Orthodenticle homeobox 2 - Orthodenticle homeobox 2
La proteína homeobox OTX2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen OTX2 .
Función
Este gen codifica un miembro de la subfamilia bicoide de factores de transcripción que contienen homeodominio . La proteína codificada actúa como factor de transcripción y juega un papel en el desarrollo del cerebro y los órganos sensoriales. Se requiere una proteína similar en ratones para el correcto desarrollo del prosencéfalo. Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican distintas isoformas para este gen. Pueden existir otras variantes de corte y empalme alternativas, pero no se han determinado sus secuencias de longitud completa.
Otx2 es un grupo de genes homeobox que se describen típicamente como un organizador principal en la etapa de racha primitiva del desarrollo embrionario. También se ha demostrado que Otx2, que es una proteína codificada que desempeña el papel de un factor de transcripción, participa en el patrón regional del mesencéfalo y el prosencéfalo . Este grupo de genes demuestra más tarde en la progresión que influye en la formación de los órganos sensoriales, la glándula pituitaria , la glándula pineal , el oído interno , el ojo y el nervio óptico . Otx2 no solo tiene un papel destacado en el desarrollo de esta área, sino que también ayuda a garantizar que la retina y el cerebro permanezcan intactos. Este grupo de genes tiene un papel muy importante en el desarrollo y, si se expresa incorrectamente, puede tener efectos perjudiciales para el feto . Las mutaciones de Otx2 también se han asociado con convulsiones, retrasos en el desarrollo, baja estatura, anomalías estructurales de la glándula pituitaria y un inicio temprano de la degeneración de la retina. Se ha realizado un modelo " knockout " en el grupo de genes Otx2 para ver qué efectos tendría en la retina adulta. Se encontró que sin la expresión del gen Otx2 había una degeneración lenta de las células fotorreceptoras en esta área. De esta manera, se demuestra que los genes homeobox de Otx2 son esenciales para formar un embrión viable.
Otx-2 es necesario para el desarrollo de la retina, la maduración de la retina y la determinación del destino de los fotorreceptores. En el ratón, los estudios han demostrado que el desarrollo de la retina está regulado de una manera específica de tipo y estadio celular mediante siete módulos reguladores en cis de Otx2. Tres de estos módulos reguladores cis, O5, O7 y O9 indican tres expresiones celulares distintas de Otx2. Se generó una línea de ratón "knockin" donde Crx (homeoproteína de la familia Otx) fue reemplazada por Otx2 y viceversa para examinar la sustituibilidad funcional. Se encontró que Crx y Otx2 no pueden sustituirse en el desarrollo de fotorreceptores. Los niveles altos de Otx2 inducen el destino de las células fotorreceptoras, pero no el destino de las células bipolares. Los niveles bajos de Otx2 perjudican la maduración y supervivencia de las células bipolares. Los estudios en pollos confirmaron un papel funcional de Otx2 en la determinación de fotorreceptores. Otx2 también reprime destinos retinianos específicos (como subtipos de ganglio retiniano y células horizontales) de células hermanas para promover la especificación de fotorreceptores.
Significación clínica
Otx2 se expresa en el cerebro, oído, nariz y ojo, y en el caso de mutaciones; puede provocar anomalías y trastornos importantes del desarrollo. Las mutaciones en OTX2 pueden causar trastornos oculares que incluyen anoftalmia y microftalmia . Además de la anoftalmia y la microftalmia, también se han observado otras anomalías como aplasia del nervio óptico, hipoplasia del quiasma óptico y globos ópticos displásicos. Otros defectos que ocurren debido a una mutación del gen Otx2 incluyen anomalías hipofisarias y retraso mental. La estructura y / o función anormales de la hipófisis parecen ser la característica más común asociada con las mutaciones de Otx2.
Otx2 también regula otros dos genes, Lhx1 y Dkk1, que también desempeñan un papel en la morfogénesis de la cabeza. Se requiere Otx2 durante la formación temprana del embrión para iniciar el movimiento de las células hacia la región anterior y establecer el endodermo visceral anterior . En ausencia de Otx2, este movimiento puede verse impedido, lo cual puede ser superado por la expresión de Dkk1, pero no evita que el embrión desarrolle defectos de truncamiento de la cabeza. La ausencia de Otx2 y la expresión mejorada de Lhx1 también pueden provocar un truncamiento grave de la cabeza.
Se ha demostrado que si se sobreexpresa Otx2, puede producir tumores cerebrales malignos infantiles llamados meduloblastomas .
La duplicación de OTX2 está involucrada en la patogénesis de la microsomía hemifacial .
En el ratón, la falta de Otx2 inhibe el desarrollo de la cabeza. Estos ratones "knockout" que no logran formar la cabeza tienen defectos de gastrulación y mueren en la midgestation con anomalías cerebrales graves.
Papel de Otx2 en la plasticidad visual
Investigaciones recientes han identificado a la homeoproteína Otx2 como un posible 'mensajero' molecular que es necesario para la plasticidad visual impulsada por la experiencia durante el período crítico . Inicialmente involucrado en la formación de la cabeza embrionaria, Otx2 se reexpresa durante el período crítico de las ratas (> P23) y regula la maduración de las interneuronas GABAérgicas que expresan parvalbúmina (células PV), que controlan el inicio de la plasticidad del período crítico . La crianza en la oscuridad desde el nacimiento y la enucleación binocular de ratas resultó en una disminución de la expresión de las células PV y Otx2, lo que sugiere que estas proteínas están impulsadas visualmente por la experiencia. Los experimentos de pérdida de función de Otx2 retrasaron la plasticidad de dominancia ocular al afectar el desarrollo de las células fotovoltaicas. La investigación sobre Otx2 y la plasticidad visual durante el período crítico es de particular interés para el estudio de anomalías del desarrollo como la ambliopía . Se deben realizar más investigaciones para determinar si Otx2 podría utilizarse para la recuperación terapéutica de la plasticidad visual para ayudar a algunos pacientes ambliópicos .
Papel en la biología de las células madre embrionarias
Otx2 es un regulador clave de las primeras etapas de la diferenciación de células madre embrionarias. La expresión ectópica de Otx2 conduce a las células madre embrionarias a la diferenciación, incluso en presencia de la citoquina LIF. A nivel molecular, la inducción de Otx2 compensa parcialmente los cambios en la expresión génica inducidos por la sobreexpresión de Nanog en ausencia de LIF.
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- OTX2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P80206 (Mouse Homeobox protein OTX2) en PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .