Osteoprotegerina - Osteoprotegerin
La osteoprotegerina (OPG) , también conocida como factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF) o miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 11B (TNFRSF11B) , es un receptor de citocina de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) codificado por el gen TNFRSF11B .
La OPG se descubrió por primera vez como una nueva proteína secretada relacionada con TNFR que desempeñó un papel en la regulación de la densidad ósea y más tarde como un receptor señuelo para el ligando kappa-B del receptor activador del factor nuclear ( RANKL ). OPG también se une al ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ) e inhibe la apoptosis inducida por TRAIL de células específicas, incluidas las células tumorales. Otros ligandos de OPG incluyen sindecan-1 , glicosaminoglicanos , factor von Willebrand y complejo de factor VIII -factor von Willebrand.
Se ha identificado que la OPG tiene un papel en el crecimiento y la metástasis de tumores, las enfermedades cardíacas, el desarrollo y la señalización del sistema inmunológico, la salud mental, la diabetes y la prevención de la preeclampsia y la osteoporosis durante el embarazo.
Bioquímica
OPG se expresa en gran medida por los osteoblastos células del linaje de hueso, las células epiteliales del tracto gastrointestinal, de pulmón, de mama y piel, las células endoteliales vasculares, así como las células B y células dendríticas en el sistema inmune.
OPG es una glicoproteína soluble que se puede encontrar como un monómero de 60 kDa o un dímero de 120 kDa unido por enlaces disulfuro . La dimerización de OPG es necesaria para la inhibición de RANK-RANKL ya que la dimerización aumenta la afinidad de OPG por RANKL (de una KD de 3 µM como monómero a 10 nM como dímero). Como monómero, OPG tendría una afinidad insuficiente por RANKL para competir con RANK y suprimir eficazmente las interacciones RANK-RANKL.
Las proteínas OPG están formadas por 380 aminoácidos que forman siete dominios funcionales. Los dominios 1-4 son dominios N-terminales ricos en cisteína que interactúan con RANKL durante la unión. Los dominios 5-6 son dominios de muerte que contribuyen a la dimerización de OPG. El dominio 7 es un dominio de unión a heparina C-terminal que termina con una cisteína (Cys-400) que también juega un papel importante en la dimerización de OPG.
Expresión de OPG puede ser regulada por la IL-1β, 1α, 25 (OH) 2 D 3 , Wnt / β-catenina señalización a través de Wnt16, Wnt4 y Wnt3a TNFa y estrógeno. La expresión de OPG también puede regularse positivamente mediante la transcripción a través de sitios de unión de ADN para el receptor de estrógeno α (ER-α) y TCF en la región promotora del gen OPG. La regulación a la baja de OPG puede efectuarse mediante la metilación de TGF-β1, PTH y ADN de una isla CpG en el gen OPG.
Regulación de estrógenos y OPG
La expresión de OPG en las células del linaje de osteoblastos está altamente regulada por estrógenos como el estradiol (E2). E2 regula transcripcionalmente la expresión de OPG mediante la unión de receptores de estrógeno (predominantemente ER-α) en las superficies de las células del linaje de osteoblastos. El complejo E2-ERα luego se transloca al núcleo celular donde se une a un elemento de respuesta a estrógenos en la región promotora del gen OPG para regular al alza la transcripción del ARNm de OPG.
Los estrógenos también pueden regular postranscripcionalmente la expresión de la proteína OPG mediante la supresión del microARN (miARN) miR-145. miR-145 se une a los sitios de unión de miARN en el 3'UTR de las transcripciones de ARNm de OPG y suprime la traducción de las proteínas OPG. El estrógeno se une a su receptor ER-β en la superficie celular para suprimir muchos miRNA, incluido miR-145, bloqueando así la inhibición de la traducción del mRNA de OPG.
El estrógeno suprime la osteoclastogénesis mediante la regulación positiva de la expresión de OPG en las células del linaje de osteoblastos. Los andrógenos como la testosterona y la DHT también inhiben la osteoclastogénesis, sin embargo, los andrógenos actúan directamente a través de los receptores de andrógenos en las células precursoras de los osteoclastos sin afectar la expresión de OPG en los osteoblastos. Además, en ausencia de enzimas aromatasa que convierten la testosterona en estrógeno, la testosterona y la DHT regulan negativamente la expresión de ARNm de OPG.
