Calreticulina - Calreticulin
Calreticulin también conocido como calregulin , CRP55 , CaBP3 , calsecuestrina-como la proteína , y retículo endoplasmático proteína residente 60 (ERp60) es una proteína que en los humanos está codificada por el CALR gen .
La calreticulina es una proteína soluble multifuncional que se une a los iones Ca 2+ (un segundo mensajero en la transducción de señales ), dejándola inactiva. El Ca 2+ se une con baja afinidad , pero con alta capacidad , y puede liberarse con una señal (ver trifosfato de inositol ). La calreticulina se encuentra en compartimentos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico y se considera una proteína residente en el RE.
Algunas fuentes consideran que el término "Mobilferrina" es lo mismo que calreticulina.
Función
La calreticulina se une a proteínas mal plegadas y evita que se exporten desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi .
Una chaperona molecular de control de calidad similar , la calnexina , realiza el mismo servicio para las proteínas solubles que la calreticulina, sin embargo, es una proteína unida a la membrana. Ambas proteínas, calnexina y calreticulina, tienen la función de unirse a oligosacáridos que contienen residuos terminales de glucosa, por lo que se dirigen a ellos para su degradación. La calreticulina y la capacidad de la calnexina para unirse a los carbohidratos los asocia con la familia de proteínas de las lectinas . En la función celular normal, el recorte de residuos de glucosa del oligosacárido central añadido durante la glicosilación ligada a N es parte del procesamiento de proteínas. Si las enzimas "supervisoras" notan que los residuos están mal plegados, las proteínas dentro del rER volverán a agregar residuos de glucosa para que otras calreticulina / calnexina puedan unirse a estas proteínas y evitar que avancen hacia el Golgi. Esto lleva a estas proteínas plegadas de forma aberrante por un camino en el que se dirigen a la degradación.
Los estudios en ratones transgénicos revelan que la calreticulina es un gen embrionario cardíaco que es esencial durante el desarrollo.
La calreticulina y la calnexina también son proteínas integrales en la producción de proteínas MHC de clase I. A medida que las cadenas α del MHC de clase I recién sintetizadas entran en el retículo endoplásmico, la calnexina se une a ellas y las retiene en un estado parcialmente plegado. Después de que la β2-microglobulina se une al complejo de carga de péptidos (PLC), la calreticulina (junto con ERp57 ) se encarga de supervisar la proteína MHC de clase I, mientras que la tapasina une el complejo al transportador asociado con el complejo de procesamiento de antígenos (TAP). . Esta asociación prepara el MHC de clase I para unirse a un antígeno para su presentación en la superficie celular.
Regulación de la transcripción
La calreticulina también se encuentra en el núcleo, lo que sugiere que puede tener un papel en la regulación de la transcripción. La calreticulina se une al péptido sintético KLGFFKR, que es casi idéntico a una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de la superfamilia de receptores nucleares . El extremo amino de la calreticulina interactúa con el dominio de unión al ADN del receptor de glucocorticoides y evita que el receptor se una a su elemento de respuesta glucocorticoide específico . La calreticulina puede inhibir la unión del receptor de andrógenos a su elemento de ADN sensible a hormonas y puede inhibir las actividades transcripcionales del receptor de andrógenos y del receptor del ácido retinoico in vivo, así como la diferenciación neuronal inducida por el ácido retinoico. Por tanto, la calreticulina puede actuar como un modulador importante de la regulación de la transcripción de genes por los receptores de hormonas nucleares.
Significación clínica
La calreticulina se une a anticuerpos en ciertas áreas de pacientes con lupus sistémico y Sjögren que contienen anticuerpos anti-Ro / SSA . El lupus eritematoso sistémico se asocia con un aumento de los títulos de autoanticuerpos contra la calreticulina, pero la calreticulina no es un antígeno Ro / SS-A. Los trabajos anteriores se referían a la calreticulina como un antígeno Ro / SS-A, pero esto fue refutado posteriormente. Se encuentra un aumento en el título de autoanticuerpos contra la calreticulina humana en bebés con bloqueo cardíaco congénito completo de las clases IgG e IgM .
En 2013, dos grupos detectaron mutaciones en calreticulina en la mayoría de los pacientes JAK2 -negativos / MPL- negativos con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria , lo que convierte a las mutaciones en CALR en las segundas más frecuentes en las neoplasias mieloproliferativas . Todas las mutaciones (inserciones o deleciones) afectaron al último exón, generando un cambio del marco de lectura de la proteína resultante, que crea un péptido terminal novedoso y provoca una pérdida de la señal de retención de KDEL del retículo endoplásmico .
Papel en el cáncer
La calreticulina (CRT) se expresa en muchas células cancerosas y desempeña un papel para promover que los macrófagos engullen las células cancerosas peligrosas. La razón por la que la mayoría de las células no se destruyen es la presencia de otra molécula con la señal CD47 , que bloquea la TRC. Por tanto, los anticuerpos que bloquean CD47 podrían ser útiles como tratamiento contra el cáncer. En modelos de ratones de leucemia mieloide y linfoma no Hodgkin , el anti-CD47 fue eficaz para eliminar las células cancerosas, mientras que las células normales no se vieron afectadas.
Interacciones
Se ha demostrado que la calreticulina interactúa con Perforin y NK2 homeobox 1 .
Referencias
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enlaces externos
- Calreticulina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .