Receptor de melanocortina 4 - Melanocortin 4 receptor
El receptor de melanocortina 4 es un receptor de melanocortina que en humanos está codificado por el gen MC4R . Codifica la proteína MC 4 , un receptor acoplado a proteína G que se une a la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). En modelos de ratón , se ha descubierto que los receptores MC 4 están implicados en la conducta alimentaria, la regulación del metabolismo, la conducta sexual y la función eréctil masculina.
Significación clínica
En 2009, dos estudios muy grandes de asociación del índice de masa corporal (IMC) de todo el genoma confirmaron la asociación de variantes de aproximadamente 150 kilobases aguas abajo del gen MC4R con resistencia a la insulina , obesidad y otros rasgos antropométricos. MC4R también puede tener utilidad clínica como biomarcador para predecir la susceptibilidad individual a los efectos adversos inducidos por fármacos que provocan aumento de peso y anomalías metabólicas relacionadas. Otro GWAS realizado en 2012 identificó veinte SNP ubicados ~ 190 Kb aguas abajo de MC4R en asociación con un aumento de peso grave inducido por antipsicóticos . Este locus se superpuso con la región previamente identificada en los estudios de 2009. El polimorfismo rs489693, en particular, mantuvo una señal estadísticamente sólida en tres cohortes de replicación y demostró efectos recesivos consistentes. Este hallazgo fue replicado nuevamente por otro grupo de investigación al año siguiente. De acuerdo con lo anterior, los agonistas del receptor MC 4 han ganado interés como tratamientos potenciales para la obesidad y la resistencia a la insulina, mientras que los antagonistas del receptor MC 4 han atraído interés como tratamientos potenciales para la caquexia . Se han determinado las estructuras del receptor en complejo con el agonista setmelanotide y el antagonista SHU9119.
Los agonistas del receptor MC 4 como la bremelanotida (PT-141), PL-6983 y PF-00446687 están bajo investigación como tratamientos potenciales poderosos para la disfunción sexual femenina y masculina , incluido el trastorno del deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil . La bremelanotida y el melanotan II ya se utilizan para la mejora sexual por parte de la población en general a través de su accesibilidad debido a los vendedores de medicamentos en línea . Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro de los roedores mediante la activación del receptor MC 4 y media la neurogénesis "intensa" y la recuperación cognitiva en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer . Los antagonistas del receptor MC 4 producen pronunciados efectos antidepresivos y ansiolíticos en modelos animales de depresión y ansiedad . Y se ha descubierto que los agonistas del receptor MC 4 como melanotan II y PF-00446687 , mediante la activación del sistema de oxitocina central , promueven la formación de enlaces de pares en los ratones de campo de la pradera y, debido a estos efectos prosociales , se han sugerido como posibles tratamientos para déficits sociales en trastornos del espectro autista y esquizofrenia .
En 2008, se informó que las mutaciones MC4R estaban asociadas con la obesidad humana hereditaria . Se encontraron en heterocigotos , lo que sugiere un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, según otras investigaciones y observaciones, estas mutaciones parecen tener una penetrancia incompleta y cierto grado de codominancia . Tiene una prevalencia del 1,0% al 2,5% en personas con índices de masa corporal superiores a 30, lo que lo convierte en el defecto genético más conocido que predispone a las personas a la obesidad.
En un metanálisis de todo el exoma en tres cohortes (UKB, GHS y MCPS), había 16 genes para los que había variantes genéticas asociadas con el IMC.
Entre los 16 genes, el análisis identificó dos para los que se sabe que mutaciones raras causan obesidad monogénica: MC4R y PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 1). Un estudio proporciona evidencia genética que vincula la variación de codificación rara con el IMC y los fenotipos relacionados con la obesidad.
Las mutaciones del gen MC4R están asociadas con obesidad severa de inicio temprano, el efecto de las mutaciones sobre la opacidad en estos dos genes codificantes heterocigotos entre las mutaciones en el gen MC4R (C293R y S94N) son:
• Aumento de peso rápido desde temprana edad (la característica más importante).
• Desarrollo de obesidad severa (IMC ~ percentil 97) a edades tempranas, generalmente <3 años de edad.
• Comportamiento persistente de búsqueda de alimentos, mayormente informado a partir de los seis meses de edad.
• Datos antropométricos de padres / hermanos: sospeche si los familiares presentan datos antropométricos normales.
• Estatura alta / mayor velocidad de crecimiento (diabetes monogénica MC4R). Hay opciones de tratamiento limitadas para la forma más común de obesidad monogénica, los síntomas de las mutaciones MC4R se pueden tratar con liraglutida, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, que causa pérdida de peso al reducir el apetito. Descubrieron que los efectos de la liraglutida 3,0 mg al día durante 16 semanas provocan una reducción del peso y de la glucosa y pueden ser un tratamiento relevante en la forma más común de obesidad monogénica.
