Integrina - Integrin
| Dominios extracelulares de integrina alphaVbeta3 | |||||||||
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 Estructura del segmento extracelular de la integrina alfa Vbeta3.
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Integrin_alphaVbeta3 | ||||||||
| Pfam | PF08441 | ||||||||
| Clan pfam | CL0159 | ||||||||
| InterPro | IPR013649 | ||||||||
| SCOP2 | 1jv2 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Superfamilia OPM | 176 | ||||||||
| Proteína OPM | 2knc | ||||||||
| Membranome | 13 | ||||||||
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| Región citoplasmática de integrina alfa | |||||||||
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 Estructura de la proteína chaperona PAPD.
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Integrin_alpha | ||||||||
| Pfam | PF00357 | ||||||||
| InterPro | IPR000413 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00215 | ||||||||
| SCOP2 | 1dpk / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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| Integrina, cadena beta (vWA) | |||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||
| Símbolo | Integrin_beta | ||||||||||
| Pfam | PF00362 | ||||||||||
| InterPro | IPR002369 | ||||||||||
| INTELIGENTE | SM00187 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00216 | ||||||||||
| SCOP2 | 1jv2 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
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| Dominio citoplasmático de integrina beta 7: complejo con filamina | |||||||||
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 estructura cristalina de la filamina una repetición 21 complejada con el péptido de la cola citoplasmática de la integrina beta7
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Integrin_b_cyt | ||||||||
| Pfam | PF08725 | ||||||||
| InterPro | IPR014836 | ||||||||
| SCOP2 | 1m8O / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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Las integrinas son receptores transmembrana que facilitan la adhesión célula-célula y célula- matriz extracelular (MEC). Tras la unión del ligando, las integrinas activan vías de transducción de señales que median señales celulares como la regulación del ciclo celular, la organización del citoesqueleto intracelular y el movimiento de nuevos receptores a la membrana celular. La presencia de integrinas permite respuestas rápidas y flexibles a eventos en la superficie celular ( por ejemplo , plaquetas de señal para iniciar una interacción con factores de coagulación ).
Existen varios tipos de integrinas, y una célula generalmente tiene múltiples tipos diferentes en su superficie. Las integrinas se encuentran en todos los animales, mientras que los receptores similares a las integrinas se encuentran en las células vegetales.
Las integrinas trabajan junto con otras proteínas como las cadherinas , las moléculas de adhesión celular de la superfamilia de inmunoglobulinas , selectinas y sindecanos , para mediar en la interacción célula-célula y célula-matriz. Los ligandos para las integrinas incluyen fibronectina , vitronectina , colágeno y laminina .
Estructura
Las integrinas son heterodímeros obligados compuestos por subunidades α y β . Varios genes codifican múltiples isoformas de estas subunidades, lo que da lugar a una serie de integrinas únicas con actividad variada. En los mamíferos, las integrinas se ensamblan a partir de dieciocho subunidades α y ocho β, en Drosophila cinco subunidades α y dos β, y en los nematodos Caenorhabditis dos subunidades α y una subunidad β. Las subunidades α y β son proteínas transmembrana de clase I, por lo que cada una penetra la membrana plasmática una vez y puede poseer varios dominios citoplasmáticos .
| gene | proteína | sinónimos |
|---|---|---|
| ITGA1 | CD49a | VLA1 |
| ITGA2 | CD49b | VLA2 |
| ITGA3 | CD49c | VLA3 |
| ITGA4 | CD49d | VLA4 |
| ITGA5 | CD49e | VLA5 |
| ITGA6 | CD49f | VLA6 |
| ITGA7 | ITGA7 | FLJ25220 |
| ITGA8 | ITGA8 | |
| ITGA9 | ITGA9 | RLC |
| ITGA10 | ITGA10 | PRO827 |
| ITGA11 | ITGA11 | HsT18964 |
| ITGAD | CD11D | FLJ39841 |
| ITGAE | CD103 | HUMINAE |
| ITGAL | CD11a | LFA1A |
| ITGAM | CD11b | MAC-1 |
| ITGAV | CD51 | VNRA, MSK8 |
| ITGA2B | CD41 | GPIIb |
| ITGAX | CD11c |
| gene | proteína | sinónimos |
|---|---|---|
| ITGB1 | CD29 | FNRB, MSK12, MDF2 |
| ITGB2 | CD18 | LFA-1, MAC-1, MFI7 |
| ITGB3 | CD61 | GP3A, GPIIIa |
| ITGB4 | CD104 | |
| ITGB5 | ITGB5 | FLJ26658 |
| ITGB6 | ITGB6 | |
| ITGB7 | ITGB7 | |
| ITGB8 | ITGB8 |
Las variantes de algunas subunidades se forman por empalme diferencial de ARN ; por ejemplo, existen cuatro variantes de la subunidad beta-1. A través de diferentes combinaciones de las subunidades α y β, se generan 24 integrinas de mamíferos únicas, excluyendo las variantes de empalme y glicosilación.