Función
OPG juega un papel importante en el metabolismo óseo como receptor señuelo para RANKL en el eje RANK / RANKL / OPG, inhibiendo la osteoclastogénesis y la resorción ósea. También se ha demostrado que OPG se une e inhibe el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) que es responsable de inducir la apoptosis en células tumorales, infectadas y mutadas.
Metabolismo óseo
El eje RANK / RANKL / OPG es una vía crítica para mantener la simbiosis entre la resorción ósea por los osteoclastos y la formación ósea por los osteoblastos. RANKL es liberado por las células de linaje de osteoblastos y se une al receptor RANK en la superficie de las células progenitoras de osteoclastos La unión de RANK-RANKL activa la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que resulta en la regulación positiva del factor de transcripción del factor nuclear de las células T activadas. citoplasmático 1 ( NFATc1 ). NFATc1 es un regulador maestro para la expresión de citocinas esenciales durante la diferenciación de células precursoras de osteoclastos en osteoclastos maduros, conocido como osteoclastogénesis. Los osteoclastos maduros se unen al hueso a través de uniones estrechas y liberan enzimas digestivas para reabsorber el hueso viejo. A medida que el hueso se reabsorbe, el colágeno y los minerales se liberan en el microambiente local creando tanto el espacio como los minerales necesarios para que los osteoblastos depositen hueso nuevo. Como receptor señuelo para RANKL, OPG inhibe las interacciones RANK-RANKL suprimiendo así la osteoclastogénesis y la resorción ósea.
OPG también es un receptor señuelo para TRAIL, otro regulador de la osteoclastogénesis en las células precursoras de los osteoclastos y una señal autocrina para la muerte de las células maduras de los osteoclastos. TRAIL induce la osteoclastogénesis uniéndose a receptores TRAIL específicos en las superficies de las células precursoras de osteoclastos, induciendo la señalización de TRAF6 , activando la señalización de NF-κB y regulando positivamente la expresión de NFATc1. Durante la osteoclastogénesis, los diferentes receptores TRAIL en la superficie celular cambian dando como resultado un aumento de los receptores TRAIL inductores de apoptosis expresados en osteoclastos maduros. Como receptor señuelo para RANKL y TRAIL, OPG suprime simultáneamente la osteoclastogénesis y al mismo tiempo inhibe la muerte celular inducida por TRAIL de células de osteoclastos maduros. OPG tiene una afinidad igualmente alta por RANKL y TRAIL, lo que sugiere que es igualmente eficaz para inducir la osteoclastogénesis e inhibir la apoptosis de los osteoclastos.
Enfermedad
Fracturas diafisarias atróficas por seudoartrosis
Un estado estable normal del metabolismo óseo parece estar presente en pacientes con fracturas atróficas por seudoartrosis, a pesar de la OPG sérica alta. Solo la OPG sérica fue significativamente más alta en los pacientes en comparación con los controles curados y curativos. (49)
Osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad relacionada con los huesos causada por mayores tasas de reabsorción ósea en comparación con la formación de hueso. Una tasa más alta de reabsorción a menudo es causada por un aumento de la osteoclastogénesis y da como resultado síntomas de osteopenia, como pérdida excesiva de hueso y baja densidad mineral ósea.
La osteoporosis a menudo se desencadena en mujeres posmenopáusicas debido a la reducción de los niveles de estrógeno asociados con el agotamiento de los folículos ováricos liberadores de hormonas. La disminución de los niveles de estrógeno da como resultado la regulación a la baja de la expresión de OPG y una inhibición reducida de RANKL. Por lo tanto, RANKL puede unirse más fácilmente a RANK y causar el aumento de la osteoclastogénesis y la resorción ósea que se observa en la osteoporosis. La disminución de estrógenos es una causa común de osteoporosis que se puede observar en otras afecciones como la ovariectomía, insuficiencia ovárica, anorexia e hiperprolactinemia.
La síntesis osteoblástica de hueso no aumenta para compensar la reabsorción ósea acelerada, ya que los niveles más bajos de estrógeno dan como resultado tasas aumentadas de apoptosis de osteoblastos . La mayor tasa de resorción ósea en comparación con la formación de hueso conduce a un aumento de la porosidad y una baja densidad mineral ósea de las personas con osteoporosis.