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor MC 4 interactúa con la proopiomelanocortina (POMC). POMC es un péptido prohormonal precursor que se escinde en varias otras hormonas peptídicas. Todos los ligandos endógenos de MC 4 se producen escindiendo este péptido precursor. Estos agonistas endógenos incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH .
Ca2 + como cofactor para la unión de ligandos
Los GPCR pueden unirse a una amplia variedad de ligandos extracelulares, incluidos los cationes fisiológicos. Los estudios biológicos y farmacológicos han implicado previamente tanto al Zn2 + como al Ca2 + en la función de múltiples miembros de la familia de receptores de melanocortina. Hay Ca +2 en la estructura unida a agonista. Las investigaciones plantean la hipótesis de que el Ca2 + estabiliza el bolsillo de unión al ligando y funciona como un cofactor endógeno para la unión de α-MSH a MC4R. Es probable que el Ca2 + se una cuando el receptor se expone a concentraciones extracelulares de Ca2 + (~ 1,2 mM en el espacio extracelular del sistema nervioso central) pero es posible que no se una intracelularmente (concentración de Ca2 +: 100 nm), lo que sugiere un posible papel regulador del Ca2 + en la dinámica de unión a α-MSH.
La señalización a lo largo de la vía de la fosfolipasa C puede elevar significativamente la concentración de Ca2 + intracelular, y esto puede constituir una retroalimentación positiva de la señalización de MC4R u otros receptores que dan como resultado un flujo de Ca2 +. Este descubrimiento destaca la plasticidad y la regulación y el control de múltiples frentes de este receptor y ayudará en el diseño de fármacos de próxima generación basados en la estructura de terapias para la obesidad relacionada con MC4R.
Ligandos
Agonistas
No selectivo
- α-MSH
- β-MSH
- γ-MSH
- ACTH
- Afamelanotida
- Bremelanotida
- Melanotan II
- Modimelanotida
- Setmelanotide fue aprobado por la FDA como la primera terapia para el control del peso crónico (IMCIVREE) .El setmelanotide fue un medicamento avanzado de precisión, el primero en su clase, diseñado para abordar directamente la causa subyacente de las obesidades provocadas por déficits genéticos en la melanocortina-4. (MC4) vía del receptor ".
Selectivo
- AZD2820
- LY-2112688
- MK-0493
- PF-00446687
- PG-931
- PL-6983
- Ro 27-3225 - también algo de actividad en MC 1
- THIQ
Antagonistas
No selectivo
Selectivo
- HS-014
- HS-024
- JKC-363
- MCL-0020
- MCL-0042 : también un inhibidor de la recaptación de serotonina
- MCL-0129
- ML-00253764
- MPB-10
Desconocido
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Mountjoy KG, Mortrud MT, Low MJ, Simerly RB, Cone RD (octubre de 1994). "Localización del receptor de melanocortina-4 (MC4-R) en circuitos de control neuroendocrino y autónomo en el cerebro". Endocrinología molecular . 8 (10): 1298–308. doi : 10.1210 / me.8.10.1298 . PMID 7854347 .
- Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, et al. (Julio de 1993). "Clonación molecular, expresión y localización de genes de un cuarto receptor de melanocortina" . La revista de química biológica . 268 (20): 15174–9. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 82452-8 . PMID 8392067 .
- Alvaro JD, Tatro JB, Quillan JM, Fogliano M, Eisenhard M, Lerner MR, et al. (Septiembre de 1996). "La morfina regula negativamente la expresión del receptor de melanocortina-4 en las regiones del cerebro que median la adicción a los opiáceos". Farmacología molecular . 50 (3): 583–91. PMID 8794897 .
- Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (marzo de 1997). "Efectos de la proteína de señalización de agutí recombinante sobre la acción de la melanocortina" . Endocrinología molecular . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210 / me.11.3.274 . PMID 9058374 .
- Chagnon YC, Chen WJ, Pérusse L, Chagnon M, Nadeau A, Wilkison WO, Bouchard C (octubre de 1997). "Estudios de vinculación y asociación entre los genes de los receptores de melanocortina 4 y 5 y los fenotipos relacionados con la obesidad en el Estudio de la Familia de Quebec" . Medicina molecular . 3 (10): 663–73. doi : 10.1007 / BF03401705 . PMC 2230227 . PMID 9392003 .