Las subunidades de integrina atraviesan la membrana celular y tienen dominios citoplasmáticos cortos de 40 a 70 aminoácidos. La excepción es la subunidad beta-4, que tiene un dominio citoplasmático de 1088 aminoácidos, uno de los más grandes de cualquier proteína de membrana. Fuera de la membrana celular, las cadenas α y β se encuentran juntas a lo largo de una longitud de aproximadamente 23 nm ; los extremos N-terminales de 5 nm de cada cadena forman una región de unión al ligando para la ECM. Se han comparado con las pinzas de langosta , aunque en realidad no "pellizcan" su ligando, interactúan químicamente con él en el interior de las "puntas" de sus "pinzas".
La masa molecular de las subunidades de integrina puede variar de 90 kDa a 160 kDa. Las subunidades beta tienen cuatro secuencias repetidas ricas en cisteína . Ambas subunidades α y β se unen a varios cationes divalentes . Se desconoce el papel de los cationes divalentes en la subunidad α, pero pueden estabilizar los pliegues de la proteína. Los cationes en las subunidades β son más interesantes: están directamente involucrados en la coordinación de al menos algunos de los ligandos a los que se unen las integrinas.
Las integrinas se pueden clasificar de varias formas. Por ejemplo, algunas cadenas α tienen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado hacia el N-terminal , el dominio alfa-A (llamado así porque tiene una estructura similar a los dominios A que se encuentran en la proteína factor von Willebrand ; también se denomina dominio α-I). Las integrinas que llevan este dominio se unen a los colágenos (por ejemplo, las integrinas α1 β1 y α2 β1) o actúan como moléculas de adhesión célula-célula (integrinas de la familia β2). Este dominio α-I es el sitio de unión para ligandos de tales integrinas. Las integrinas que no llevan este dominio insertado también tienen un dominio A en su sitio de unión al ligando, pero este dominio A se encuentra en la subunidad β.
En ambos casos, los dominios A llevan hasta tres sitios de unión de cationes divalentes. Uno está permanentemente ocupado en concentraciones fisiológicas de cationes divalentes y transporta un ión de calcio o magnesio, los principales cationes divalentes en la sangre a concentraciones medias de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios quedan ocupados por cationes cuando los ligandos se unen, al menos para aquellos ligandos que involucran un aminoácido ácido en sus sitios de interacción. Un aminoácido ácido se presenta en el sitio de interacción de integrina de muchas proteínas ECM, por ejemplo, como parte de la secuencia de aminoácidos Arginina-Glicina-Ácido aspártico ("RGD" en el código de aminoácidos de una letra).
Estructura
A pesar de muchos años de esfuerzo, descubrir la estructura de alta resolución de las integrinas resultó ser un desafío, ya que las proteínas de membrana son clásicamente difíciles de purificar y las integrinas son grandes, complejas y están unidas a muchos árboles de azúcar ("altamente glicosilados "). Imágenes de baja resolución de extractos de detergente de integrina intacta GPIIbIIIa, obtenidos mediante microscopía electrónica, e incluso datos de técnicas indirectas que investigan las propiedades en solución de las integrinas mediante ultracentrifugación y dispersión de luz, se combinaron con datos cristalográficos fragmentarios de alta resolución o RMN de una o dominios emparejados de cadenas de integrina simples y modelos moleculares postulados para el resto de cadenas.
La estructura de cristal de rayos X obtenida para la región extracelular completa de una integrina, αvβ3, muestra que la molécula se pliega en una forma de V invertida que potencialmente acerca los sitios de unión al ligando a la membrana celular. Quizás lo más importante es que la estructura cristalina también se obtuvo para la misma integrina unida a un ligando pequeño que contiene la secuencia RGD, el fármaco cilengitida . Como se detalló anteriormente, esto finalmente reveló por qué los cationes divalentes (en los dominios A) son críticos para la unión del ligando RGD a las integrinas. Se cree que la interacción de tales secuencias con las integrinas es un interruptor principal mediante el cual la ECM ejerce sus efectos sobre el comportamiento celular.