Cáncer
Se ha encontrado que las células endoteliales tumorales expresan niveles más altos de OPG en comparación con las células endoteliales normales. Cuando están en contacto con las células tumorales, las células endoteliales expresan niveles más altos de OPG en respuesta a la ligadura de la integrina α v β 3 y la estimulación de la señalización de NF-kB.
Se ha descubierto que la expresión de OPG promueve el crecimiento y la supervivencia del tumor impulsando la vascularización del tumor e inhibiendo la apoptosis inducida por TRAIL.
La OPG se ha identificado como uno de los muchos factores proangiogénicos implicados en la vascularización de los tumores. La angiogénesis tumoral es necesaria para el crecimiento y el movimiento del tumor, ya que suministra nutrientes al tumor y permite que las células metastásicas ingresen al torrente sanguíneo. Como receptor señuelo para TRAIL, OPG también promueve la supervivencia de las células tumorales inhibiendo la apoptosis de las células tumorales inducida por TRAIL.
Metástasis ósea
El hueso es un sitio común de metástasis en cánceres como el de mama, próstata y pulmón. En las metástasis óseas osteolíticas, las células tumorales migran al hueso y liberan citocinas como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), IL-8 y PGE2 . Estas citocinas actúan sobre los osteoblastos para aumentar el RANKL y disminuir la expresión de OPG, lo que da como resultado un exceso de resorción ósea. Durante la reabsorción, los osteoclastos liberan nutrientes como factores de crecimiento y calcio de la matriz ósea mineralizada que cultiva un entorno de apoyo para la proliferación y supervivencia de las células tumorales.
La mayoría de las metástasis óseas dan como resultado lesiones osteolíticas, sin embargo, el cáncer de próstata causa lesiones osteoblásticas caracterizadas por una formación excesiva de hueso y una alta densidad ósea. El cáncer de próstata libera citocinas como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), la endotelina-1 , las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), la esclerostina y las proteínas Wnt que actúan sobre el hueso local para aumentar la proliferación y la actividad de los osteoblastos. Las proteínas Wnt también actúan sobre los osteoblastos para regular al alza la expresión de OPG a través de la señalización de β-catenina y suprimir la resorción ósea osteoclástica.
Mieloma múltiple
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que involucra células plasmáticas malignas, llamadas células de mieloma, dentro de la médula ósea. El mieloma múltiple se asocia con lesiones óseas osteolíticas, ya que los niveles generalmente altos de OPG en la médula ósea disminuyen, lo que aumenta la absorción osteoclástica. La OPG reducida en el mieloma múltiple es causada por la supresión tanto de la transcripción constitutiva de OPG como de las citocinas que inducen OPG TGF-β y Wnt. Además, la eficacia de OPG en la médula ósea se ve obstaculizada por el mieloma múltiple por la unión excesiva al sindecan-1 . La OPG se une al sindecan-1 en la superficie de las células plasmáticas de mieloma normal y múltiple para internalizarse y degradarse. Sin embargo, la sobreabundancia de células de mieloma en proliferación da como resultado la unión e inhibición excesivas de OPG por parte del sindecan-1. Al mismo tiempo, el mieloma múltiple se asocia con niveles inusualmente altos de factores inductores de osteoclastogénesis. La disminución de la transcripción de OPG y el aumento de la degradación de la proteína OPG combinados con el aumento de la osteoclastogénesis dan como resultado las lesiones osteolíticas que son características del mieloma múltiple.
Otosclerosis
La otosclerosis es un trastorno del oído medio, caracterizado por un crecimiento óseo anormal en la placa del pie del estribo que afecta su movilidad, lo que resulta en una pérdida progresiva de la audición. Los polimorfismos del gen OPG c.9C> G y c.30 + 15C> han mostrado asociación genética con OTSC en poblaciones indias y tunecinas. Algunos de los informes han mostrado una expresión de OPG significativamente reducida o ausente en los tejidos otoscleróticos, lo que podría ser un factor causal de la remodelación ósea anormal durante la manifestación de la enfermedad.
Enfermedad de Paget juvenil
Esta es una enfermedad autosómica recesiva poco común que se asocia con mutaciones en este gen.
Referencias
enlaces externos
- Osteoprotegerina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O00300 (miembro 11B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral humano) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O08712 (miembro 11B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral de ratón) en el PDBe-KB .