TRPV2 - TRPV2
El miembro 2 de la subfamilia V del canal catiónico potencial del receptor transitorio es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRPV2 . TRPV2 es un canal catiónico inespecífico que forma parte de la familia de canales TRP. Este canal permite que la célula se comunique con su entorno extracelular a través de la transferencia de iones y responde a temperaturas nocivas superiores a 52 ° C. Tiene una estructura similar a la de los canales de potasio y tiene funciones similares en múltiples especies; La investigación reciente también ha demostrado múltiples interacciones en el cuerpo humano.
Subfamilia TRP
La subfamilia TRP vanilloide (TRPV) que lleva el nombre del receptor vanilloide 1 consta de seis miembros, cuatro de ellos (TRPV1-TRPV4) se han relacionado con la sensación térmica. TRPV2 comparte el 50% de su homología con TRPV1. En comparación con los canales TRPV1, los canales TRPV2 no se abren en respuesta a vainilloides como la capsaicina o estímulos térmicos alrededor de 43 ° C. Esto puede deberse a la composición de los dominios de repetición de anquirina en TRPV2, que son diferentes a los de TRPV1. Sin embargo, los canales TRPV2 pueden abrirse a temperaturas nocivas superiores a 52 ° C. TRPV2 inicialmente se caracterizó como un canal sensor de calor nocivo, pero más evidencia sugiere su importancia en varios mecanismos osmosensoriales y mecanosensoriales. El canal puede abrirse en respuesta a una variedad de estímulos que incluyen hormonas , factores de crecimiento , estiramiento mecánico, calor , hinchazón osmótica, lisofosfolípidos y cannabinoides . Estos canales se expresan en neuronas de diámetro mediano a grande, neuronas motoras y otros tejidos no neuronales como el corazón y los pulmones , lo que indica su función versátil. El canal tiene un papel importante para la función celular básica, incluida la contracción, la proliferación celular y la muerte celular . Un mismo canal puede tener diferentes funciones según el tipo de tejido. Se continúan explorando otras funciones de TRPV2 en un intento de definir la función de la translocación de TRPV2 por factores de crecimiento. SET2 es un antagonista selectivo de TRPV2.
Descubrimiento
TRPV2 fue descubierto independientemente por dos grupos de investigación y descrito en 1999. Fue identificado en el laboratorio de David Julius como un homólogo cercano de TRPV1, conocido como el primer canal iónico termosensible identificado. Itaru Kojima de la Universidad de Gunma estaba buscando una proteína que sea responsable de la entrada de calcio en las células en respuesta al factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Tras la estimulación de las células con IGF-1, se descubrió que TRPV2 se desplaza hacia la membrana celular y se integra en ella y aumenta las concentraciones de calcio intracelular.
Estructura
El canal TRPV2 tiene una estructura similar a los canales de potasio , que son la familia de canales iónicos más grande . Este canal está compuesto por seis regiones de expansión transmembrana (S1-S6) con un bucle de formación de poros entre S5 y S6. El bucle de formación de poros también define el filtro de selectividad, que determina los iones que pueden ingresar al canal. La región S1-S4, así como los terminales N y C de la proteína, es importante en referencia a la compuerta del canal. Aunque TRPV2 es un canal catiónico inespecífico, es más permeable a los iones calcio; el calcio es un mensajero intracelular y juega un papel muy importante en una variedad de procesos celulares diferentes. En reposo, el canal de poros está cerrado; en el estado activado, el canal se abre, permitiendo la entrada de iones de sodio y calcio que inicia un potencial de acción .
Homología de especies
La subfamilia TRPV de canales del 1 al 4 tiene funciones únicas. Una variación importante es que estos canales desencadenan vías de señalización celular a través de un flujo de cationes no selectivo, lo que los hace únicos. Específicamente, el canal TRPV2 tiene similitudes estructurales entre los otros miembros de la familia TRPV. Por ejemplo, el canal consta de seis dominios transmembrana y un bucle de formación de poros entre S5 y S6. Dentro del genoma humano, se pueden encontrar supuestos homólogos. Esto sugiere que los aminoácidos y proteínas codificados provienen de un ancestro común donde sus estructuras se conservan en función.
Entre la subfamilia, TRPV2 y TRPV1 comparten el 50% de su identidad de secuencia no solo en humanos, sino también en ratas. El TRPV2 de rata puede ser comparable al de los humanos porque exhiben una localización superficial similar entre sí. Cada canal posee regiones de unión a ATP y la identidad de secuencia del 50% entre TRPV1 y TRPV2 sugiere que el dominio de repetición de anquirina (ARD) de ambos canales se une también a diferentes ligandos reguladores. La estructura de los canales se puede observar como similar a la de los canales de potasio . En ratones knockout, las respuestas térmicas fisiológicas muestran una activación similar a la de los ratones de tipo salvaje. Además de eso, los humanos, las ratas y los ratones se consideran ortólogos .
Distribución de tejidos
Homo sapiens
En el homo sapiens , hay una amplia expresión de TRPV2 en los ganglios linfáticos , el bazo , el pulmón , el apéndice y la placenta ; se expresa principalmente en los pulmones. TRPV2 se encuentra principalmente en una subpoblación de neuronas sensoriales medianas a grandes , además de estar distribuida en el cerebro y la médula espinal . La expresión de ARNm de TRPV2 también se encuentra en células endoteliales de vena umbilical y pulmonar humana . Sobre la base de la expresión de ARNm de TRPV2 en ratones, también se especula que se expresa en las células musculares arteriales, que luego pueden verse influenciadas por la presión arterial; aunque era evidente que la expresión de TRPV2 estaba localizada en el área intracelular, algunos factores de crecimiento la localizaron en la membrana de las células plasmáticas . En los órganos circulatorios, los estudios y los datos sugieren que TRPV2 puede ser un mecanosensor, lo que significa que puede detectar cambios en los estímulos externos; Los mecanismos implicados en la apertura de TRPV2 por estiramiento de la membrana o hinchazón de células hipoosmóticas aún no se han determinado.
Mus musculus
En mus musculus (ratón doméstico), TRPV2 funciona como un gen codificador de proteínas. Existe una amplia expresión de TRPV2 en el timo , la placenta , el cerebelo y el bazo ; se expresa con mayor frecuencia en el timo. El timo es un órgano linfoide involucrado en la función del sistema inmunológico, donde maduran las células T. Las células T son un componente importante del sistema inmunológico adaptativo, porque es donde el cuerpo se adapta a las sustancias extrañas; esto demuestra la importancia de TRPV2 en el sistema inmunológico. TRPV2 en mus musculus también se activa por hipoosmolaridad y estiramiento celular, lo que indica que TRPV2 también juega un papel en la mecanotransducción en ratones. En experimentos con ratones knockout (ratones TRPV2KO), se encontró que TRPV2 se expresa en adipocitos marrones y en tejido adiposo marrón (BAT). Se puede concluir que TRPV2 juega un papel en la termogénesis BAT en ratones, ya que se encontró que la falta de TRPV2 altera esta termogénesis en BAT; Dados estos resultados, esto podría ser un objetivo para la terapia de la obesidad humana.
Rattus norvegicus
En rattus norvegicus (rata noruega), existe una amplia expresión de TRPV2 en las glándulas suprarrenales y los pulmones, estando más presente en las glándulas suprarrenales. TRPV2 también está presente en el timo y el bazo , pero no en grandes cantidades. Sin utilizar ningún factor de crecimiento externo, TRPV2 es altamente específico para la membrana de las células plasmáticas en los ganglios de la raíz dorsal, la corteza cerebral y las células musculares arteriales adultas de rata .
Significación clínica
Cáncer
TRPV2 juega un papel en el control homeostático negativo del exceso de proliferación celular al inducir la apoptosis (muerte celular programada). Esto se logra predominantemente a través de la vía Fas , también conocida como el complejo de señalización que induce la muerte. La activación de TRPV2 por factores de crecimiento y hormonas induce al receptor a trasladarse de los compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, lo que inicia el desarrollo de señales de muerte. Un ejemplo del papel de TRPV2 en la apoptosis es su expresión en la línea celular t24 del cáncer de vejiga. TRPV2 en el cáncer de vejiga conduce a la apoptosis a través de la entrada de iones de calcio a través del canal TPRV2. En algunos tumores, la sobreexpresión de TRPV2 puede conducir a vías de señalización anormales que impulsan la proliferación celular descontrolada y la resistencia a los estímulos apoptóticos. La sobreexpresión de TRPV2 se ha relacionado con varios tipos de cáncer y líneas celulares. TRPV2 se expresa en células HepG2 humanas , una línea celular que contiene células cancerígenas de hígado humano. El calor permite la entrada de calcio en estas células a través de los canales TRPV2, que ayudan en el mantenimiento de estas células. TRPV2 también afecta negativamente a los pacientes con gliomas . El TRPV2 en las células gliales cancerígenas conduce a la resistencia a la muerte celular apoptótica , lo que conduce a la supervivencia de las células cancerígenas dañinas.
Inmunidad
TRPV2 se expresa en el bazo, linfocitos y células mieloides, incluidos granulocitos , macrófagos y mastocitos . Entre estos tipos de células, TRPV2 media la liberación de citocinas, fagocitosis , endocitosis , ensamblaje de podosomas e inflamación. La entrada de calcio parece jugar un papel importante en estas funciones. Los mastocitos son leucocitos (glóbulos blancos) ricos en histamina que pueden responder a una variedad de estímulos, a menudo iniciando respuestas inflamatorias y / o alérgicas. Las respuestas generadas por los mastocitos dependen de la entrada de calcio en la membrana plasmática con la ayuda de canales. En los mastocitos se ha encontrado la localización superficial de la proteína TRPV2 junto con el acoplamiento de la proteína al calcio y la desgranulación proinflamatoria . La activación de TRPV2 a altas temperaturas permite la entrada de iones calcio, induciendo la liberación de factores proinflamatorios. Por lo tanto, TRPV2 es esencial en la desgranulación de los mastocitos como resultado de su respuesta al calor. Las células inmunes también pueden matar patógenos uniéndose a ellos y envolviéndolos en un proceso conocido como fagocitosis . En los macrófagos, el reclutamiento de TRPV2 hacia el fagosoma está regulado por la señalización de PI3k , la proteína quinasa C , la akt quinasa y las Src quinasas . Son capaces de localizar estos microbios a través de la quimiotaxis mediada por TRPV2. Cuando el patógeno es endocitosado, se degrada y luego se presenta en la membrana de las células presentadoras de antígenos (es decir, macrófagos). Los macrófagos presentan estos antígenos a las células T a través de un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La región entre el péptido MHC y el receptor de células T se conoce como inmunosinapsis . Los canales TRPV2 están muy concentrados en esta región. Cuando estas dos células interactúan, permite que el calcio se difunda a través del canal TRPV2. Se ha detectado ARNm de TRPV2 en células T CD4 + y CD8 + , así como en linfocitos B humanos. TRPV2 es un tipo de canal iónico que dirige los mecanismos de activación, proliferación y defensa de las células T. Si el canal TRPV2 estuviera ausente o no funcionara correctamente en las células T, la señalización del receptor de células T no sería óptima. TRPV2 también actúa como una proteína transmembrana en la superficie de las células B, controlando negativamente la activación de las células B. Se ha informado de expresión anormal de TRPV2 en enfermedades hematológicas que incluyen mieloma múltiple , síndrome mielodisplásico , linfoma de Burkitt y leucemia mieloide aguda .
Metabólico
TRPV2 parece ser esencial en la homeostasis de la glucosa . Se expresa en gran medida en las células MIN6, que es una célula β . Estos tipos de células son conocidos por liberar insulina , una molécula que funciona para mantener bajos los niveles de glucosa. En condiciones no estimuladas, TRPV2 se localiza en el citoplasma . La activación hace que el canal se traslade a la membrana plasmática . Esto desencadena la entrada de calcio que resulta en la secreción de insulina.
Cardiovascular
TRPV2 es muy importante en la estructura y función de los cardiomiocitos (células del corazón). En comparación con los músculos esqueléticos, TRPV2 se expresa 10 veces más alto en cardiomiocitos y es importante en la conducción de corriente. Se ha demostrado que TRPV2 está involucrado en respuestas dependientes del estiramiento en las células cardíacas. La expresión de TRPV2 se concentra en discos intercalados lo que permite la contracción sincrónica de los cardiomiocitos. La expresión anormal de TRPV2 da como resultado una reducción de la longitud de acortamiento, la frecuencia de acortamiento y la frecuencia de alargamiento que, en última instancia, comprometen la función contráctil cardíaca.
Sistema nervioso central
El componente del cannabis, cannabidiol (CBD), es un compuesto que actúa en la liberación de neurotransmisores en el cerebro (parte de la clase de sustancias químicas llamadas cannabinoides ) y se ha investigado por sus efectos positivos en el tratamiento de la epilepsia . El CBD es capaz de unirse a TRPV2 (ya que solo los cannabinoides derivados de plantas son agonistas de TRPV2), lo que da como resultado una reducción de la actividad epiléptica y, en consecuencia, una disminución de la mortalidad. Investigaciones recientes demostraron que, in vitro , el CBD reduce la amplitud y la duración de la explosión del potencial de campo local epileptiforme y aumenta la frecuencia de la explosión. La prueba de CBD in vivo indicó una disminución en la incidencia de convulsiones graves (un aumento en los efectos anticonvulsivos). Por lo tanto, el CBD aumenta la expresión y activación de TRPV2, lo que resulta en la inhibición de la actividad epiléptica tanto in vitro como in vivo.
Referencias
enlaces externos
- TRPV2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .