Discinesia ciliar primaria - Primary ciliary dyskinesia

Discinesia ciliar primaria
Otros nombres	Síndrome ciliar inmóvil o síndrome de Kartagener
Cilios normales (A) y cilios representativos del síndrome de Kartagener (B)
Especialidad	Neumología

La discinesia ciliar primaria ( DCP ) es un trastorno genético autosómico recesivo , ciliopático , raro que causa defectos en la acción de los cilios que recubren el tracto respiratorio (inferior y superior, senos nasales , trompa de Eustaquio , oído medio ), trompa de Falopio y flagelo de los espermatozoides. células. La frase "síndrome ciliar inmóvil" ya no se favorece porque los cilios tienen movimiento, sino que son simplemente ineficaces o desincronizados.

Los cilios móviles epiteliales respiratorios , que se asemejan a "pelos" microscópicos (aunque estructural y biológicamente no están relacionados con el cabello ), son orgánulos complejos que laten sincrónicamente en el tracto respiratorio, moviendo el moco hacia la garganta. Normalmente, los cilios laten de 7 a 22 veces por segundo, y cualquier alteración puede provocar un aclaramiento mucociliar deficiente , con la consiguiente infección de las vías respiratorias superiores e inferiores. Los cilios también están involucrados en otros procesos biológicos (como la producción de óxido nítrico ), actualmente objeto de decenas de esfuerzos de investigación.

Signos y síntomas

Imagen de TC sagital que muestra la apariencia de "árbol en yema" de la impactación mucosa en las vías respiratorias pequeñas distales relacionada con la discinesia ciliar primaria.

Imagen de TC que muestra vías respiratorias de tamaño mediano dilatadas y engrosadas (bronquiectasias) en un paciente con síndrome de Kartagener.

Imagen de TC sagital oblicua que muestra bronquiectasias cilíndricas del lóbulo inferior en el mismo paciente.

La principal consecuencia del deterioro de la función ciliar es una eliminación de moco reducida o ausente de los pulmones y la susceptibilidad a infecciones respiratorias crónicas recurrentes, como sinusitis , bronquitis , neumonía y otitis media . El daño progresivo al sistema respiratorio es común, incluida la bronquiectasia progresiva que comienza en la primera infancia y la enfermedad de los senos nasales (que a veces se vuelve grave en adultos). Sin embargo, el diagnóstico a menudo se pasa por alto en una etapa temprana de la vida a pesar de los signos y síntomas característicos. En los hombres, la inmotilidad de los espermatozoides puede provocar infertilidad , aunque la concepción sigue siendo posible mediante el uso de fertilización in vitro , también se han informado casos en los que los espermatozoides pudieron moverse. Los ensayos también han demostrado que hay una marcada reducción de la fertilidad en las mujeres que padecen el síndrome de Kartagener debido a la disfunción de los cilios oviductales.

Muchas personas afectadas experimentan pérdida de audición y muestran síntomas de otitis media, lo que demuestra una respuesta variable a la inserción de tubos de miringotomía o arandelas . Algunos pacientes tienen un sentido del olfato deficiente, que se cree que acompaña a la alta producción de moco en los senos nasales (aunque otros informan una sensibilidad normal, o incluso aguda, al olfato y al gusto). La progresión clínica de la enfermedad es variable y en casos graves se requiere trasplante de pulmón . La susceptibilidad a las infecciones puede reducirse drásticamente con un diagnóstico temprano. Se ha observado que el tratamiento con diversas técnicas de fisioterapia torácica reduce la incidencia de infección pulmonar y ralentiza drásticamente la progresión de las bronquiectasias. Se cree que el tratamiento agresivo de la enfermedad de los senos nasales que comienza a una edad temprana ralentiza el daño de los senos nasales a largo plazo (aunque esto aún no se ha documentado adecuadamente). Se ha observado que las medidas agresivas para mejorar la eliminación de la mucosidad, prevenir las infecciones respiratorias y tratar las sobreinfecciones bacterianas retrasan la progresión de la enfermedad pulmonar. Aunque se desconoce la verdadera incidencia de la enfermedad, se estima en 1 en 32 000, aunque la incidencia real puede llegar a 1 en 15 000.

Genética

La PCD es un trastorno genéticamente heterogéneo que afecta a los cilios móviles que están formados por aproximadamente 250 proteínas. Alrededor del 90% de las personas con PCD tienen defectos ultraestructurales que afectan a la (s) proteína (s) en los brazos de dineína externos y / o internos , que dan a los cilios su motilidad, con aproximadamente el 38% de estos defectos causados ​​por mutaciones en dos genes, DNAI1 y DNAH5 , ambos de los cuales codifican proteínas que se encuentran en el brazo de dineína exterior ciliar.

Existe un esfuerzo internacional para identificar genes que codifiquen proteínas del brazo de dineína interno o proteínas de otras estructuras ciliares (radios radiales, aparato central, etc.) asociadas con la PCD. También se está investigando el papel de DNAH5 en los síndromes de heterotaxia y la asimetría de izquierda a derecha. Al menos 32 genes han estado implicados en esta afección.

Otro gen asociado con esta condición es GAS2L2 .

Fisiopatología

Imagen de TC que muestra situs inversus . El hígado se encuentra normalmente en el lado derecho del cuerpo y el bazo en el izquierdo, en este paciente con situs inversus están conmutados.

Esta condición se hereda genéticamente. Las estructuras que forman los cilios, incluidos los brazos de dineína internos y / o externos , el aparato central, los radios radiales, etc., faltan o son disfuncionales y, por lo tanto, la estructura del axonema carece de capacidad para moverse. Los axonemas son las estructuras alargadas que forman los cilios y los flagelos . Además, puede haber defectos químicos que interfieran con la función ciliar en presencia de una estructura adecuada. Cualquiera que sea la causa subyacente, la disfunción de los cilios comienza durante la fase embriológica del desarrollo e impacta en ella .