La estructura plantea muchas preguntas, especialmente con respecto a la unión de ligandos y la transducción de señales. El sitio de unión del ligando se dirige hacia el C-terminal de la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unión del ligando aparentemente estaría obstruido, especialmente porque los ligandos de integrina son típicamente componentes masivos y bien reticulados de la ECM. De hecho, se sabe poco sobre el ángulo en el que las proteínas de la membrana se encuentran subordinadas al plano de la membrana; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías disponibles. La suposición predeterminada es que emergen más bien como pequeñas paletas, pero la evidencia de esta dulce suposición es notable por su ausencia. La estructura de la integrina ha llamado la atención sobre este problema, que puede tener implicaciones generales sobre cómo funcionan las proteínas de membrana. Parece que las hélices transmembrana de la integrina están inclinadas (ver "Activación" a continuación), lo que sugiere que las cadenas extracelulares también pueden no ser ortogonales con respecto a la superficie de la membrana.
Aunque la estructura cristalina cambió sorprendentemente poco después de unirse a cilengitide, la hipótesis actual es que la función de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unión al ligando a una posición más accesible, lejos de la superficie celular, y este cambio de forma también desencadena la señalización intracelular. . Existe una amplia bibliografía sobre biología celular y bioquímica que respalda este punto de vista. Quizás la evidencia más convincente implica el uso de anticuerpos que solo reconocen las integrinas cuando se han unido a sus ligandos o están activadas. Como la "huella" que deja un anticuerpo en su objetivo de unión es aproximadamente un círculo de unos 3 nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. No obstante, estos anticuerpos denominados LIBS (sitios de unión inducidos por ligando) muestran inequívocamente que se producen de forma rutinaria cambios drásticos en la forma de las integrinas. Sin embargo, aún se desconoce cómo se ven los cambios detectados con los anticuerpos en la estructura.
Activación
Cuando se liberan en la membrana celular, se especula que los dímeros de integrina recién sintetizados se encontrarán en la misma conformación "doblada" revelada por los estudios estructurales descritos anteriormente. Una escuela de pensamiento afirma que esta forma doblada les impide interactuar con sus ligandos, aunque las formas dobladas pueden predominar en las estructuras EM de alta resolución de la integrina unida a un ligando ECM. Por lo tanto, al menos en los experimentos bioquímicos, los dímeros de integrina aparentemente no deben estar "sin doblar" para cebarlos y permitir su unión a la ECM . En las células, el cebado se logra mediante una proteína talina, que se une a la cola β del dímero de integrina y cambia su conformación. Las cadenas de integrina α y β son proteínas transmembrana de clase I: atraviesan la membrana plasmática como hélices alfa transmembrana individuales. Desafortunadamente, las hélices son demasiado largas y estudios recientes sugieren que, para la integrina gpIIbIIIa, están inclinadas entre sí y con respecto al plano de la membrana. La unión de Talin altera el ángulo de inclinación de la hélice transmembrana de la cadena β3 en los sistemas modelo y esto puede reflejar una etapa en el proceso de señalización de adentro hacia afuera que prepara a las integrinas. Además, las proteínas de talina pueden dimerizarse y, por lo tanto, se cree que intervienen en la agrupación de dímeros de integrina, lo que conduce a la formación de una adhesión focal . Recientemente, también se ha descubierto que las proteínas Kindlin-1 y Kindlin-2 interactúan con la integrina y la activan.
Función
Las integrinas tienen dos funciones principales, la unión de las células al ECM y la transducción de señales desde el ECM a las células. También están implicados en una amplia gama de otras actividades biológicas, incluyendo la extravasación, la adhesión célula a célula, la migración celular, y como receptores para ciertos virus, tales como adenovirus , echovirus , hantavirus , y la fiebre aftosa , polio virus y otros virus.
Una función destacada de las integrinas se observa en la molécula GpIIb / IIIa , una integrina en la superficie de las plaquetas sanguíneas (trombocitos) responsable de la unión a la fibrina dentro de un coágulo sanguíneo en desarrollo. Esta molécula aumenta drásticamente su afinidad de unión por la fibrina / fibrinógeno a través de la asociación de plaquetas con colágenos expuestos en el sitio de la herida. Tras la asociación de plaquetas con colágeno, GPIIb / IIIa cambia de forma, lo que le permite unirse a la fibrina y otros componentes sanguíneos para formar la matriz del coágulo y detener la pérdida de sangre.
