Acetaldehído deshidrogenasa - Acetaldehyde dehydrogenase
| Acetaldehído deshidrogenasa (acetilación) | |||||||||
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 Estructura cristalográfica de la acetaldehído deshidrogenasa de Pseudomonas sp .
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 1.2.1.10 | ||||||||
| No CAS. | 9028-91-5 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Las acetaldehído deshidrogenasas ( EC 1.2.1.10 ) son enzimas deshidrogenasas que catalizan la conversión de acetaldehído en ácido acético . La oxidación de acetaldehído a acetato se puede resumir de la siguiente manera:
Acetaldehído + NAD + + Coenzima A ↔ Acetil-CoA + NADH + H +
En los seres humanos, hay tres genes conocidos que codifican esta actividad enzimática, ALDH1A1 , ALDH2 y ALDH1B1 (también conocido como ALDH5 ), descubierto más recientemente . Estas enzimas son miembros de la clase más amplia de aldehído deshidrogenasas .
El número CAS para este tipo de enzima es [9028-91-5].
Estructura
La cisteína -302 es uno de los tres residuos de Cys consecutivos y es crucial para la función catalítica de la enzima . El residuo se alquila con yodoacetamida en las isoenzimas citosólicas y mitocondriales, con modificaciones en Cys-302 indicativas de actividad catalítica con otros residuos. Además, la secuencia anterior Gln-Gly-Gln-Cys se conserva en ambas isoenzimas tanto para humanos como para caballos, lo que es consistente con que Cys-302 sea crucial para la función catalítica.
Como se descubrió mediante mutagénesis dirigida al sitio , el glutamato -268 es un componente clave de la acetaldehído deshidrogenasa hepática y también es fundamental para la actividad catalítica. Dado que la actividad en mutantes no se pudo restaurar mediante la adición de bases generales, se sugiere que el residuo funciona como una base general para la activación del residuo esencial Cys-302.
En las bacterias, la acetaldehído deshidrogenasa acilada forma un heterodímero bifuncional con 4-hidroxi-2-cetovalerato aldolasa dependiente de metales . Utilizada en la degradación bacteriana de compuestos aromáticos tóxicos, la estructura cristalina de la enzima indica que los intermedios se transportan directamente entre los sitios activos a través de un canal intermedio hidrófobo , lo que proporciona un entorno no reactivo en el que mover el intermedio de acetaldehído reactivo del sitio activo de la aldolasa a la acetaldehído deshidrogenasa. sitio activo. Tal comunicación entre proteínas permite la transferencia eficiente de sustratos de un sitio activo al siguiente.
Evolución
Aunque las dos isoenzimas (ALDH1 y ALDH2) no comparten una subunidad común, la homología entre las proteínas ALDH1 y ALDH2 humanas es del 66% a nivel de nucleótidos codificantes y del 69% a nivel de aminoácidos , que se encuentra por debajo de la 91% de homología entre ALDH1 humana y ALDH1 de caballo. Tal hallazgo es consistente con la evidencia que sugiere la divergencia evolutiva temprana entre isoenzimas citosólicas y mitocondriales , como se ve en el 50% de homología entre las aminotransferasas de asparatato citosólico y mitocondrial de cerdo.
Papel en el metabolismo del alcohol
En el hígado , el etanol se convierte en ácido acético inofensivo (el ácido principal del vinagre ) mediante un proceso de dos pasos. En el primer paso, la alcohol deshidrogenasa convierte el etanol en acetaldehído . En el segundo paso, el acetaldehído se convierte en ácido acético por la acetaldehído deshidrogenasa. El acetaldehído es más tóxico que el alcohol y es responsable de muchos síntomas de resaca .
Alrededor del 50% de las personas de ascendencia asiática noreste tener una dominante mutación en su acetaldehído deshidrogenasa de genes , por lo que esta enzima menos eficaz, lo que hace que la reacción ras de alcohol , también conocido como síndrome de escalera asiático. Una mutación similar se encuentra en aproximadamente el 5-10% de las personas de cabello rubio y ojos azules de ascendencia del norte de Europa. En estas personas, el acetaldehído se acumula después de beber alcohol, lo que provoca síntomas de intoxicación por acetaldehído, incluido el enrojecimiento característico de la piel y el aumento de la frecuencia cardíaca y respiratoria. Otros síntomas pueden incluir calambres abdominales y del tracto urinario severos, sofocos y sofocos, sudoración profusa y malestar profundo . Los individuos con actividad deficiente de la acetaldehído deshidrogenasa tienen muchas menos probabilidades de convertirse en alcohólicos , pero parecen tener un mayor riesgo de daño hepático, asma inducida por el alcohol y contraer cánceres de la orofaringe y el esófago debido a la sobreexposición al acetaldehído.
Esto demuestra que muchos de los efectos tóxicos del etanol están mediados a través del metabolito acetaldehído y, por lo tanto, pueden mitigarse con sustancias como fomepizol, que reduce eficazmente la tasa de conversión de etanol en acetaldehído in vivo .
ALDH2, que tiene una K M menor para los acetaldehídos que la ALDH1 y actúa predominantemente en la matriz mitocondrial, es la principal enzima en el metabolismo del acetaldehído y tiene tres genotipos. Una mutación de un solo punto (G → A) en el exón 12 del gen ALDH2 provoca un reemplazo de glutamina con lisina en el residuo 487, lo que da como resultado la enzima ALDH2K. ALDH2K tiene un aumento de K M para NAD + , lo que lo vuelve virtualmente inactivo a concentraciones celulares de NAD + . Dado que ALDH2 es un tetrámero aleatorizado, el genotipo hetero-mutado se reduce a solo un 6% de actividad en comparación con el tipo salvaje, mientras que los genotipos homo-mutados tienen prácticamente cero actividad enzimática. La subunidad deficiente en ALDH2 es dominante en la hibridación con una subunidad de tipo salvaje, lo que da como resultado la inactivación de la isoenzima al interferir con la actividad catalítica y aumentar el recambio. La variación genética de ALDH2 se ha correlacionado estrechamente con la dependencia del alcohol , con heterocigotos con un riesgo reducido en comparación con los homocigotos de tipo salvaje y homocigotos individuales para los deficientes en ALDH2 con un riesgo muy bajo de alcoholismo.
El fármaco disulfiram (Antabuse) previene la oxidación del acetaldehído a ácido acético y se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. ALDH1 es fuertemente inhibido por disulfiram, mientras que ALDH2 es resistente a su efecto. El residuo de cisteína en 302 en ALDH1 y 200 en ALDH2 está implicado como un sitio de unión de disulfiram en la enzima y sirve como un sitio de tiol sensible al disfulfiram. La unión covalente de disulfiram al tiol bloquea la unión de uno de los residuos de cisteína con yodoacetamida, inactivando así la enzima y reduciendo significativamente la actividad catalítica. La actividad se puede recuperar mediante tratamiento con 2-mercaptoetanol , aunque no con glutatión .
El metronidazol (Flagyl), que se usa para tratar ciertas infecciones parasitarias, así como la colitis pseudomembranosa, causa efectos similares al disulfiram. La coprina (que es un aminoácido que se encuentra en ciertos hongos coprinoides ) se metaboliza in vivo a 1-aminociclopropanol que también causa efectos similares.
Papel en el metabolismo de las grasas
ALDH1 participa en el metabolismo de la vitamina A. Los modelos animales sugieren que la ausencia del gen está asociada con la protección contra la adiposidad visceral ( PMC 2233696 ).
Ver también
Referencias
enlaces externos
- acetaldehído + deshidrogenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