Imagen axial de TC que muestra dextrocardia con la VCI y ventrículo derecho morfológico a la izquierda y ventrículo izquierdo a la derecha.

Los monocilios especializados están en el centro de este problema. Carecen del par central de microtúbulos de los cilios móviles ordinarios y, por lo tanto, giran en el sentido de las agujas del reloj en lugar de latir; en el nudo primitivo en el extremo anterior de la línea primitiva en el embrión, estos están inclinados posteriormente de tal manera que describen una forma de D en lugar de un círculo. Se ha demostrado que esto genera un flujo neto hacia la izquierda en los embriones de ratón y pollo, y desplaza la proteína hacia la izquierda, lo que desencadena un desarrollo asimétrico normal.

Sin embargo, en algunos individuos con PCD, las mutaciones que se cree que están en el gen que codifica la proteína estructural clave dineína izquierda-derecha ( lrd ) dan como resultado monocilios que no rotan. Por lo tanto, no se genera flujo en el nodo, Shh se mueve aleatoriamente dentro de él y el 50% de los afectados desarrollan situs inversus , que puede ocurrir con o sin dextrocardia , donde la lateralidad de los órganos internos es la imagen especular de lo normal. Por tanto, las personas afectadas tienen síndrome de Kartagener. Este no es el caso de algunas mutaciones genéticas relacionadas con la PCD: al menos el 6% de la población con PCD tiene una afección llamada situs ambiguus o heterotaxia, en la que la ubicación o el desarrollo de los órganos no son típicos ( situs solitus ) ni están totalmente revertidos ( situs inversus totalis ). pero es un híbrido de los dos. Las anomalías esplénicas como la poliesplenia , la asplenia y los defectos cardíacos congénitos complejos son más frecuentes en las personas con situs ambiguus y PCD, como lo son en todas las personas con situs ambiguus.

Las fuerzas genéticas que relacionan la falla de los monocilios nodales y los problemas del situs y la relación de esas fuerzas con la PCD son objeto de intenso interés en la investigación. Sin embargo, el conocimiento en esta área avanza constantemente.

Relación con otros trastornos genéticos raros

Hallazgos recientes en la investigación genética han sugerido que un gran número de trastornos genéticos , ambos síndromes genéticos y enfermedades genéticas , que no fueron identificados previamente en la literatura médica como relacionado, puede ser, de hecho, muy relacionada en el genetypical causa de la amplia trastornos variables, fenotípicamente observados . Por tanto, la PCD es una ciliopatía . Otras ciliopatías conocidas incluyen el síndrome de Bardet-Biedl , la poliquistosis renal y hepática , la nefronoptisis , el síndrome de Alström , el síndrome de Meckel-Gruber y algunas formas de degeneración retiniana .

Diagnóstico

Se han propuesto varias pruebas de diagnóstico para esta afección. Estos incluyen niveles nasales de óxido nítrico como prueba de detección, microscopía óptica de biopsias para el patrón y frecuencia de los latidos ciliares y el examen microscópico electrónico de los brazos de dineína , como método de diagnóstico definitivo. También se han propuesto pruebas genéticas, pero esto es difícil dado que hay múltiples genes involucrados.

Clasificación

Imagen axial de TC que muestra sinusitis crónica en un individuo con síndrome de Kartagener.

Cuando se acompaña de la combinación de situs inversus (reversión de los órganos internos), sinusitis crónica y bronquiectasias , se conoce como síndrome de Kartagener (solo el 50% de los casos de discinesia ciliar primaria incluyen situs inversus).

Tratamiento

No existen estrategias de tratamiento efectivas estandarizadas para la condición. Las terapias actuales para la PCD se extrapolan de la fibrosis quística y los pacientes con bronquiectasias sin FQ y carecen de validación para el uso específico de la PCD. Puede desarrollarse una insuficiencia respiratoria mortal grave; El tratamiento a largo plazo con macrólidos como claritromicina , eritromicina y azitromicina se ha aplicado empíricamente para el tratamiento de la discinesia ciliar primaria en Japón, aunque es controvertido debido a los efectos de los medicamentos.

Pronóstico

No existe una estimación confiable de la esperanza de vida de las personas con PCD. El estudio multicéntrico más grande de la función pulmonar en personas con DCP en muchos países europeos encontró pruebas sólidas que refutaban la suposición común de que se trata de una enfermedad leve. Este estudio encontró que la función pulmonar de las personas con PCD es comparable a la de las personas con fibrosis quística en la infancia, pero es mejor en la edad adulta joven. Sin embargo, ambas enfermedades son progresivas y la función pulmonar disminuye con la edad en relación con los grupos de compañeros. Los datos de la encuesta indican que los síntomas respiratorios aumentan progresiva y continuamente a partir de mediados de los 20 en relación con la norma de la población.

Historia

La clásica combinación de síntomas asociados con la DCP fue descrita por primera vez en 1904 por AK Siewert , mientras que Manes Kartagener publicó su primer informe sobre el tema en 1933. El trastorno a menudo se conoce ahora como síndrome de Siewert o síndrome de Siewert-Kartagener.

Referencias

Otras lecturas

• Entrada de GeneReview / NCBI / NIH / UW sobre discinesia ciliar primaria

enlaces externos

 Este artículo incorpora  material de dominio público del documento de los Institutos Nacionales de Salud : "Informe sobre las actividades de investigación de enfermedades y afecciones raras de los Institutos Nacionales de Salud FY 2001" .