- Yeo GS, Farooqi IS , Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, O'Rahilly S (octubre de 1998). "Una mutación de cambio de marco en MC4R asociada con la obesidad humana heredada de forma dominante". Genética de la naturaleza . 20 (2): 111–2. doi : 10.1038 / 2404 . PMID 9771698 . S2CID 7287831 .
- Vaisse C, Clement K, Guy-Grand B, Froguel P (octubre de 1998). "Una mutación de cambio de marco en MC4R humano se asocia con una forma dominante de obesidad". Genética de la naturaleza . 20 (2): 113–4. doi : 10.1038 / 2407 . PMID 9771699 . S2CID 40193066 .
- Hinney A, Schmidt A, Nottebom K, Heibült O, Becker I, Ziegler A y col. (Abril de 1999). "Varias mutaciones en el gen del receptor de melanocortina-4, incluida una mutación sin sentido y de cambio de marco asociada con la obesidad heredada de forma dominante en los seres humanos" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 84 (4): 1483–6. doi : 10.1210 / jc.84.4.1483 . PMID 10199800 .
- Yang YK, Dickinson CJ, Zeng Q, Li JY, Thompson DA, Gantz I (mayo de 1999). "Contribución de exoloops del receptor de melanocortina a la unión de proteínas relacionadas con Agouti" . La revista de química biológica . 274 (20): 14100–6. doi : 10.1074 / jbc.274.20.14100 . PMID 10318826 .
- Ho G, MacKenzie RG (diciembre de 1999). "Caracterización funcional de mutaciones en el receptor de melanocortina-4 asociadas a la obesidad humana" . La revista de química biológica . 274 (50): 35816–22. doi : 10.1074 / jbc.274.50.35816 . PMID 10585465 .
- Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, et al. (Diciembre de 2000). "Determinantes moleculares de la unión del ligando al receptor de melanocortina-4 humano". Bioquímica . 39 (48): 14900-11. doi : 10.1021 / bi001684q . PMID 11101306 .
- Mergen M, Mergen H, Ozata M, Oner R, Oner C (julio de 2001). "Una nueva mutación del gen del receptor de melanocortina 4 (MC4R) asociada con la obesidad mórbida" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 86 (7): 3448. doi : 10.1210 / jc.86.7.3448 . PMID 11443223 .
- McNulty JC, Thompson DA, Bolin KA, Wilken J, Barsh GS, Millhauser GL (diciembre de 2001). "Estructura de RMN de alta resolución del dominio de unión al receptor de melanocortina sintetizado químicamente AGRP (87-132) de la proteína relacionada con agutí". Bioquímica . 40 (51): 15520–7. CiteSeerX 10.1.1.522.4019 . doi : 10.1021 / bi0117192 . PMID 11747427 .
- Brocke KS, Neu-Yilik G, Gehring NH, Hentze MW, Kulozik AE (febrero de 2002). "El gen del receptor 4 de melanocortina sin intrón humano es insensible a NMD" . Genética molecular humana . 11 (3): 331–5. doi : 10.1093 / hmg / 11.3.331 . PMID 11823452 .
- Yang Y, Chen M, Lai Y, Gantz I, Georgeson KE, Harmon CM (junio de 2002). "Determinantes moleculares del receptor de melanocortina-4 humano responsable de la actividad selectiva del antagonista SHU9119" . La revista de química biológica . 277 (23): 20328–35. doi : 10.1074 / jbc.M201343200 . PMID 11912210 .
- Hansen MJ, Morris MJ (mayo de 2002). "Evidencia de una interacción entre el neuropéptido Y y el receptor de melanocortina-4 en la alimentación de la rata". Neurofarmacología . 42 (6): 792–7. doi : 10.1016 / S0028-3908 (02) 00025-4 . PMID 12015205 . S2CID 29068487 .
- Miraglia Del Giudice E, Cirillo G, Nigro V, Santoro N, D'Urso L, Raimondo P, et al. (Mayo de 2002). "Baja frecuencia de mutaciones del receptor de melanocortina-4 (MC4R) en una población mediterránea con obesidad de inicio temprano" . Revista internacional de obesidad y trastornos metabólicos relacionados . 26 (5): 647–51. doi : 10.1038 / sj.ijo.0801983 . PMID 12032748 .
- Kim CS, Lee SH, Kim RY, Kim BJ, Li SZ, Lee IH, et al. (Agosto de 2002). "Identificación de dominios que dirigen la especificidad del acoplamiento a proteínas G para los receptores de melanocortina MC3 y MC4" . La revista de química biológica . 277 (35): 31310–7. doi : 10.1074 / jbc.M112085200 . PMID 12045190 .
enlaces externos
- "Receptores de melanocortina: MC 4 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .