Alfa-sinucleína - Alpha-synuclein

SNCA
Estructuras disponibles
PDB	Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB
	1XQ8 , 2JN5 , 2KKW , 2M55 , 2X6M , 3Q25 , 3Q26 , 3Q27 , 3Q28 , 3Q29 , 4BXL , 4R0U , 4R0W , 4RIK , 4RIL , 4ZNN , 5CRW , 2N0A
Identificadores
Alias	SNCA , NACP, PARK1, PARK4, PD1, sinucleína alfa
Identificaciones externas	OMIM : 163890 MGI : 1277151 HomoloGene : 293 GeneCards : SNCA
Ubicación de genes ( humanos )
Chr.	Cromosoma 4 (humano)
Fin	89,838,315 pb
Ubicación del gen ( ratón )
Chr.	Cromosoma 6 (ratón)
Fin	60,829,855 pb
Patrón de expresión de ARN
	; ;
	Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular	• la unión de iones de calcio ; • proteína de unión a N-terminal ; • de fijación del hierro ferroso ; • fosfolípido unión ; • unión de iones metálicos ; • unión de ácidos grasos ; • actividad oxidorreductasa ; • magnesio ion de unión ; • unión histona ; • zinc ion de unión ; • actividad del inhibidor de endopeptidasa de tipo cisteína implicados en proceso de apoptosis ; • GO: proteína de unión 0001948 ; • kinesin unión ; • unión a proteínas tau ; • unión de iones de cobre ; • unión a los microtúbulos ; • unión alfa-tubulina ; • fosfoproteína de unión ; • actividad del inhibidor de la fosfolipasa D ; • unión beta-tubulina ; • proteína de unión idénticos ; • dineína complejo de unión ; • unión a proteínas Hsp70 ; • la quelación de iones cuproso ; • unión enzima ; • específica de proteínas de dominio de unión ; • fosfolipasa unión ; • actina de unión ; • SNARE de unión;
Componente celular	• postsynapse ; • citoplasma ; • citosol ; • membrana ; • sinapsis ; • región extracelular ; • mitocondria ; • citoesqueleto de actina ; • perinuclear región del citoplasma ; • citoesqueleto ; • núcleo ; • retículo endoplásmico rugoso ; • ribosomas ; • vesículas sinápticas ; • mitocondrial cadena respiratoria complejo I ; • plaquetas alfa gránulo de membrana ; • botón terminal ; • lisosoma ; • aparato de Golgi ; • orgánulo delimitado por la membrana intracelular ; • cono de crecimiento ; • membrana plasmática ; • axón ; • corteza celular ; • cuerpo de inclusión ; • membrana externa nuclear ; • término del axón ; • unión celular ; • membrana de la vesícula citoplasmática ; • espacio extracelular ; • fibra supramolecular ; • cuerpo celular neuronal ; • membrana externa mitocondrial ; • membrana interna mitocondrial ; • espacio intermembrana mitocondrial ; • mitocondrial matriz ; • presinapsis ; • sináptica vesícula de membrana;
Proceso biológico	• regulación negativa del proceso apoptótico neuronal ; • regulación negativa de la captación de noradrenalina ; • respuesta a la interleucina-1 ; • respuesta al interferón-gamma ; • regulación de la secreción de glutamato ; • respuesta al ion magnesio ; • transmisión sináptica, dopaminérgica ; • regulación del proceso biosintético de especies reactivas de oxígeno ; • positivo regulación de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa ; • respuesta celular al estímulo de la epinefrina ; • regulación positiva de la transmisión sináptica ; • respuesta celular al ión cobre ; • regulación del reciclaje de vesículas sinápticas ; • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico ; • respuesta a la cocaína ; • positiva regulación de la actividad de la glutatión peroxidasa ; • regulación negativa de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ; • regulación negativa de la captación de serotonina ; • regulación de la secreción de dopamina ; • regulación de la plasticidad sináptica neuronal a largo plazo ; • respuesta al ion hierro (II) ; • respuesta conductual a la cocaína ; • regulati de la locomoción ; • comportamiento locomotor adulto ; • regulación positiva de la secreción de neurotransmisores ; • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento de fibroblastos ; • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina ; • regulación del proceso biosintético de acil-CoA ; • regulación positiva de la endocitosis ; • endocitosis de vesículas sinápticas ; • potencial postsináptico excitador ; • regulación de la plasticidad sináptica neuronal ; • organización de la membrana mitocondrial ; • regulación negativa del transporte de electrones mitocondriales, NADH a ubiquinona ; • transmisión sináptica química ; • regulación negativa de la fosforilación de proteínas ; • regulación negativa de la exocitosis ; • regulación positiva del proceso catabólico del peróxido de hidrógeno ; • regulación negativa de la polimerización de microtúbulos ; • homeostasis del ión calcio ; • síntesis de ATP mitocondrial transporte de electrones acoplado ; • regulación positiva del proceso biosintético del fosfato de inositol ; • proceso biosintético de la dopamina ; • organización de la sinapsis ; • regulación negativa del metabolismo de la dopamina proceso ; • regulación positiva de la liberación del ión calcio secuestrado en el citosol ; • regulación negativa del proceso apoptótico ; • regulación del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno ; • regulación de la secreción de neurotransmisores ; • regulación negativa de la captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica ; • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II ; • Activación de las células microgliales ; • Captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica ; • Respuesta al lipopolisacárido ; • Desestabilización de proteínas ; • Proceso metabólico de lípidos neutros ; • Regulación negativa de la vía de señalización del receptor activado por trombina ; • Organización de la membrana ; • Regulación negativa de la actividad del transportador ; • Proceso metabólico de las proteínas celulares ; • Regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico ; • regulación de la actividad de la fosfolipasa ; • regulación negativa de la autofagia mediada por la chaperona ; • envejecimiento ; • internalización del receptor ; • regulación negativa de la actividad monooxigenasa ; • metabolismo de los ácidos grasos proceso ic ; • proceso metabólico de la dopamina ; • regulación de la muerte neuronal ; • regulación positiva del proceso apoptótico ; • transporte de vesículas sinápticas ; • respuesta celular al estrés oxidativo ; • proceso metabólico de fosfolípidos ; • regulación negativa de la acetilación de histonas ; • respuesta al fármaco ; • regulación de la activación de macrófagos ; • regulación positiva de Reciclaje de receptores ; • Potenciación sináptica a largo plazo ; • Proceso apoptótico ; • Organización de fibras supramoleculares ; • Regulación del ensamblaje de presinapsis ; • Regulación positiva de la respuesta inflamatoria ; • Regulación positiva de la muerte neuronal ; • Regulación negativa de la muerte neuronal ; • Respuesta a la desipramina ; • Regulación de la actividad del transportador transmembrana ; • Regulación de norepinefrina captación ; • vesículas sinápticas exocitosis ; • SNARE complejo montaje ; • regulación positiva de la exocitosis ; • proteína oligomerización complejo ; • proteína tetramerización ; • vesículas sinápticas de cebado;
	Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	6622
	20617
	ENSG00000145335
	ENSMUSG00000025889
	P37840
	O55042
NM_000345 ; NM_001146054 ; NM_001146055 ; NM_007308 ; NM_001375285;
	NM_001375286 ; NM_001375287 ; NM_001375288 ; NM_001375290
	NM_001042451 ; NM_009221
NP_000336 ; NP_001139526 ; NP_001139527 ; NP_009292 ; NP_001362214;
	NP_001362215 ; NP_001362216 ; NP_001362217 ; NP_001362219
	NP_001035916 ; NP_033247
	Wikidata
Ver / editar humano	Ver / Editar mouse

La alfa-sinucleína es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen SNCA . La alfa-sinucleína es una proteína neuronal que regula el tráfico de vesículas sinápticas y la posterior liberación de neurotransmisores .

Es abundante en el cerebro, mientras que cantidades más pequeñas se encuentran en el corazón, los músculos y otros tejidos. En el cerebro, la alfa-sinucleína se encuentra principalmente en las puntas de las neuronas en estructuras especializadas llamadas terminales presinápticas . Dentro de estas estructuras, la alfa-sinucleína interactúa con fosfolípidos y proteínas. Las terminales presinápticas liberan mensajeros químicos, llamados neurotransmisores , de compartimentos conocidos como vesículas sinápticas . La liberación de neurotransmisores transmite señales entre neuronas y es fundamental para el funcionamiento normal del cerebro.

La proteína alfa-sinucleína humana está compuesta por 140 aminoácidos. Se demostró que un fragmento de alfa-sinucleína, conocido como el componente no Abeta (NAC) del amiloide de la enfermedad de Alzheimer , que se encontraba originalmente en una fracción enriquecida en amiloide, era un fragmento de su proteína precursora, NACP. Más tarde se determinó que NACP era el homólogo humano de la sinucleína de Torpedo . Por lo tanto, ahora se hace referencia a NACP como alfa-sinucleína humana.

Expresión de tejido

La alfa-sinucleína es una proteína sinucleína de función desconocida que se encuentra principalmente en el tejido neural y constituye hasta el 1% de todas las proteínas del citosol de las células cerebrales. Se expresa predominantemente en la neocorteza , hipocampo , sustancia negra , tálamo y cerebelo . Es predominantemente una proteína neuronal, pero también se puede encontrar en las células neurogliales . En las células melanocíticas, la expresión de la proteína SNCA puede estar regulada por MITF .

Se ha establecido que la alfa-sinucleína está ampliamente localizada en el núcleo de las neuronas del cerebro de los mamíferos, lo que sugiere un papel de la alfa-sinucleína en el núcleo. Sin embargo, la sinucleína se encuentra predominantemente en los extremos presinápticos , tanto en forma libre como unida a la membrana, con aproximadamente el 15% de la sinucleína unida a la membrana en cualquier momento en las neuronas.

También se ha demostrado que la alfa-sinucleína se localiza en las mitocondrias neuronales . La alfa-sinucleína se expresa en gran medida en las mitocondrias del bulbo olfatorio , el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo, donde la alfa-sinucleína citosólica también es rica. Sin embargo, la corteza cerebral y el cerebelo son dos excepciones, que contienen alfa-sinucleína citosólica rica pero niveles muy bajos de alfa-sinucleína mitocondrial. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína se localiza en la membrana interna de las mitocondrias y que el efecto inhibidor de la alfa-sinucleína sobre la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial depende de la dosis. Por lo tanto, se sugiere que la alfa-sinucleína en las mitocondrias se expresa diferencialmente en diferentes regiones del cerebro y los niveles de fondo de la alfa-sinucleína mitocondrial pueden ser un factor potencial que afecta la función mitocondrial y predispone a algunas neuronas a la degeneración.

Se producen al menos tres isoformas de sinucleína mediante empalme alternativo . La forma mayoritaria de la proteína, y la más investigada, es la proteína de longitud completa de 140 aminoácidos. Otras isoformas son la alfa-sinucleína-126, que carece de los residuos 41-54 debido a la pérdida del exón 3; y alfa-sinucleína-112, que carece del residuo 103-130 debido a la pérdida del exón 5.

Estructura

La alfa-sinucleína en solución se considera una proteína intrínsecamente desordenada , es decir, carece de una única estructura 3D estable. Sin embargo, a partir de 2014, un número creciente de informes sugiere la presencia de estructuras parciales o estados oligoméricos principalmente estructurados en la estructura de la solución de alfa-sinucleína incluso en ausencia de lípidos. Esta tendencia también está respaldada por un gran número de mediciones de una sola molécula ( pinzas ópticas ) en copias únicas de alfa-sinucleína monomérica, así como dímeros o tetrámeros de alfa-sinucleína reforzados covalentemente .

La alfa-sinucleína se regula positivamente específicamente en una población discreta de terminales presinápticas del cerebro durante un período de reordenamiento sináptico relacionado con la adquisición. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína interactúa significativamente con la tubulina y que la alfa-sinucleína puede tener actividad como una proteína potencial asociada a microtúbulos , como tau .

La evidencia reciente sugiere que la alfa-sinucleína funciona como un acompañante molecular en la formación de complejos SNARE . En particular, se une simultáneamente a los fosfolípidos de la membrana plasmática a través de su dominio N-terminal y a la sinaptobrevina -2 a través de su dominio C-terminal, con mayor importancia durante la actividad sináptica. De hecho, existe una creciente evidencia de que la alfa-sinucleína está involucrada en el funcionamiento del aparato de Golgi neuronal y en el tráfico de vesículas .

Aparentemente, la alfa-sinucleína es esencial para el desarrollo normal de las funciones cognitivas. Los ratones knock-out con la inactivación dirigida de la expresión de alfa-sinucleína muestran un aprendizaje espacial y una memoria de trabajo deteriorados.

Interacción con las membranas lipídicas

Se ha recopilado evidencia experimental sobre la interacción de la alfa-sinucleína con la membrana y su participación en la composición y el recambio de la membrana. El cribado del genoma de levadura ha descubierto que varios genes que se ocupan del metabolismo de los lípidos y la fusión mitocondrial desempeñan un papel en la toxicidad de la alfa-sinucleína. Por el contrario, los niveles de expresión de alfa-sinucleína pueden afectar la viscosidad y la cantidad relativa de ácidos grasos en la bicapa lipídica.

Se sabe que la alfa-sinucleína se une directamente a las membranas lipídicas, asociándose con las superficies cargadas negativamente de los fosfolípidos . La alfa-sinucleína forma una estructura helicoidal extendida en pequeñas vesículas unilaminares. Se ha encontrado una unión preferencial a vesículas pequeñas. La unión de la alfa-sinucleína a las membranas lipídicas tiene efectos complejos sobre estas últimas, alterando la estructura bicapa y dando lugar a la formación de pequeñas vesículas. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína dobla las membranas de vesículas de fosfolípidos cargadas negativamente y forma túbulos a partir de vesículas de lípidos grandes. Usando crio-EM se demostró que estos son tubos micelares de ~ 5-6 nm de diámetro. También se ha demostrado que la alfa-sinucleína forma partículas en forma de disco de lípidos similares a las apolipoproteínas . Los estudios de EPR han demostrado que la estructura de la alfa sinucleína depende de la superficie de unión. La proteína adopta una conformación helicoidal rota en las partículas de lipoproteínas mientras forma una estructura helicoidal extendida en las vesículas lipídicas y los tubos de membrana. Los estudios también han sugerido una posible actividad antioxidante de la alfa-sinucleína en la membrana.

Microfotografías de regiones de sustancia negra en un paciente que muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos

La interacción de la membrana de la alfa-sinucleína modula o afecta su velocidad de agregación. La modulación de la agregación mediada por la membrana es muy similar a la observada para otras proteínas amiloides como IAPP y abeta. Los estados agregados de alfa-sinucleína impregnan la membrana de las vesículas lipídicas. Se forman al interactuar con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) propensos a la peroxidación, pero no con ácidos grasos monoinsaturados y la unión de metales de transición que promueven la autooxidación de lípidos , como el hierro o el cobre, provoca la oligomerización de la alfa-sinucleína. La alfa-sinucleína agregada tiene una actividad específica para los lípidos peroxidados e induce la autooxidación de lípidos en las membranas ricas en PUFA de neuronas y astrocitos, disminuyendo la resistencia a la apoptosis. La autooxidación de lípidos se inhibe si las células se preincuban con PUFA reforzados con isótopos (D-PUFA).

Función

Aunque la función de la alfa-sinucleína no se comprende bien, los estudios sugieren que desempeña un papel en la restricción de la movilidad de las vesículas sinápticas, atenuando en consecuencia el reciclaje de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores. Una visión alternativa es que la alfa-sinucleína se une a VAMP2 (una sinaptobrevina ) y estabiliza los complejos SNARE ; aunque estudios recientes indican que la unión de alfa-sinucleína-VAMP2 es fundamental para la atenuación del reciclaje de vesículas sinápticas mediada por alfa-sinucleína, lo que conecta los dos puntos de vista aparentemente divergentes. También puede ayudar a regular la liberación de dopamina , un tipo de neurotransmisor que es fundamental para controlar el inicio y la detención de los movimientos voluntarios e involuntarios.

La alfa-sinucleína modula los procesos de reparación del ADN , incluida la reparación de roturas de doble cadena (DSB). Los marcadores de respuesta al daño del ADN co-localizan con alfa-sinucleína para formar focos discretos en células humanas y cerebro de ratón. El agotamiento de la alfa-sinucleína en las células humanas provoca una mayor introducción de DSB de ADN después de la exposición a bleomicina y una capacidad reducida para reparar estos DSB. Además, los ratones deficientes en alfa-sinucleína muestran un nivel más alto de DSB, y este problema puede aliviarse mediante la reintroducción transgénica de alfa-sinucleína humana. La alfa-sinucleína promueve la vía de reparación de DSB denominada unión de extremos no homólogos . La función de reparación del ADN de la alfa-sinucleína parece estar comprometida en las neuronas portadoras de inclusión de cuerpos de Lewy , y esto puede desencadenar la muerte celular.

Función proneurogénica de la alfa-sinucleína

En los trastornos neurodegenerativos, la alfa-sinucleína produce inclusiones insolubles. Estas enfermedades, por otro lado, están relacionadas con niveles más altos de alfa-sinucleína normal o sus variantes mutantes. Sin embargo, el papel fisiológico normal de Snca aún no se ha explicado a fondo. De hecho, se ha demostrado que la Snca fisiológica tiene un impacto neuroprotector al inhibir la apoptosis inducida por varios tipos de estímulos apoptóticos o al regular la expresión de proteínas implicadas en las vías apoptóticas. Recientemente se ha demostrado que la regulación positiva de la alfa-sinucleína en la circunvolución dentada (un nicho neurogénico donde se generan nuevas neuronas a lo largo de la vida) activa las células madre, en un modelo de envejecimiento neuronal prematuro. Este modelo muestra una expresión reducida de alfa-sinucleína y una proliferación reducida de células madre, como se observa fisiológicamente durante el envejecimiento. La alfa-sinucleína exógena en la circunvolución dentada es capaz de rescatar este defecto. Además, la alfa-sinucleína también aumenta la proliferación de células neurales progenitoras del giro dentado en ratones jóvenes de tipo salvaje. Por tanto, la alfa-sinucleína representa un efector para la activación de las células madre y progenitoras neurales. De manera similar, se ha encontrado que se requiere alfa-sinucleína para mantener las células madre de la SVZ (zona subventricular, es decir, otro nicho neurogénico) en un estado cíclico.

Secuencia

La estructura primaria de la alfa-sinucleína generalmente se divide en tres dominios distintos:

Residuos 1-60: una región N-terminal anfipática dominada por cuatro repeticiones de 11 residuos que incluyen la secuencia consenso KTKEGV. Esta secuencia tiene una propensión a la hélice alfa estructural similar a los dominios de unión de apolipoproteínas. Es un terminal altamente conservado que interactúa con las membranas lipídicas ácidas, y todas las mutaciones puntuales descubiertas del gen SNCA se encuentran dentro de este terminal.
Residuos 61-95: una región hidrofóbica central que incluye la región del componente β no amiloide (NAC), involucrada en la agregación de proteínas. Este dominio es exclusivo de la alfa-sinucleína entre la familia de las sinucleínas.
Residuos 96-140: una región muy ácida y rica en prolina que no tiene una propensión estructural distinta. Este dominio juega un papel importante en la función, solubilidad e interacción de la alfa-sinucleína con otras proteínas .

Actividad autoproteolítica

El uso de alta resolución de la espectrometría de masas-movilidad de iones (IMS-MS) en HPLC-purificado alfa-sinucleína in vitro ha demostrado la alfa-sinucleína ser autoproteolítica (auto proteolítica ), generando una variedad de pequeñas de peso molecular fragmentos tras la incubación. Se encontró que la proteína de 14,46 kDa genera numerosos fragmentos más pequeños, incluidos fragmentos de 12,16 kDa ( aminoácidos 14-133) y 10,44 kDa (40-140) formados a través del truncamiento C- y N-terminal y un fragmento C-terminal de 7,27 kDa (72 -140). El fragmento de 7,27 kDa, que contiene la mayor parte de la región NAC, se agregó considerablemente más rápido que la alfa-sinucleína de longitud completa. Es posible que estos productos autoproteolíticos desempeñen un papel como intermediarios o cofactores en la agregación de alfa-sinucleína in vivo .

Significación clínica

Tinción de α-sinucleína positiva de un cuerpo de Lewy de un paciente que tenía la enfermedad de Parkinson.

Clásicamente considerada una proteína soluble no estructurada , la α-sinucleína no mutada forma un tetrámero plegado de manera estable que resiste la agregación . Esta observación, aunque reproducida y ampliada por varios laboratorios, sigue siendo un tema de debate en el campo debido a informes contradictorios. Sin embargo, la alfa-sinucleína se agrega para formar fibrillas insolubles en condiciones patológicas caracterizadas por cuerpos de Lewy , como la enfermedad de Parkinson , demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica . Estos trastornos se conocen como sinucleinopatías . Los modelos in vitro de sinucleinopatías revelaron que la agregación de alfa-sinucleína puede conducir a diversos trastornos celulares que incluyen deterioro de los microtúbulos, disfunciones sinápticas y mitocondriales, estrés oxidativo, así como desregulación de la señalización del calcio, vías proteasómicas y lisosómicas. La alfa-sinucleína es el componente estructural principal de las fibrillas de cuerpos de Lewy. Ocasionalmente, los cuerpos de Lewy contienen proteína tau ; sin embargo, la alfa-sinucleína y la tau constituyen dos subconjuntos distintivos de filamentos en los mismos cuerpos de inclusión. La patología de la alfa-sinucleína también se encuentra tanto en casos esporádicos como familiares con la enfermedad de Alzheimer.

El mecanismo de agregación de la alfa-sinucleína es incierto. Existe evidencia de un intermedio estructurado rico en estructura beta que puede ser el precursor de la agregación y, en última instancia, los cuerpos de Lewy. Un estudio de una sola molécula en 2008 sugiere que la alfa-sinucleína existe como una mezcla de confórmeros no estructurados, de hélice alfa y ricos en hojas beta en equilibrio. Las mutaciones o las condiciones de tampón que se sabe que mejoran la agregación aumentan fuertemente la población del confórmero beta, lo que sugiere que esto podría ser una conformación relacionada con la agregación patógena. Una teoría es que la mayoría de los agregados de alfa-sinucleína se encuentran en la presinapsis como depósitos más pequeños que causan disfunción sináptica. Entre las estrategias para tratar las sinucleinopatías se encuentran compuestos que inhiben la agregación de alfa-sinucleína. Se ha demostrado que el cuminaldehído de molécula pequeña inhibe la fibrilación de la alfa-sinucleína. El virus de Epstein-Barr se ha relacionado con estos trastornos.

En casos raros de formas familiares de la enfermedad de Parkinson , existe una mutación en el gen que codifica la alfa-sinucleína. Hasta ahora se han identificado cinco mutaciones puntuales : A53T , A30P, E46K, H50Q y G51D. Se ha informado de que algunas mutaciones influyen en los pasos de iniciación y amplificación del proceso de agregación. La duplicación y triplicación genómica del gen parece ser una causa poco común de la enfermedad de Parkinson en otros linajes, aunque más común que las mutaciones puntuales. Por lo tanto, ciertas mutaciones de la alfa-sinucleína pueden hacer que forme fibrillas de tipo amiloide que contribuyen a la enfermedad de Parkinson. La sobreexpresión de alfa-sinucleína humana de tipo salvaje o mutante A53T en primates impulsa la deposición de alfa-sinucleína en el mesencéfalo ventral, la degeneración del sistema dopaminérgico y el deterioro del rendimiento motor.

Ciertas secciones de la proteína alfa-sinucleína pueden desempeñar un papel en las tauopatías .

Una forma priónica de la proteína alfa-sinucleína puede ser un agente causal de la atrofia multisistémica de la enfermedad .

Eventos en la toxicidad de la α-sinucleína.

Se han descrito conjuntos amiloides "similares a priones" autorreplicantes de alfa-sinucleína que son invisibles para el tinte amiloide Thioflavin T y que pueden extenderse de forma aguda en neuronas in vitro e in vivo.

Los anticuerpos contra la alfa-sinucleína han reemplazado a los anticuerpos contra la ubiquitina como el estándar de oro para la inmunotinción de los cuerpos de Lewy. El panel central de la figura de la derecha muestra la vía principal para la agregación de proteínas. La α-sinucleína monomérica se despliega de forma nativa en solución, pero también puede unirse a las membranas en una forma α-helicoidal. Parece probable que estas dos especies existan en equilibrio dentro de la célula, aunque esto no está probado. A partir del trabajo in vitro, está claro que el monómero desplegado puede agregarse primero en pequeñas especies oligoméricas que pueden estabilizarse mediante interacciones en forma de lámina β y luego en fibrillas insolubles de mayor peso molecular. En un contexto celular, existe alguna evidencia de que la presencia de lípidos puede promover la formación de oligómeros: la α-sinucleína también puede formar estructuras anulares en forma de poro que interactúan con las membranas. El depósito de α-sinucleína en estructuras patológicas como los cuerpos de Lewy es probablemente un evento tardío que ocurre en algunas neuronas. En el lado izquierdo se encuentran algunos de los modificadores conocidos de este proceso. La actividad eléctrica en las neuronas cambia la asociación de la α-sinucleína con las vesículas y también puede estimular la quinasa tipo polo 2 (PLK2), que se ha demostrado que fosforila la α-sinucleína en Ser 129. También se ha propuesto la participación de otras quinasas. Además de la fosforilación, el truncamiento a través de proteasas como las calpaínas y la nitración, probablemente a través del óxido nítrico (NO) u otras especies de nitrógeno reactivo que están presentes durante la inflamación, modifican la sinucleína de tal manera que tiene una mayor tendencia a agregarse. La adición de ubiquitina (que se muestra como una mancha negra) a los cuerpos de Lewy es probablemente un proceso secundario a la deposición. A la derecha se encuentran algunos de los objetivos celulares propuestos para la toxicidad mediada por α-sinucleína, que incluyen (de arriba a abajo) el transporte ER-golgi, vesículas sinápticas, mitocondrias y lisosomas y otra maquinaria proteolítica. En cada uno de estos casos, se propone que la α-sinucleína tiene efectos perjudiciales, que se enumeran debajo de cada flecha, aunque en este momento no está claro si alguno de estos es necesario o suficiente para la toxicidad en las neuronas.

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que la alfa-sinucleína interactúa con

Ver también

Sinucleína
Contursi Terme : el pueblo de Italia donde una mutación en el gen de la α-sinucleína dio lugar a antecedentes familiares de la enfermedad de Parkinson.

Referencias

Otras lecturas

Blakeslee S (27 de mayo de 2002). "En proteínas plegables, pistas para muchas enfermedades -" . New York Times .
Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. (Junio de 1997). "Mutación en el gen de la alfa-sinucleína identificada en familias con enfermedad de Parkinson" . Ciencia . 276 (5321): 2045–7. doi : 10.1126 / science.276.5321.2045 . PMID 9197268 .
Neumann M, Kahle PJ, Giasson BI, Ozmen L, Borroni E, Spooren W, et al. (Noviembre de 2002). "Alfa-sinucleína hiperfosforilada resistente a proteinasa K mal plegada en ratones transgénicos envejecidos con deterioro locomotor y en alfa-sinucleinopatías humanas" . La Revista de Investigación Clínica . 110 (10): 1429–39. doi : 10.1172 / JCI15777 . PMC 151810 . PMID 12438441 .
George JM (2001). "Las sinucleínas" . Biología del genoma . 3 (1): OPINIONES3002. doi : 10.1186 / gb-2001-3-1-reviews3002 . PMC 150459 . PMID 11806835 .
Lavedan C (septiembre de 1998). "La familia de las sinucleínas". Investigación del genoma . 8 (9): 871–80. doi : 10.1101 / gr.8.9.871 . PMID 9750188 .
Ozawa T, Wakabayashi K, Oyanagi K (febrero de 2002). "[Avances recientes en la investigación de la atrofia multisistémica con referencias especiales a alfa-sinucleína y núcleo supraquiasmático]". No a Shinkei = Cerebro y Nervio . 54 (2): 111–7. PMID 11889756 .
Cole NB, Murphy DD (2002). "La biología celular de la alfa-sinucleína: ¿un problema complicado?" . Medicina neuromolecular . 1 (2): 95–109. doi : 10,1385 / NMM: 1: 2: 95 . PMID 12025860 . S2CID 7313626 .
Iwatsubo T (junio de 2002). "[alfa-sinucleína y enfermedad de Parkinson]". Seikagaku. La Revista de la Sociedad Bioquímica Japonesa . 74 (6): 477–82. PMID 12138709 .
Trojanowski JQ, Lee VM (octubre de 2002). "La enfermedad de Parkinson y las sinucleinopatías relacionadas son una nueva clase de amiloidosis del sistema nervioso". Neurotoxicología . 23 (4–5): 457–60. doi : 10.1016 / S0161-813X (02) 00065-7 . PMID 12428717 .
Alves da Costa C (febrero de 2003). "Avances recientes en biología celular de alfa-sinucleína: funciones y disfunciones". Medicina molecular actual . 3 (1): 17-24. doi : 10.2174 / 1566524033361690 . PMID 12558071 .
Ma QL, Chan P, Yoshii M, Uéda K (abril de 2003). "Agregación de alfa-sinucleína y enfermedades neurodegenerativas". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 5 (2): 139–48. doi : 10.3233 / JAD-2003-5208 . PMID 12719631 .
Di Rosa G, Puzzo D, Sant'Angelo A, Trinchese F, Arancio O (octubre de 2003). "Alfa-sinucleína: entre función sináptica y disfunción". Histología e Histopatología . 18 (4): 1257–66. doi : 10.14670 / HH-18.1257 . PMID 12973692 .
Baptista MJ, Cookson MR, Miller DW (febrero de 2004). "Parkin y alfa-sinucleína: acciones del oponente en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson" . El neurocientífico . 10 (1): 63–72. doi : 10.1177 / 1073858403260392 . PMID 14987449 . S2CID 84671340 .
Kim S, Seo JH, Suh YH (mayo de 2004). "Alfa-sinucleína, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer". Parkinsonismo y trastornos relacionados . 10 Supl. 1: S9-13. doi : 10.1016 / j.parkreldis.2003.11.005 . PMID 15109581 .
Sidhu A, Wersinger C, Vernier P (mayo de 2004). "Regulación alfa-sinucleína del transportador dopaminérgico: un posible papel en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson". Cartas FEBS . 565 (1-3): 1-5. doi : 10.1016 / j.febslet.2004.03.063 . PMID 15135042 . S2CID 84234417 .
Vekrellis K, Rideout HJ, Stefanis L (agosto de 2004). "Neurobiología de la alfa-sinucleína". Neurobiología molecular . 30 (1): 001–022. doi : 10.1385 / MN: 30: 1: 001 . PMID 15247485 . S2CID 19841463 .
Chiba-Falek O, Nussbaum RL (2004). "Regulación de la expresión de alfa-sinucleína: implicaciones para la enfermedad de Parkinson". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 68 : 409-15. doi : 10.1101 / sqb.2003.68.409 . PMID 15338643 .
Pankratz N, Foroud T (abril de 2004). "Genética de la enfermedad de Parkinson" . NeuroRx . 1 (2): 235–42. doi : 10.1602 / neurorx.1.2.235 . PMC 534935 . PMID 15717024 .
Singleton AB (agosto de 2005). "Homeostasis alterada de la alfa-sinucleína que causa la enfermedad de Parkinson: los posibles roles de la dardarina". Tendencias en neurociencias . 28 (8): 416-21. doi : 10.1016 / j.tins.2005.05.009 . PMID 15955578 . S2CID 53204736 .
Yu S, Uéda K, Chan P (2005). "Metabolismo alfa-sinucleína y dopamina". Neurobiología molecular . 31 (1-3): 243–54. doi : 10.1385 / MN: 31: 1-3: 243 . PMID 15953825 . S2CID 37132914 .
Lee HG, Zhu X, Takeda A, Perry G, Smith MA (julio de 2006). "Evidencia emergente del papel neuroprotector de la alfa-sinucleína". Neurología experimental . 200 (1): 1–7. doi : 10.1016 / j.expneurol.2006.04.024 . PMID 16780837 . S2CID 54366198 .
Giorgi FS, Bandettini di Poggio A, Battaglia G, Pellegrini A, Murri L, Ruggieri S, et al. (2006). "Una breve descripción sobre el papel de la alfa-sinucleína y el proteasoma en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson". Revista de transmisión neuronal. Supplementum . Revista de transmisión neuronal. Supplementa. 70 (70): 105–9. doi : 10.1007 / 978-3-211-45295-0_17 . ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017516 .

enlaces externos

Medios relacionados con la alfa sinucleína en Wikimedia Commons
alfa-sinucleína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Ubicación del genoma SNCA humano y página de detalles del gen SNCA en UCSC Genome Browser .

Languages

In other projects