en la población de micro-ITT eran del 90,8% y del 91,2% para eravaciclina (n = 195) y meropenem (n = 205), respectivamente (IC del 95%). : -6,3%, 5,3%). El análisis primario se realizó utilizando un margen de no inferioridad del 12,5% de las poblaciones de pacientes por intención de tratar modificadas (MITT) y clínicamente evaluables (CE). Las tasas de curación clínica en la población MITT fueron del 92,4% y del 91,6% para la eravaciclina (n = 250) y el meropenem (n = 249), respectivamente (IC del 95%: -4,1%, 5,8%). Las tasas de curación clínica en la población con EC fueron del 96,9% y el 96,1% para la eravaciclina (n = 225) y el meropenem (n = 231), respectivamente (IC del 95%: -2,9%, 4,5%). La eravaciclina cumplió con los criterios de valoración principales de eficacia de acuerdo con las directrices de la FDA y la EMA. Los análisis secundarios fueron consistentes y apoyaron el resultado primario según Tetraphase. No hubo eventos adversos graves (AAG) relacionados con el tratamiento en el ensayo. Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento (AET) fueron similares en ambos grupos de tratamiento y los eventos adversos relacionados con el fármaco (EA) notificados con mayor frecuencia para la eravaciclina fueron reacciones en el lugar de la infusión, náuseas y vómitos, cada uno de los cuales se produjo a una tasa inferior al 5%. Los patógenos gramnegativos más comunes en el estudio incluyeron Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas y Bacteroides . Los datos completos de IGNITE4 estarán disponibles mientras la compañía se prepara para enviar su Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) en el primer trimestre de 2018 para el tratamiento con Eravacycline de Infecciones Intraabdominales Complicadas.

Infecciones complicadas del tracto urinario (IGNITE 2)

El ensayo IGNITE 2 comparó 7 días de eravaciclina IV con levofloxacino IV con la opción de convertir a los pacientes en cualquiera de los grupos a terapia oral después de 3 días para cUTI. En general, la eravaciclina fue inferior a la levofloxacina en la tasa de respuesta (60,4 frente a 66,9%); sin embargo, se observó que los pacientes que completaron la terapia con la formulación intravenosa tuvieron tasas de respuesta más altas, lo que sugiere problemas de formulación con la opción oral. Debido al rendimiento de la formulación IV, se planea un ensayo de fase 3 adicional para respaldar un NDA suplementario para la indicación de cUTI.

Infecciones complicadas del tracto urinario (IGNITE 3)

IGNITE3 está actualmente en curso a partir de enero de 2017 y se espera que finalice en diciembre de 2018. Este estudio evalúa la eravaciclina intravenosa (1,5 mg / kg cada 24 horas) en comparación con ertapenem (1 g cada 24 horas) para el tratamiento de las cUTI. IGNITE3 actualmente está inscribiendo a aproximadamente 1,000 pacientes que serán aleatorizados 1: 1 para recibir eravaciclina o ertapenem por vía intravenosa durante un mínimo de 5 días, y luego serán elegibles para la transición a levofloxacina oral . Los criterios de valoración principales son la proporción de participantes en la población con intención de tratar microbiológica (micro-ITT) que demuestra curación clínica y éxito microbiológico al final de la visita intravenosa (EOI) [Marco de tiempo: visita EOI (dentro de 1 día de la finalización de tratamiento farmacológico intravenoso en estudio)] & Proporción de participantes en la población micro-ITT que demuestran curación clínica y éxito microbiológico en la visita de prueba de curación (TOC) [Marco de tiempo: visita TOC (14 a 17 días después de la aleatorización)]. Con pruebas de criterios de valoración secundarios (resultados) Proporción de participantes en la población con intención de tratar modificada microbiológicamente (micro-MITT) y la población microbiológicamente evaluable (ME) que demuestra éxito microbiológico en la visita TOC [Marco de tiempo: visita TOC (14-17 días después de la aleatorización)]

Informacion comercial

Eravacycline está siendo desarrollada por Tetraphase Pharmaceuticals Inc. Se comercializa con el nombre comercial Xerava en Estados Unidos.

Referencias

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