Conexión de la celda al ECM
Las integrinas acoplan el ECM fuera de una célula con el citoesqueleto (en particular, los microfilamentos ) dentro de la célula. El ligando de la ECM al que se puede unir la integrina se define mediante las subunidades α y β de las que está compuesta la integrina. Entre los ligandos de las integrinas se encuentran la fibronectina , la vitronectina , el colágeno y la laminina . La conexión entre la celda y el ECM puede ayudar a la celda a soportar las fuerzas de tracción sin ser arrancada del ECM. La capacidad de una célula para crear este tipo de vínculo también es de vital importancia en la ontogenia .
La unión celular al ECM es un requisito básico para construir un organismo multicelular. Las integrinas no son simples ganchos, sino que le dan a la célula señales críticas sobre la naturaleza de su entorno. Junto con las señales que surgen de los receptores de factores de crecimiento solubles como VEGF , EGF y muchos otros, imponen una decisión celular sobre qué acción biológica tomar, ya sea apego, movimiento, muerte o diferenciación. Por tanto, las integrinas se encuentran en el corazón de muchos procesos biológicos celulares. La unión de la célula tiene lugar mediante la formación de complejos de adhesión celular , que consisten en integrinas y muchas proteínas citoplasmáticas, como talina , vinculina , paxilina y alfa- actinina . Éstos actúan regulando quinasas tales como FAK ( quinasa de adhesión focal ) y miembros de la familia de quinasas Src para fosforilar sustratos tales como p130CAS, reclutando así adaptadores de señalización tales como CRK . Estos complejos de adhesión se adhieren al citoesqueleto de actina. Por tanto, las integrinas sirven para unir dos redes a través de la membrana plasmática: la ECM extracelular y el sistema filamentoso de actina intracelular. La integrina α6β4 es una excepción: se une al sistema de filamentos intermedios de queratina en las células epiteliales.
Las adhesiones focales son grandes complejos moleculares, que se generan tras la interacción de las integrinas con ECM, y luego su agrupación. Es probable que los grupos proporcionen suficientes sitios de unión intracelular para permitir la formación de complejos de señalización estables en el lado citoplásmico de la membrana celular. Entonces, las adherencias focales contienen ligando de integrina, molécula de integrina y proteínas de placa asociadas. La unión es impulsada por cambios en la energía libre. Como se indicó anteriormente, estos complejos conectan la matriz extracelular a los haces de actina. La tomografía crioelectrónica revela que la adhesión contiene partículas en la membrana celular con un diámetro de 25 +/- 5 nm y espaciadas a aproximadamente 45 nm. El tratamiento con el inhibidor de la Rho-quinasa Y-27632 reduce el tamaño de la partícula y es extremadamente mecanosensible.
Una función importante de las integrinas en las células en cultivo de tejidos es su papel en la migración celular . Las células se adhieren a un sustrato a través de sus integrinas. Durante el movimiento, la celda hace nuevos aditamentos al sustrato en su frente y al mismo tiempo libera los de su parte trasera. Cuando se liberan del sustrato, las moléculas de integrina regresan a la célula por endocitosis ; son transportados a través de la célula a su frente por el ciclo endocítico , donde se agregan nuevamente a la superficie. De esta manera, se reciclan para su reutilización, lo que permite que la celda realice nuevos accesorios en su frente principal. El ciclo de endocitosis de la integrina y el reciclaje de regreso a la superficie celular es importante también para las células que no migran y durante el desarrollo animal.
Transducción de señales
Las integrinas juegan un papel importante en la señalización celular modulando las vías de señalización celular de las proteínas quinasas transmembrana, como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Aunque originalmente se pensó que la interacción entre la integrina y las tirosina quinasas receptoras era unidireccional y de apoyo, estudios recientes indican que las integrinas tienen funciones adicionales y multifacéticas en la señalización celular. Las integrinas pueden regular la señalización del receptor tirosina quinasa reclutando adaptadores específicos a la membrana plasmática. Por ejemplo, la integrina β1c recluta Gab1 / Shp2 y presenta Shp2 a IGF1R, lo que resulta en la desfosforilación del receptor. En sentido inverso, cuando se activa un receptor tirosina quinasa, las integrinas se localizan conjuntamente en la adhesión focal con el receptor tirosina quinasa y sus moléculas de señalización asociadas.
El repertorio de integrinas expresadas en una célula particular puede especificar la vía de señalización debido a la afinidad de unión diferencial de los ligandos de ECM por las integrinas. La rigidez del tejido y la composición de la matriz pueden iniciar vías de señalización específicas que regulan el comportamiento celular. El agrupamiento y la activación de los complejos de integrinas / actina fortalecen la interacción de adhesión focal e inician el marco para la señalización celular a través del ensamblaje de adhesomas.
Dependiendo del impacto regulador de la integrina sobre receptores específicos de tirosina quinasas, la célula puede experimentar:
- crecimiento celular
- división celular
- supervivencia celular
- diferenciación celular
- apoptosis (muerte celular programada)
El conocimiento de la relación entre las integrinas y el receptor de tirosina quinasa ha sentado las bases para nuevos enfoques para la terapia del cáncer. Específicamente, dirigirse a integrinas asociadas con RTK es un enfoque emergente para inhibir la angiogénesis.
Integrinas y reparación nerviosa
Las integrinas tienen una función importante en la neurorregeneración después de una lesión del sistema nervioso periférico (SNP). Las integrinas están presentes en el cono de crecimiento de las neuronas del SNP dañadas y se unen a ligandos en la ECM para promover la regeneración de axones. No está claro si las integrinas pueden promover la regeneración de axones en el sistema nervioso central (SNC) del adulto . Hay dos obstáculos que impiden la regeneración mediada por integrinas en el SNC: 1) las integrinas no están localizadas en el axón de la mayoría de las neuronas adultas del SNC y 2) las integrinas se inactivan por moléculas en el tejido cicatricial después de una lesión.
Integrinas de vertebrados
Las siguientes son 16 de las ~ 24 integrinas que se encuentran en los vertebrados:
| Nombre | Sinónimos | Distribución | Ligandos |
| α 1 β 1 | VLA-1 | Muchos | Colágenos , lamininas |
| α 2 β 1 | VLA-2 | Muchos | Colágenos, lamininas |
| α 3 β 1 | VLA-3 | Muchos | Laminina-5 |
| α 4 β 1 | VLA-4 | Células hematopoyéticas | Fibronectina , VCAM-1 |
| α 5 β 1 | VLA-5; receptor de fibronectina | generalizado | fibronectina y proteinasas |
| α 6 β 1 | VLA-6; receptor de laminina | generalizado | lamininas |
| α 7 β 1 | músculo, glioma | lamininas | |
| α L β 2 | LFA-1 | Linfocitos T | ICAM-1 , ICAM-2 |
| α M β 2 | Mac-1, CR3 | Neutrófilos y monocitos | Proteínas séricas , ICAM-1 |
| α IIb β 3 | Receptor de fibrinógeno; gpIIbIIIa | Plaquetas | fibrinógeno, fibronectina |
| α V β 1 | tumores neurológicos | vitronectina ; fibrinógeno | |
| α V β 3 | receptor de vitronectina | células endoteliales activadas, melanoma, glioblastoma | vitronectina , fibronectina, fibrinógeno, osteopontina , Cyr61 , tiroxina , TETRAC |
| α V β 5 | generalizado, esp. fibroblastos, células epiteliales | vitronectina y adenovirus | |
| α V β 6 | epitelios proliferantes, esp. pulmón y glándula mamaria | fibronectina ; TGFβ 1 + 3 | |
| α V β 8 | tejido neural; nervio periférico | fibronectina ; TGFβ 1 + 3 | |
| α 6 β 4 | Células epiteliales | Laminina |
Las integrinas beta-1 interactúan con muchas cadenas de integrinas alfa. Las eliminaciones genéticas de las integrinas en ratones no siempre son letales, lo que sugiere que durante el desarrollo embrionario, una integrina puede sustituir su función por otra para permitir la supervivencia. Algunas integrinas se encuentran en la superficie celular en un estado inactivo y pueden cebarse rápidamente o ponerse en un estado capaz de unirse a sus ligandos mediante citocinas. Las integrinas pueden asumir varias formas diferentes bien definidas o "estados conformacionales". Una vez cebado, el estado conformacional cambia para estimular la unión del ligando, que luego activa los receptores, también induciendo un cambio de forma, para desencadenar la transducción de señales de afuera hacia adentro.
Referencias
enlaces externos
Medios relacionados con integrinas en Wikimedia Commons
- Sustrato de talina para calpaína - PMAP La animación del mapa de proteólisis .
- Integrinas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .